Quels sont les effets indésirables du setmélanotide 10 mg/ml solution injectable ?

Les effets indésirables les plus fréquents du setmélanotide 10 mg/ml solution injectable sont : céphalée, douleur au site d'injection, hyperpigmentation, hyperpigmentation cutanée, induration au site d'injection, nausée, réaction au site d'injection, vomissement, érection spontanée.

Quelles sont les indications du setmélanotide 10 mg/ml solution injectable ?

Les indications du setmélanotide 10 mg/ml solution injectable sont : syndrome de Bardet-Biedl, déficit en proconvertase 1 (PCSK1), déficit en récepteur de la leptine (LEPR), déficit en pro-opiomélanocortine (POMC).

Quelles sont les contre-indications du setmélanotide 10 mg/ml solution injectable ?

Les contre-indications du setmélanotide 10 mg/ml solution injectable sont : Grossesse, Projet conceptionnel.

Setmélanotide 10 mg/ml solution injectable

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Sommaire

Informations générales
Indications et autres usages documentés
Posologie
Contre-indications
- Précaution d'emploi
- Mise en garde
Interactions
Fertilité, grossesse et allaitement
Effets indésirables
Propriétés pharmacologiques
Liste des spécialités disponibles

Informations générales

Substance
setmélanotide
Forme galénique
Solution injectable
Voie d'administration
Voie sous-cutanée

Source : ANSM

Indications et autres usages documentés

Source : ANSM

Posologie

La prise d'IMCIVREE doit être prescrite et surveillée par un médecin spécialiste de l'obésité à étiologie génétique sous-jacente.

Posologie

Déficit en POMC, dont le déficit en PCSK1 et le déficit en LEPR

Population adulte et enfants de plus de 12 ans

Pour les adultes et les enfants âgés de 12 à 17 ans, la dose initiale est de 1 mg une fois par jour par injection sous-cutanée pendant 2 semaines. Après 2 semaines, si la setmélanotide est bien tolérée (voir la rubrique 4.4), la dose peut être augmentée à 2 mg une fois par jour par injection sous-cutanée (Tableau 1). Si l'augmentation de la dose n'est pas bien tolérée, les patients peuvent rester à la posologie de 1 mg une fois par jour.

Si une perte de poids plus importante est souhaitée chez les patients adultes, la dose peut être augmentée à 2,5 mg une fois par jour par injection sous-cutanée. Si la dose de 2,5 mg une fois par jour est bien tolérée, elle peut être augmentée à 3 mg une fois par jour (Tableau 1).

Chez les patients âgés de 12 à 17 ans, si le poids reste supérieur au 90e percentile avec la dose de 2 mg une fois par jour par injection sous-cutanée et qu'une perte de poids plus importante est souhaitée, la dose peut être augmentée à 2,5 mg, avec une dose maximale de 3 mg une fois par jour (Tableau 1).

Tableau 1 Augmentation de la dose chez les patients adultes et les patients pédiatriques de

12 ans et plus

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaine</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dose quotidienne</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Volume à injecter</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaines 1-2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1 mg une fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,1 ml une fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaine 3 et suivantes</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2 mg une fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,2 ml une fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Si la réponse clinique est insuffisante et que la dose de 2 mg une fois par jour est bien tolérée</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2,5 mg une fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,25 ml une fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Si la réponse clinique est insuffisante et que la dose de 2,5 mg une fois par jour est bien tolérée</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">3 mg une fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,3 ml une fois par jour</td> </tr> </table>

Population pédiatrique (enfants âgés de 6 à < 12 ans)

Pour les enfants âgés de 6 à < 12 ans, la dose initiale est de 0,5 mg une fois par jour par injection sous-cutanée pendant 2 semaines. Si, après 2 semaines, la dose est bien tolérée, elle peut être augmentée à 1 mg une fois par jour. Si l'augmentation de la dose n'est pas bien tolérée, les patients pédiatriques peuvent rester à la posologie de 0,5 mg une fois par jour. Si la dose de 1 mg une fois par jour est bien tolérée après 2 semaines, elle peut être augmentée à 2 mg une fois par jour. Si le poids reste supérieur au 90e percentile avec la dose de 2 mg une fois par jour par injection sous-cutanée et qu'une perte de poids plus importante est souhaitée, la dose peut être augmentée à 2,5 mg une fois par jour (Tableau 2).

Tableau 2 Augmentation de la dose pour les patients pédiatriques âgés de 6 à < 12 ans

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaine</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dose quotidienne</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Volume à injecter</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaines 1-2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,5 mg une fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,05 ml une fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaines 3-4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1 mg une fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,1 ml une fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaine 5 et suivantes</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2 mg une fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,2 ml une fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Si la réponse clinique est insuffisante et que la dose de 2 mg une fois par jour est bien tolérée</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2,5 mg une fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,25 ml une fois par jour</td> </tr> </table>

Population pédiatrique (enfants âgés de 2 à < 6 ans)

Pour les patients âgés de 2 à < 6 ans, la dose initiale est de 0,5 mg une fois par jour par injection sous-cutanée pendant 2 semaines. Si la dose initiale de 0,5 mg n'est pas bien tolérée, réduire à 0,25 mg (0,025 ml) une fois par jour. Si la dose de 0,25 mg une fois par jour est tolérée, poursuivre l'augmentation de la dose.

Tableau 3 Augmentation de la dose pour les patients pédiatriques âgés de 2 à < 6 ans

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Poids du patient/semaine de traitement</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dose quotidienne</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Volume à injecter</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3">< 20 kg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaine 1 et suivantes</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,5 mg une fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,05 ml une fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3">20 à < 30 kg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaines 1-2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,5 mg une fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,05 ml une fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaine 3 et suivantes (si la réponse clinique est insuffisante et que la dose de 0,5 mg est bien tolérée)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1 mg une fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,1 ml une fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3">30 à < 40 kg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaines 1-2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,5 mg une fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,05 ml une fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaines 3-4 (si la réponse clinique est</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1 mg une fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,1 ml une fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Poids du patient/semaine de traitement</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dose quotidienne</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Volume à injecter</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">insuffisante et que la dose de 0,5 mg une fois par jour est bien tolérée)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaine 5 et suivantes (si la réponse clinique est insuffisante et que la dose de 1 mg une fois par jour est bien tolérée)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,5 mg une fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,15 ml une fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3">≥ 40 kg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaines 1-2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,5 mg une fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,05 ml une fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaines 3-4 (si la réponse clinique est insuffisante et que la dose de 0,5 mg une fois par jour est bien tolérée)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1 mg une fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,1 ml une fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaines 5-6 (si la réponse clinique est insuffisante et que la dose de 1 mg une fois par jour est bien tolérée)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,5 mg une fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,15 ml une fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaines 7-8 (si la réponse clinique est insuffisante et que la dose de 1,5 mg une fois par jour est bien tolérée)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2 mg une fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,2 ml une fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaine 9 et suivantes (si la réponse clinique est insuffisante et que la dose de 2 mg une fois par jour est bien tolérée)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2,5 mg une fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,25 ml une fois par jour</td> </tr> </table>

Le médecin qui prescrit le traitement doit régulièrement évaluer la réponse au traitement par setmélanotide. Chez les enfants en période de croissance, il convient d'évaluer les répercussions de la perte de poids sur la croissance et la maturation (voir la rubrique 4.4).

La perte de poids et le contrôle de la faim obtenus avec setmélanotide peuvent être maintenus tant que le traitement se poursuit sans interruption. Si le traitement est arrêté, ou si l'observance du schéma posologique n'est pas maintenue, les symptômes de l'obésité par déficit en POMC et LEPR réapparaîtront.

Syndrome de Bardet-Biedl

Population adulte et enfants de plus de 16 ans

Pour les adultes et les enfants âgés de 16 à 17 ans, les recommandations pour l'augmentation de la dose présentées dans le tableau 4 doivent être suivies.

Tableau 4 Augmentation de la dose chez les patients adultes et les patients pédiatriques âgés de 16 ans et plus

Si la dose initiale de 2 mg n'est pas tolérée, réduire à 1 mg (0,1 ml) une fois par jour. Si la dose de 1 mg une fois par jour est tolérée, poursuivre l'augmentation de la dose.

Après la dose initiale, si une dose suivante n'est pas tolérée, réduire la dose au palier immédiatement inférieur. Si la dose réduite est tolérée, poursuivre l'augmentation de la dose.

Population pédiatrique (enfants âgés de 6 à < 16 ans)

Pour les patients âgés de 6 à < 16 ans, les recommandations pour l'augmentation de la dose présentées dans le tableau 5 doivent être suivies.

Tableau 5 Augmentation de la dose chez les patients pédiatriques âgés de 6 à < 16 ans

Si la dose initiale de 1 mg n'est pas tolérée, réduire à 0,5 mg (0,05 ml) une fois par jour. Si la dose de 0,5 mg une fois par jour est tolérée, augmenter à 1 mg une fois par jour et poursuivre l'augmentation de la dose.

Après la dose initiale, si une dose suivante n'est pas tolérée, réduire la dose au palier immédiatement inférieur. Si la dose réduite est tolérée, poursuivre l'augmentation de la dose.

Population pédiatrique (enfants âgés de 2 à < 6 ans)

Pour les patients âgés de 2 à < 6 ans, les recommandations pour l'augmentation de la dose présentées dans le tableau 6 doivent être suivies.

Tableau 6 Augmentation de la dose pour les patients pédiatriques âgés de 2 à < 6 ans

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Poids du patient/semaine de traitement</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dose quotidienne</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Volume à injecter</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3">< 20 kg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaines 1 et suivantes</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,5 mg une fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,05 ml une fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3">20 à < 30 kg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaines 1-2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,5 mg une fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,05 ml une fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaine 3 et suivantes (si la réponse clinique est insuffisante et que la dose de 0,5 mg est bien tolérée)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1 mg une fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,1 ml une fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3">30 à < 40 kg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaines 1-2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,5 mg une fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,05 ml une fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaines 3-4 (si la réponse clinique est insuffisante et que la dose de 0,5 mg une fois par jour est bien tolérée)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1 mg une fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,1 ml une fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaine 5 et suivantes (si la réponse clinique est insuffisante et que la dose de 1 mg une fois par jour est bien tolérée)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,5 mg une fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,15 ml une fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3">≥ 40 kg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaines 1-2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,5 mg une fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,05 ml une fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaines 3-4 (si la réponse clinique est insuffisante et que la dose de 0,5 mg une fois par jour est bien tolérée)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1 mg une fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,1 ml une fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaines 5-6 (si la réponse clinique est insuffisante et que la dose de 1 mg une fois par jour est bien tolérée)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,5 mg une fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,15 ml une fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaines 7-8 (si la réponse clinique est insuffisante et que la dose de 1,5 mg une fois par jour est bien tolérée)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2 mg une fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,2 ml une fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaine 9 et suivantes (si la réponse clinique est insuffisante et que la dose de 2 mg une fois par jour est bien tolérée)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2,5 mg une fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,25 ml une fois par jour</td> </tr> </table>

La perte de poids et le contrôle de la faim obtenus avec la setmélanotide peuvent être maintenus tant que le traitement se poursuit sans interruption. Si le traitement est arrêté ou si l'observance du schéma posologique n'est pas maintenue, les symptômes de l'obésité et/ou la faim associée au SBB réapparaîtront.

Dose oubliée

En cas d'oubli d'une dose, le patient doit poursuivre son traitement en injectant la dose suivante à l'heure prévue.

Populations spécifiques

Insuffisance rénale

Déficit en POMC, dont le déficit en PCSK1 et le déficit en LEPR

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les adultes et les enfants âgés de 2 à 17 ans présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (voir rubrique 5.2).

Pour les adultes et les enfants âgés de 12 à 17 ans atteints d'insuffisance rénale sévère (voir rubrique 5.2), les recommandations pour l'augmentation de la dose présentées dans le tableau 7 doivent être suivies.

Tableau 7 Augmentation de la dose chez les patients adultes et les patients pédiatriques âgés de 12 ans et plus présentant une insuffisance rénale sévère

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaine</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dose quotidienne</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Volume à injecter</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaines 1-2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,5 mg une fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,05 ml une fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaine 3 et suivantes (si la dose de 0,5 mg une fois par jour est bien tolérée)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1 mg une fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,1 ml une fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Si la réponse clinique est insuffisante et que la dose de 1 mg une fois par jour est bien tolérée</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2 mg une fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,2 ml une fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Si la réponse clinique est insuffisante et que la dose de 2 mg une fois par jour est bien tolérée</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2,5 mg une fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,25 ml une fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Si la réponse clinique est insuffisante et que la dose de 2,5 mg une fois par jour est bien tolérée</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">3 mg une fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,3 ml une fois par jour</td> </tr> </table>

Si la dose initiale de 0,5 mg n'est pas tolérée, réduire à 0,25 mg (0,025 ml) une fois par jour. Si la dose de 0,25 mg une fois par jour est tolérée, poursuivre l'augmentation de la dose.

Après la dose initiale, si une dose suivante n'est pas tolérée, réduire la dose au palier immédiatement inférieur. Si la dose réduite est tolérée, poursuivre l'augmentation de la dose.

Pour les patients âgés de 6 à moins de 12 ans atteints d'insuffisance rénale sévère, les recommandations pour l'augmentation de la dose présentées dans le tableau 8 doivent être suivies.

Tableau 8 Augmentation de la dose chez les patients pédiatriques âgés de 6 à < 12 ans présentant une insuffisance rénale sévère

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaine</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dose quotidienne</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Volume à injecter</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaines 1-2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,25 mg une fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,025 ml une fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaines 3 à 4 (si la dose de 0,25 mg une fois par jour est bien tolérée)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,5 mg une fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,05 ml une fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaine 5 et suivantes (si la dose de 0,5 mg une</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1 mg une fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,1 ml une fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">fois par jour est bien tolérée)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Si la réponse clinique est insuffisante et que la dose de 1 mg une fois par jour est bien tolérée</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2 mg une fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,2 ml une fois par jour</td> </tr> </table>

Si la dose initiale de 0,25 mg n'est pas tolérée, le traitement doit être arrêté.

Après la dose initiale, si une dose suivante n'est pas tolérée, réduire la dose au palier immédiatement inférieur. Si la dose réduite est tolérée, poursuivre l'augmentation de la dose.

La setmélanotide n'a pas été étudiée chez les patients âgés de 2 à moins de 6 ans atteints d'insuffisance rénale sévère. L'augmentation de la dose doit être guidée par la tolérance (tableau 9) et les patients doivent être surveillés étroitement.

Tableau 9 Augmentation de la dose chez les patients pédiatriques âgés de 2 à < 6 ans présentant une insuffisance rénale sévère

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Poids du patient/semaine de traitement</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dose quotidienne</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Volume à injecter</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3">< 20 kg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaine 1 et suivantes</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,25 mg une fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,025 ml une fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3">20 à < 30 kg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaines 1-2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,25 mg une fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,025 ml une fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaine 3 et suivantes (si la réponse clinique est insuffisante et que la dose de 0,25 mg une fois par jour est bien tolérée)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,5 mg une fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,05 ml une fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3">30 à < 40 kg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaines 1-2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,25 mg une fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,025 ml une fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaines 3-4 (si la réponse clinique est insuffisante et que la dose de 0,25 mg une fois par jour est bien tolérée)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,5 mg une fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,05 ml une fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaine 5 et suivantes (si la réponse clinique est insuffisante et que la dose de 0,5 mg une fois par jour est bien tolérée)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1 mg une fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,1 ml une fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3">≥ 40 kg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaines 1-2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,25 mg une fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,025 ml une fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaines 3-4 (si la réponse clinique est insuffisante et que la dose de 0,25 mg une fois par jour est bien tolérée)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,5 mg une fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,05 ml une fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaines 5-6 (si la réponse clinique est insuffisante et que la dose de 0,5 mg une fois par jour est bien tolérée)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1 mg une fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,1 ml une fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaines 7 et suivantes (si la réponse clinique est insuffisante et que la dose de 1 mg une fois par jour est bien tolérée)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,5 mg une fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,15 ml une fois par jour</td> </tr> </table>

Si la dose initiale de 0,25 mg n'est pas tolérée, le traitement doit être arrêté.

Après la dose initiale, si une dose suivante n'est pas tolérée, réduire la dose au palier immédiatement inférieur. Si la dose réduite est tolérée, poursuivre l'augmentation de la dose.

La setmélanotide n'a pas été étudiée chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale. La setmélanotide ne doit pas être administrée à ces patients (voir rubrique 5.2).

Syndrome de Bardet-Biedl

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les adultes et les enfants âgés de 2 à 17 ans présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (voir rubrique 5.2).

Pour les adultes et les enfants âgés de 16 à 17 ans atteints d'insuffisance rénale sévère (voir rubrique 5.2), les recommandations pour l'augmentation de la dose présentées dans le tableau 10 doivent être suivies.

Tableau 10 Augmentation de la dose chez les patients adultes et les patients pédiatriques âgés de 16 ans et plus présentant une insuffisance rénale sévère

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaine</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dose quotidienne</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Volume à injecter</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaines 1-2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,5 mg une fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,05 ml une fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaine 3 et suivantes (si la dose de 0,5 mg une fois par jour est bien tolérée)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1 mg une fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,1 ml une fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Si la réponse clinique est insuffisante et que la dose de 1 mg une fois par jour est bien tolérée</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2 mg une fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,2 ml une fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Si la réponse clinique est insuffisante et que la dose de 2 mg une fois par jour est bien tolérée</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2,5 mg une fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,25 ml une fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Si la réponse clinique est insuffisante et que la dose de 2,5 mg une fois par jour est bien tolérée</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">3 mg une fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,3 ml une fois par jour</td> </tr> </table>

Si la dose initiale de 0,5 mg n'est pas tolérée, réduire à 0,25 mg (0,025 ml) une fois par jour. Si la dose de 0,25 mg une fois par jour est tolérée, poursuivre l'augmentation de la dose.

Après la dose initiale, si une dose suivante n'est pas tolérée, réduire la dose au palier immédiatement inférieur. Si la dose réduite est tolérée, poursuivre l'augmentation de la dose.

Pour les patients âgés de 6 à < 16 ans atteints d'insuffisance rénale sévère, les recommandations pour l'augmentation de la dose présentées dans le tableau 11 doivent être suivies.

Tableau 11 Augmentation de la dose chez les patients pédiatriques âgés de 6 à < 16 ans présentant une insuffisance rénale sévère

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaine</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dose quotidienne</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Volume à injecter</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaines 1-2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,25 mg une fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,025 ml une fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaines 3 à 4 (si la dose de 0,25 mg une fois par jour est bien tolérée)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,5 mg une fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,05 ml une fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaine 5 et suivantes (si la dose de 0,5 mg une fois par jour est bien tolérée)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1 mg une fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,1 ml une fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Si la réponse clinique est insuffisante et que la dose de 1 mg une fois par jour est bien tolérée</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2 mg une fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,2 ml une fois par jour</td> </tr> </table>

Si la dose initiale de 0,25 mg n'est pas tolérée, le traitement doit être arrêté.

Après la dose initiale, si une dose suivante n'est pas tolérée, réduire la dose au palier immédiatement inférieur. Si la dose réduite est tolérée, poursuivre l'augmentation de la dose.

La setmélanotide n'a pas été étudiée chez les patients âgés de 2 à < 6 ans atteints d'insuffisance rénale sévère. L'augmentation de la dose doit être guidée par la tolérance (tableau 12) et les patients doivent être surveillés étroitement.

Tableau 12 Augmentation de la dose chez les patients pédiatriques âgés de 2 à < 6 ans présentant une insuffisance rénale sévère

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Poids du patient/semaine de traitement</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dose quotidienne</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Volume à injecter</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3">< 20 kg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaine 1 et suivantes</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,25 mg une fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,025 ml une fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Poids du patient/semaine de traitement</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dose quotidienne</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Volume à injecter</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3">20 à < 30 kg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaines 1-2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,25 mg une fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,025 ml une fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaine 3 et suivantes (si la réponse clinique est insuffisante et que la dose de 0,25 mg une fois par jour est bien tolérée)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,5 mg une fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,05 ml une fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3">30 à < 40 kg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaines 1-2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,25 mg une fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,025 ml une fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaines 3-4 (si la réponse clinique est insuffisante et que la dose de 0,25 mg une fois par jour est bien tolérée)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,5 mg une fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,05 ml une fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaine 5 et suivantes (si la réponse clinique est insuffisante et que la dose de 0,5 mg une fois par jour est bien tolérée)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1 mg une fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,1 ml une fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3">≥ 40 kg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaines 1-2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,25 mg une fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,025 ml une fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaines 3-4 (si la réponse clinique est insuffisante et que la dose de 0,25 mg une fois par jour est bien tolérée)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,5 mg une fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,05 ml une fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaines 5-6 (si la réponse clinique est insuffisante et que la dose de 0,5 mg une fois par jour est bien tolérée)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1 mg une fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,1 ml une fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaines 7 et suivantes (si la réponse clinique est insuffisante et que la dose de 1 mg une fois par jour est bien tolérée)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,5 mg une fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,15 ml une fois par jour</td> </tr> </table>

Si la dose initiale de 0,25 mg n'est pas tolérée, le traitement doit être arrêté.

Après la dose initiale, si une dose suivante n'est pas tolérée, réduire la dose au palier immédiatement inférieur. Si la dose réduite est tolérée, poursuivre l'augmentation de la dose.

La setmélanotide n'a pas été étudiée chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale. La setmélanotide ne doit pas être administrée chez ces patients (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

La setmélanotide n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. La setmélanotide ne doit pas être administrée aux patients présentant une insuffisance hépatique.

Population pédiatrique (< 2 ans)

La sécurité et l'efficacité de la setmélanotide chez les enfants âgés de moins de 2 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Sujets âgés

Bien qu'il n'ait pas été observé de différences apparentes liées à l'âge, les données obtenues chez les patients âgés ne sont pas suffisantes pour permettre de déterminer si ces patients répondent différemment des patients plus jeunes. Il n'existe pas de données indiquant que des précautions particulières sont nécessaires pour le traitement de la population âgée (voir rubrique 5.2).

Mode d'administration

Pour administration par voie sous-cutanée.

La setmélanotide doit être injectée une fois par jour, en début de journée (pour maximiser la réduction de la faim pendant la période d'éveil), indépendamment de l'heure des repas.

La setmélanotide doit être injectée par voie sous-cutanée dans l'abdomen, en changeant de zone abdominale chaque jour.

Avant l'initiation du traitement, le professionnel de la santé doit former les patients à la technique d'injection appropriée afin de réduire les risques d'erreurs d'administration, telles que les piqûres d'aiguille ou l'administration d'une dose incomplète. Des instructions complètes pour l'administration accompagnées d'illustrations figurent dans la notice.

La setmélanotide doit être administrée à l'aide de seringues et d'aiguilles du volume et de la taille indiqués dans le tableau 13.

Tableau 13 Volume de la seringue pour injection et taille de l'aiguille en fonction de la dose de setmélanotide

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dose de setmélanotide</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Seringue</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Diamètre et longueur de l'aiguille</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Pour la dose de : 0,25 mg (0,025 ml ou 2,5 unités) une fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Seringue de 0,3 ml avec graduations de 0,5 (1/2) unité</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">29 à 31 G Aiguille de 6 à 13 mm</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Pour les doses de : 0,5 mg à 3 mg (0,05 ml à 0,3 ml) une fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Seringue de 1 ml avec graduations de 0,01 ml</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">28 to 29 G Aiguille de 6 à 13 mm</td> </tr> </table>

Voir la rubrique 6.6 pour les instructions de manipulation d'IMCIVREE.

Source : EMA

Contre-indications

Grossesse
sauf en cas de poids stable ; dans tous les cas ne pas initier pendant la grossesse
Projet conceptionnel

Source : ANSM

Interactions

Aucune donnée disponible pour l'instant.

Source : Thesaurus

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse
Il n'existe pas de données concernant l'utilisation de la setmélanotide chez la femme enceinte.
Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs sur la reproduction. Toutefois, l'administration de setmélanotide aux lapines en gestation a entraîné une diminution de la consommation alimentaire chez la mère, ce qui a eu des répercussions sur l'embryon et le fœtus (voir la rubrique 5.3).
Par précaution, le traitement par IMCIVREE ne doit pas être initié pendant la grossesse ou en essayant de débuter une grossesse, car la perte de poids pendant la grossesse peut être néfaste pour le fœtus.
Si une patiente traitée par setmélanotide a atteint un poids stable et débute une grossesse, il convient d'envisager de poursuivre le traitement, car les données non cliniques ne mettent pas en évidence de teratogénicité. Si une patiente traitée par setmélanotide continue à perdre du poids et débute une grossesse, il convient soit d'interrompre le traitement, soit de réduire la dose, tout en surveillant la prise de poids recommandée pendant la grossesse. Le médecin traitant doit étroitement surveiller le poids des patientes enceintes traitées par setmélanotide.
Il convient d'informer les patientes enceintes des risques potentiellement liés à l'alcool benzylique (voir rubrique 4.4)
Allaitement
On ignore si la setmélanotide est excrétée dans le lait maternel. Une étude non clinique a montré que la setmélanotide est excrétée dans le lait des rates allaitantes. Aucune concentration quantifiable de setmélanotide n'a été détectée dans le plasma des chiots allaités (voir la rubrique 5.3).
Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement, soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement par IMCIVREE en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Il convient d'informer les patientes allaitantes des risques potentiellement liés à l'alcool benzylique (voir rubrique 4.4)
Fertilité
Il n'existe pas de données concernant les effets de la setmélanotide sur la fertilité humaine. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères sur la fertilité.

Source : EMA

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : préparations contre l'obésité, produits de régime exclus, médicaments contre l'obésité à action centrale, Code ATC : A08AA12
Mécanisme d'action
La setmélanotide est un agoniste sélectif du récepteur de MC4. Les récepteurs de MC4, qui se trouvent dans le cerveau, jouent un rôle dans la régulation de la faim et de la satiété ainsi que dans la dépense énergétique. En cas de forme génétique d'obésité associée à une activation insuffisante du récepteur de MC4, la setmélanotide pourrait rétablir l'activité de la voie du récepteur MC4 de manière à réduire la faim et favoriser la perte de poids par la réduction de l'apport calorique et l'augmentation de la dépense énergétique.
Effets pharmacodynamiques
Pigmentation cutanée
La setmélanotide est un agoniste sélectif du récepteur de MC4, avec moins d'activité au niveau du récepteur de la mélanocortine 1 (MC1). Le récepteur de MC1 est exprimé sur les mélanocytes. Son activation provoque l'accumulation de mélanine et l'augmentation de la pigmentation cutanée, indépendamment du rayonnement ultraviolet (voir les rubriques 4.4 et 4.8).
Efficacité et sécurité cliniques
Déficit en POMC, dont le déficit en PCSK1 et le déficit en LEPR
La sécurité et l'efficacité de la setmélanotide dans le traitement de l'obésité par déficit en POMC et LEPR ont été établies dans deux études pivot en ouvert, aux méthodologies identiques, d'une durée de 1 an, comportant chacune une période de retrait en double aveugle et contrôlée versus placebo :
 L'étude 1 (RM-493-012) a inclus des patients âgés de 6 ans et plus atteints d'obésité par déficit en POMC (dont PCSK1) génétiquement confirmée.
 L'étude 2 (RM-493-015) a inclus des patients âgés de 6 ans et plus atteints d'obésité par déficit en LEPR génétiquement confirmée.
Dans les deux études, les patients adultes présentaient un indice de masse corporelle (IMC)
≥ 30 kg/m². Le poids des enfants était supérieur ou égal au 95^epercentile de la courbe de croissance.
L'augmentation de la dose a été effectuée sur une période de 2 à 12 semaines, suivie par une période de traitement en ouvert de 10 semaines. Les patients ayant présenté une perte pondérale d'au moins 5 kg (ou d'au moins 5 % si leur poids était < à 100 kg à l'inclusion) à la fin de la période de traitement en ouvert ont poursuivi l'étude dans le cadre d'une période de retrait en double aveugle contrôlée versus placebo, d'une durée de 8 semaines (4 semaines de traitement par placebo et 4 semaines de traitement par setmélanotide). Suite au retrait, les patients ont repris un traitement actif par setmélanotide à une dose thérapeutique pendant une durée maximale de 32 semaines. Vingt et un patients (10 dans l'étude 1 et 11 dans l'étude 2) ont été traités pendant au moins 1 an et sont inclus dans les analyses d'efficacité.
Des données supplémentaires ont été recueillies dans le cadre d'une étude menée par les investigateurs et d'une étude d'extension en cours.
Étude 1 (RM-493-012)
Dans l'étude 1, 80 % des patients atteints d'obésité par déficit en POMC ont répondu au critère d'efficacité principal en affichant une perte de poids ≥ 10 % après 1 an de traitement par setmélanotide; 50 % des patients atteints d'obésité par déficit en POMC ont obtenu une amélioration cliniquement significative prédéfinie de ≥ 25 % en ce qui concerne le score de sensation de faim par rapport à l'inclusion à 1 an (Tableau 15).
Une diminution moyenne de 25,6 % du poids corporel par rapport à sa valeur à l'inclusion a été rapportée pour l'étude 1 ; cette diminution est statistiquement et cliniquement significative. Les variations de la faim ont été évaluées à 1 an chez les patients âgés de ≥ 12 ans d'après le score de «faim la plus intense ressentie au cours des dernières 24 heures» calculé à l'aide d'un questionnaire rempli chaque jour par les patients et les aidants. Une diminution moyenne statistiquement et cliniquement significative de 27,1 % de la faim au cours des dernières 24 heures (en tant que moyenne hebdomadaire des scores journaliers) a été observée par rapport à sa valeur à l'inclusion pour l'étude 1 (Tableau 16).
Quand le traitement par setmelanotide a été retiré chez les patients qui avaient perdu du poids pendant la période en ouvert de 10 semaines, ces patients ont pris du poids (Figure 1) et les scores moyens de faim ont augmenté sur les 4 semaines de traitement par placebo.
Tableau 15 Proportion de patients ayant affiché une perte de poids d'au moins 10 % et proportion de patients ayant affiché une amélioration d'au moins 25 % du score de sensation de faim quotidienne entre l'inclusion et l'année 1 pour l'étude 1

Paramètre	Statistique
Patients affichant une perte de poids d'au moins	n (%)	8 (80,0 %)
10 % à l'année 1	IC à 90 %¹	(49,31 %, 96,32 %)
(N=10)	Valeur du p²	< 0,0001
Patients affichant une amélioration d'au moins 25 % du	n (%)	4 (50,0)
score de sensation de faim entre l'inclusion et l'année 1	IC à 90 %¹	(19,29, 80,71)
(N=8)	Valeur du p¹	0,0004
Remarque : La population analysée comprend les patients ayant reçu au moins 1 dose de médicament
expérimental et ayant passé au moins 1 évaluation d'inclusion.
1 Méthode Clopper-Pearson (exacte)
2 Vérification de l'hypothèse nulle : proportion = 5 %

Tableau 16 Évolution en pourcentage du poids et de la faim à l'année 1 dans l'étude 1
Paramètre Statistique Poids (kg) Score de faim¹(N=9) (N=7)
Valeur de référence Moyenne (DS) 115,0 (37,77) 8,1 (0,78)
Médiane 114,7 8,0
Min, max 55,9, 186,7 7, 9
1 an Moyenne (DS) 83,1 (21,43) 5,8 (2,02)
Médiane 82,7 6,0
Min, max 54,5, 121,8 3, 8
Évolution en pourcentage entre l'inclusion et Moyenne (DS) -25,6 (9,88) -27,06 (28,11) l'année 1 (%)
Médiane -27,3 -14,29
Min, max -35,6, -2,4 -72,2, -1,4
Moyenne des -25,39 -27,77
MC
IC à 90 % (-28,80, -21,98) (-40,58, -14,96)
Valeur de p < 0,0001 0,0005
Remarque : Cette analyse inclut les patients qui ont reçu au moins une dose de médicament expérimental, passé au moins une évaluation d'inclusion et présenté une perte de poids ≥ 5 kg (ou 5 % du poids si ce dernier était < 100 kg à l'inclusion) pendant la période de traitement en ouvert de 12 semaines et qui sont passés dans la période de sevrage en double aveugle contrôlée contre placebo.
¹La sensation de faim est évaluée sur une échelle de type Linkert allant de 0 à 10, où 0 = aucune faim ressentie et 10 = pire faim possible. Le score de faim a été consigné dans un journal quotidien et un score hebdomadaire
moyen a été calculé pour analyse.
Figure 1 Évolution du poids en pourcentage par visite par rapport à l'inclusion (étude 1 [N = 9])
0
-5
-10
-15
-20
-25

Étude 1 (POMC)

-30
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56
Temps écoulé (en semaines)
Étude 2 (RM-493-015)
Dans l'étude 2, 46 % des patients atteints d'obésité par déficit en LEPR ont répondu au critère d'efficacité principal en affichant une perte de poids ≥ 10 % après 1 an de traitement par setmélanotide ; 73 % des patients atteints d'obésité par déficit en LEPR ont obtenu une amélioration cliniquement significative prédéfinie de ≥ 2 5 % en ce qui concerne le score de sensation de faim entre l'inclusion et l'année 1 (Tableau 17).
Une diminution moyenne de 12,5 % du poids corporel par rapport à sa valeur à l'inclusion a été signalée pour l'étude 2 ; cette diminution est statistiquement et cliniquement significative. Les modifications de la sensation de faim ont été évaluées à l'aide d'un questionnaire auquel patients et aidants ont répondu quotidiennement pendant 1 an pour les patients âgés de ≥ 12 ans, avec une question portant sur « la pire faim ressentie au cours des dernières 24 heures ». Une diminution moyenne de 43,7 % de la sensation de faim au cours des dernières 24 heures comprise en tant que moyenne hebdomadaire a été observée par rapport à sa valeur à l'inclusion pour l'étude 2
(Tableau 18) ; cette diminution est statistiquement et cliniquement significative.
Suite à l'interruption du traitement par setmélanotide chez les patients ayant perdu du poids au cours de la période de 10 semaines en ouvert, une prise de poids a été observée (Figure 2) et les scores moyens de la sensation de faim ont augmenté au cours de la période de traitement placebo.
Tableau 17 Proportion de patients ayant affiché une perte de poids d'au moins 10 % et proportion de patients ayant affiché une amélioration d'au moins 25 % du score de sensation de faim quotidienne entre l'inclusion et l'année 1 pour l'étude 2

Paramètre	Statistique
Patients affichant une perte de poids d'au moins	n (%)	5 (45,5 %)
10 % à l'année 1	IC à 90 %¹	(19,96 %, 72,88 %)
(N=11)	Valeur du p²	0,0002
Patients affichant une amélioration d'au moins 25 % du	n (%)	8 (72,7)
score de sensation de faim entre l'inclusion et l'année 1	IC à 90 %¹	(43,56, 92,12)
(N=11)	Valeur du p¹	< 0,0001
Remarque : La population analysée comprend les patients ayant reçu au moins 1 dose de médicament
expérimental et ayant passé au moins 1 évaluation d'inclusion.
1 Méthode Clopper-Pearson (exacte)
2 Vérification de l'hypothèse nulle : proportion = 5 %

Tableau 18 Évolution en pourcentage du poids et de la faim à l'année 1 dans l'étude 2
Paramètre Statistique Poids (kg) Score de faim¹(N=7) (N=7)
Valeur de référence Moyenne (DS) 131,7 (32,6) 7,0 (0,77)
Médiane 120,5 7,0
Min, max 89,4, 170,4 6, 8
D'un an Moyenne (DS) 115,0 (29,6) 4,1 (2,09)
Médiane 104,1 3,0
Min, max 81,7, 149,9 2, 8
Évolution en pourcentage entre l'inclusion et Moyenne (DS) -12,5 (8,9) -43,7 (23,69) l'année 1 (%)
Médiane -15,3 -52,7
Min, max -23,3, 0,1 -67, 0
Moyenne des -12,47 -41,93
MC
IC à 90 % (-16,10, -8,83) (-54,76, -29,09)
Valeur de p < 0,0001 < 0,0001
Remarque : Cette analyse inclut les patients qui ont reçu au moins une dose de médicament expérimental, passé au moins une évaluation d'inclusion et présenté une perte de poids ≥ 5 kg (ou 5 % du poids si ce dernier était < 100 kg à l'inclusion) pendant la période de traitement en ouvert de 12 semaines et qui sont passés dans la période de sevrage en double aveugle contrôlée contre placebo.
¹La sensation de faim est évaluée sur une échelle de type Linkert allant de 0 à 10, où 0 = aucune faim ressentie et 10 = pire faim possible. Le score de faim a été consigné dans un journal quotidien et un score hebdomadaire
moyen a été calculé pour analyse.
Figure 2 Évolution du poids en pourcentage par visite par rapport à l'inclusion (étude 2 [N = 7])
0
-2
-4
-6
-8
-10
-12

Étude 2 (LEPR)

-14
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56
Temps écoulé (en semaines)
Syndrome de Bardet-Biedl
Étude 3 (RM-493-023)
La sécurité et l'efficacité d'IMCIVREE dans le traitement des patients âgés de 6 ans et plus atteints d'obésité en raison du SBB ont été évaluées dans une étude clinique d'un an comportant une période contrôlée versus placebo de 14 semaines (étude 3 [RM-493-023]). L'étude a inclus des patients âgés de 6 ans et plus atteints d'obésité et de SBB. Les patients adultes avaient un IMC ≥ 30 kg/m². Les patients pédiatriques avaient un IMC ≥ 97^epercentile de la courbe de croissance pour l'âge et le sexe.
Les patients éligibles sont entrés dans une période de traitement randomisée en double aveugle, contrôlée versus placebo de 14 semaines (période 1), suivie d'une période de traitement en ouvert de 38 semaines (période 2) au cours de laquelle tous les patients ont reçu la setmélanotide. Pour maintenir l'insu jusqu'à la période 2, l'augmentation de la dose jusqu'à une dose fixe de 3 mg était effectuée pendant les 2 premières semaines de la période 1 et de la période 2. Trente-deux patients ont été traités pendant au moins un an et sont inclus dans les analyses de l'efficacité.
Dans l'étude 3, 35,7 % des patients atteints du SBB âgés de 12 ans et plus et 46,7 % des patients atteints du SBB âgés de 18 ans et plus ont satisfait le critère principal, en présentant une perte de poids ≥ 10 % après un an de traitement par la setmélanotide (Tableau 19). L'effet d'IMCIVREE sur le poids chez les patients évalués par l'investigateur comme présentant un déficit cognitif a été comparable à l'effet chez les patients ne présentant pas de déficit cognitif.
Dans l'étude 3, le traitement par la setmélanotide d'une durée d'environ 52 semaines a entraîné chez 100 % des patients atteints du SBB âgés de moins de 12 ans des réductions cliniquement significatives des Z-scores d'IMC, des résultats concordants étant observés chez les patients âgés de 12 à moins de 18 ans. Chez les patients âgés de moins de 18 ans, la réduction moyenne du Z-score d'IMC par rapport à l'inclusion était de 0,75 et la réduction relative moyenne du 95^epercentile d'IMC pour l'âge et le sexe par rapport à l'inclusion était de 17,3 %.
Les patients âgés de 12 ans et plus qui étaient capables de rapporter eux-mêmes leur sensation de faim enregistraient dans un journal leur faim quotidienne maximale, qui était ensuite évaluée à l'aide de l'item 2 du questionnaire sur la faim quotidienne. La sensation de faim était évaluée sur une échelle à 11 points allant de 0 (« aucune faim ressentie ») à 10 (« pire faim possible »). Des diminutions relatives moyennes statistiquement et cliniquement significatives de 30,5 % du score de faim la pire possible à l'année 1 par rapport à l'inclusion ont été observées dans l'étude 3 (tableau 20).
Tableau 19 Poids (kg) – proportions de l'ensemble des patients, des patients atteints du SBB âgés de 12 ans et plus et des patients atteints du SBB âgés de 18 ans et plus présentant une perte de poids d'au moins 10 % à l'année 1 par rapport à l'inclusion (étude 3 population complète d'analyse)

			Patients âgés de	Patients âgés de
Paramètre		Statistique¹
			12 ans et plus	18 ans et plus

Patients présentant une		N	28	15
perte de poids d'au moins		%	35,7	46,7
10 % à l'année 1		IC à 95 %¹	(18,6 ; 55,9)	(21,3 ; 73,4)
		Valeur de p	0,0002	0,0003
	1 Le pourcentage estimé, l'intervalle de confiance à 95 % et la valeur de p sont calculés à l'aide de la règle de
	Rubin. La valeur de p est unilatérale et comparée au seuil alpha = 0,025.

Tableau 20 Scores de faim quotidienne – variation à l'année 1 par rapport à l'inclusion chez l'ensemble des patients et chez les patients atteints du SBB âgés de 12 ans et plus (étude 3 [population complète d'analyse])

Temps d'évaluation	Statistique	Patients âgés de 12 ans et plus
Inclusion	N	14
	Moyenne (ET)	6,99 (1,893)
	Médiane	7,29
	Min, max	4,0, 10,0
Semaine 52	N	14
	Moyenne (ET)	4,87 (2,499)
	Médiane	4,43
	Min, max	2,0, 10,0
Variation à la semaine 52	N	14
	Moyenne (ET)	-2,12 (2,051)
	Médiane	-1,69
	Min, max	-6,7, 0,0
	IC à 95 % ¹	-3,31 ; -0,94
	Valeur de p ¹	0,0010
Variation relative à la semaine 52	N	14
	Moyenne (ET)	-30,45 (26,485)
	Médiane	-25,00
	Min, max	-77,0, 0,0
	IC à 95 % ¹	-45,74 ; -15,16
	Valeur de p ¹	0,0004

Abréviations : IC = intervalle de confiance ; Max = maximum ; min = minimum ; ET = écart-type.
¹L'IC à 95 % et la valeur de p sont calculés à l'aide de la règle de Rubin ; la valeur de p est unilatérale.
Remarque : l'inclusion est le dernier temps d'évaluation avant l'instauration du traitement par la setmélanotide dans les deux études.
Remarque : le questionnaire sur la faim quotidienne n'est pas administré aux patients âgés de moins de 12 ans ou aux
patients présentant un déficit cognitif selon l'évaluation de l'investigateur.
Il a été observé des améliorations numériques générales des paramètres cardiométaboliques tels que la pression artérielle, la lipidémie, les paramètres glycémiques et le tour de taille, corroborant l'effet d'IMCIVREE sur la perte de poids.
Population pédiatrique
Étude 4 (RM-493-033)
La sécurité et l'efficacité de la setmélanotide pour le traitement de patients âgés de 2 à < 6 ans atteints d'obésité en raison d'un déficit en POMC ou LEPR ou du SBB, ont été évaluées dans le cadre d'une étude en ouvert non contrôlée de 1 an (étude 4 [RM-493-033]). L'étude a inclus des patients âgés de 2 ans à < 6 ans ayant un IMC ≥ 97^epercentile de la courbe de croissance pour l'âge et le sexe et un poids corporel d'au moins 15 kg à l'inclusion.
Les patients éligibles sont entrés dans l'étude et ont reçu de la setmélanotide. Douze patients ont été recrutés dans l'étude et inclus dans les analyses de l'efficacité. Étant donné la conception de l'étude et la petite taille de l'échantillon, les résultats en matière d'efficacité exigent un examen attentif.
Dans l'étude 4, 85,7 % des patients atteints d'obésité par déficit en POMC ou LEPR et 80,0 % des patients atteints du SBB, ont satisfait le critère principal, en présentant une réduction du Z-score d'IMC ≥ 0,2 après un an de traitement par la setmélanotide (Tableau 21). La variation moyenne en pourcentage de l'IMC à la Semaine 52 par rapport à l'inclusion était de -25,597 % pour les patients atteints d'obésité par déficit en POMC ou LEPR et de -9,719 % pour les patients atteints du SBB (Tableau 22).
Tableau 21 Z-score d'IMC – proportions de l'ensemble des patients, des patients atteints d'obésité par déficit en POMC ou LEPR, des patients atteints du SBB âgés de 2 ans à < 6 ans présentant une réduction d'au moins 0,2 du Z-score d'IMC à l'année 1 par rapport à l'inclusion (étude 4 population de sécurité)

	Statistique¹	Patient avec déficit
			Patients atteints
		en POMC ou		Total
Paramètre			du SBB
		LEPR		(N = 12)
			(n = 5)
		(n = 7)

Patients ayant atteint une	N	6	4	10
réduction d'au moins 0,2 du Z-score d'IMC à	% ₁	85,7	80,0	83,3
l'année 1 IC à 95 % (54,1 ; 100) (28,4 ; 99,5) (58,7 ; 99,8) 1 L'intervalle de confiance à 95 % bilatéral a été calculé à l'aide de la méthode de Clopper-Pearson.

Tableau 22 Variation en pourcentage de l'IMC à 1 an par rapport à l'inclusion (étude 4 population de sécurité)

		Patient avec déficit
			Patients atteints
		en POMC ou		Total
Paramètre			du SBB
		LEPR		(N = 12)
			(n = 5)
		(n = 7)

Paramètre	Statistique	%	%	%
Inclusion	N	7	5	12
	Moyenne (ET)	34,347 (7,0673)	23,716 (3,5184)	29,918 (7,8559)
	Médiane	32,196	22,986	28,670
	Min, max	25,99 ; 42,54	19,31 ; 29,04	19,31, 42,54
Variation réelle à 1 an par	N	6	5	11
rapport à l'inclusion	Moyenne (ET)	-8,250 (3,2392)	-2,363 (2,1579)	-5,574 (4,0697)
	Médiane	-9,237	-2,191	-4,940
	Min, max	-11,16 ; -2,65	-4,94 ; 0,58	-11.16 ; 0.58
		Patient avec déficit
			Patients atteints
		en POMC ou		Total
Paramètre			du SBB
		LEPR		(N = 12)
			(n = 5)
		(n = 7)

Paramètre	Statistique	%	%	%
Variation en pourcentage à	N	6	5	11
1 an par rapport à	Moyenne (ET)	-25,597 (11,4911)	-9,719 (8,8383)	-18,380 (12,8851)
l'inclusion	IC à 95 %	(-37,66 ; -13,54)	(-20,69 ; 1,26)	(-27,04 ; -9,72)
	Médiane	-23,237	-8,978	-21,624
	Min, max	-39,28 ; -8,24	-21,62 ; 2,54	-39,28 ; 2,54
¹L'intervalle de confiance à 95 % bilatéral est calculé avec la loi de Student.

Dans l'étude 4, le traitement par la setmélanotide d'une durée d'environ 52 semaines a entraîné une réduction cliniquement significative du Z-score d'IMC de -5,185 chez les patients atteints d'obésité par déficit en POMC ou LEPR et de -1,331 chez les patients atteints du SBB. La réduction moyenne en pourcentage du 95^epercentile d'IMC pour l'âge et le sexe par rapport à l'inclusion était
de -47,595 % chez les patients atteints d'obésité par déficit en POMC ou LEPR et de -14,462 % chez les patients atteints du SBB.
Dans les études cliniques, 44 des patients traités par la setmélanotide étaient âgés de 2 à 17 ans à l'inclusion (21 patients atteints de déficit en POMC, PCSK1 ou LEPR et 33 patients atteints du SBB). Dans l'ensemble, l'efficacité et la sécurité chez les jeunes étaient similaires à celles constatées chez les patients plus âgés étudiés, des diminutions apparemment significatives de l'IMC ayant été relevées. Chez les patients qui n'avaient pas terminé leur croissance, une tendance vers une progression adaptée du développement pubertaire et une augmentation de la taille ont été observées pendant la période d'étude.
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec la setmélanotide dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement des troubles de l'appétit et des troubles généraux de la nutrition (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Les C_max,ss, ASC_tau, et concentration résiduelle moyennes de la setmélanotide à l'état stable pour une dose de 3 mg administrée par voie sous-cutanée à des volontaires obèses autrement sains (N = 6) une fois par jour pendant 12 semaines étaient respectivement de 37,9 ng/ml, 495 h*ng/ml et 6,77 ng/ml. Les concentrations plasmatiques à l'état stable de setmélanotide ont été atteintes dans les 2 jours avec une administration quotidienne de 1-3 mg de setmélanotide. L'accumulation de setmélanotide dans la circulation générale au cours de l'administration une fois par jour pendant 12 semaines était d'environ 30 %. Les ASC et C_maxde la setmélanotide ont augmenté de manière proportionnelle suite à une administration sous-cutanée de doses multiples dans la gamme posologique proposée (1-3 mg).
Un modèle PK en population composée de 410 patients regroupés à partir de 11 études a été proposé. Ces patients ont fourni 7 087 observations, dont 6 847 échantillons présentaient des concentrations quantifiables en setmélanotide. Les données PK provenaient principalement de 271 adultes et
87 adolescents (âgés de 12 à < 18 ans). Il y avait également 41 enfants âgés de 6 à < 12 ans et
11 enfants âgés de 2 à < 6 ans. La population comptait 166 hommes et 244 femmes, âgés de 2 à 78 ans (moyenne = 29,7 ans) et pesant de 17,8 à 246 kg (moyenne = 113 kg). La population regroupée comprenait 329 patients atteints de déficit en POMC, PCSK1 ou LEPR, du SSB ou d'une autre obésité à composante génétique rare (80,2 %) et 81 patients ne présentant pas de déficit en POMC, PCSK1 ou LEPR, de SSB ou une autre obésité à composante génétique rare (19,8 %) ; tous les patients ne présentant pas de déficit en POMC, PCSK1 ou LEPR, de SSB ou une autre obésité à composante génétique rare étaient des adultes.
Absorption
Après injection sous-cutanée de setmélanotide, les concentrations plasmatiques de setmélanotide à l'état stable ont lentement augmenté, jusqu'à atteindre leur maximum à un tmax médian de 8,0 heures après l'administration. La biodisponibilité absolue de la setmélanotide après administration sous-cutanée n'a pas encore été étudiée chez l'homme. La variabilité interindividuelle (CV%) dans le modèle PK final en population était de 39,9 % (CL/F).
La PK de la setmélanotide chez les patients atteints du SBB était comparable à celle observée dans la population de patients atteints de déficit en POMC, PCSK1 ou LEPR, ce qui semble indiquer que la pathologie seule n'a pas d'effet sur la PK de la setmélanotide.
Distribution
Le volume apparent moyen de distribution de la setmélanotide après administration sous-cutanée de 3 mg une fois par jour a été estimé à 75,2 L sur la base du modèle PK en population. La fixation de la setmélanotide aux protéines plasmatiques humaines est de 79,1 %.
Les expériences in vitro indiquent que la setmélanotide ne constitue pas un substrat pour OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 ou OCT2.
Les données in vitro indiquent qu'il est hautement improbable que la setmélanotide constitue un substrat pour la P-gp ou la BCRP.
Biotransformation
Il est apparu que la setmélanotide n'était pas métabolisée par les microsomes hépatiques, les hépatocytes ou les microsomes rénaux chez le rat, le signe et l'humain.
Élimination
La demi-vie d'élimination effective (t½) de la setmélanotide était d'environ 11 heures. La clairance apparente totale de la setmélanotide à l'état stable après administration sous-cutanée de 3 mg une fois par jour a été estimée à 7,15 L/h sur la base du modèle PK en population.
Environ 39 % de la dose de setmélanotide administrée était excrétée en l'état avec les urines au cours de l'intervalle posologique de 24 heures après administration sous-cutanée de 3 mg une fois par jour.
Linéarité/non-linéarité
Les ASC et C_maxde la setmélanotide ont augmenté de manière à peu près linéaire suite à une administration sous-cutanée de doses multiples dans la gamme allant de 0,5 mg à 5 mg.
Populations spécifiques
Population pédiatrique
La setmélanotide a été évaluée chez les patients pédiatriques (âgés de 2 à 17 ans). Les simulations réalisées à partir des analyses PK en population suggèrent une exposition légèrement accrue chez les patients les plus jeunes (dont le poids est également moins important) et justifient le schéma posologique proposé pour les patients âgés de 2 ans et plus.
Personnes âgées
Les données disponibles dans un petit échantillon de patients âgés n'indiquent pas de modifications notables de l'exposition à la setmélanotide avec l'avancement en âge. Cependant, ces données sont trop limitées pour permettre de tirer des conclusions définitives.
Insuffisance rénale
L'analyse pharmacocinétique a montré une diminution de la clairance (CL/F) de respectivement 12 %, 26 % et 49 % chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale.
Déficit en POMC, dont le déficit en PCSK1 et le déficit en LEPR
Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (débit de filtration glomérulaire estimé DFGe de 60 à 89 ml/min/1,73 m²) ou modérée (DFGe de 30 à 59 ml/min/1,73 m²). Des ajustements de la posologie sont recommandés chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (DFGe de 15 à 29 ml/min/1,73 m²) (voir rubrique 4.2). La setmélanotide ne doit pas être administrée aux patients atteints d'insuffisance rénale terminale (DFGe < 15 ml/min/1,73 m²) (voir rubrique 4.2).
Syndrome de Bardet-Biedl
Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] de 60 à 89 ml/min/1,73 m²) ou modérée (DFGe de 30 à 59 ml/min/1,73 m²). Des ajustements de la posologie sont recommandés chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (DFGe de 15 à 29 ml/min/1,73 m²) (voir rubrique 4.2). La setmélanotide ne doit pas être administrée aux patients atteints d'insuffisance rénale terminale (DFGe < 15 ml/min/1,73 m²) (voir rubrique 4.2).
Insuffisance hépatique
La setmélanotide est stable dans les hépatocytes de l'homme, du rat et du singe; aucune étude n'a donc été conduite chez les patients présentant une insuffisance hépatique. La setmélanotide ne doit pas être utilisé chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère.
Poids corporel
La CL/F de la setmélanotide variait selon le poids corporel d'après une relation allométrique fixe.
Sexe
Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique de la setmélanotide n'a été observée sur la base du sexe.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie, de génotoxicité, de cancérogenèse, de fertilité, de tératogénicité ou de développement postnatal n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Une étude de la reproduction et du développement chez le lapin a révélé une augmentation de la résorption embry-o-fœtale et des fausses couches post-implantation chez les lapines gestantes traitées par setmélanotide. Ces effets ont été attribués aux réductions extrêmes dans la consommation alimentaire des mères, provoquée par l'activité pharmacodynamique principale de la setmélanotide. Ces réductions de la consommation alimentaire et les pertes embryo-fœtales associées n'ont pas été observées dans le cadre d'une étude de la reproduction et du développement menée chez le rat. Aucun effet tératogène n'a été observé, pour aucune des deux espèces.
Des quantités de setmélanotide en concentration proportionnelle à la dose administrée ont été observées dans le lait 2 heures après l'injection sous-cutanée lors de la phase pré-sevrage, dans le cadre d'une étude de développement pré- et postnatal menée chez le rat. Aucune concentration
quantifiable de setmélanotide n'a été détectée dans le plasma des chiots allaités, quelle que soit la dose administrée.
Contrairement aux primates, des effets cardiovasculaires variables, tels qu'une augmentation de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle, ont été observés chez le rat et le cobaye. La raison sous-jacente à ces différences entre les espèces demeure peu claire. Chez le rat, les effets dose-dépendants de la setmélanotide sur la fréquence cardiaque et la pression artérielle étaient liés à une augmentation du tonus sympathique; ces effets ont progressivement diminué avec l'administration répétée de doses quotidiennes.
Une vacuolisation cytoplasmique minime, liée à l'excipient mPEG-DSPE, a été observée dans le plexus choroïde suite à une administration chronique chez le rat adulte et le singe. La vacuolisation du plexus choroïde n'a pas été observée chez les rats juvéniles, traités par setmélanotide/mPEG-DSPE du jour 7 après la naissance au jour 55, à 9,5 fois la dose humaine de mPEG-DSPE dans 3 mg de setmélanotide calculée par mg/m2/jour.
Les données de carcinogénicité disponibles chez les souris Tg.rasH2 indiquent que la setmélanotide/mPEG-DSPE ne présente pas de risque de carcinogénicité pour les patients, avec une marge de sécurité de 17 pour la setmélanotide sur la base de l'ASC et une marge posologique de 16 pour le mPEG-DSPE, calculée par mg/m²/jour, à la dose clinique de 3 mg/jour. Compte tenu de l'absence d'inquiétude liée à la carcinogénicité exprimée par les données cliniques et non-cliniques disponibles pour la setmélanotide, aucune étude de carcinogénicité de 2 ans n'a été menée chez le rat.

Source : EMA

Effets indésirables

céphalée
douleur au site d'injection
hyperpigmentation
hyperpigmentation cutanée
induration au site d'injection
nausée
réaction au site d'injection
vomissement
érection spontanée

Source : ANSM

Liste des spécialités disponibles

IMCIVREE 10 mg / ml, solution injectable
Commercialisé

Source : BDPM

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