Selpercatinib 40 mg gélule

Classe pharmacothérapeutique: agents antinéoplasiques et immunomodulateurs, agents antinéoplasiques, inhibiteurs de protéine kinase, Code ATC : L01EX22
Mécanisme d'action
Le selpercatinib est un inhibiteur du récepteur à tyrosine kinase RET (rearranged during transfection, réarrangé pendant la transfection). Le selpercatinib a inhibé le RET de type sauvage et plusieurs isoformes mutées du RET ainsi que le VEGFR1 et le VEGFR3, avec des valeurs de CI50 comprises entre 0,92 nM et 67,8 nM. Dans d'autres tests enzymatiques, le selpercatinib a aussi inhibé le FGFR 1, 2 et 3 à des concentrations plus élevées toujours cliniquement atteignables.
Dans un test de liaison à une concentration de 1 µM de selpercatinib, une activité significative de liaison antagoniste (> 50 %) a été observée pour le transporteur de la 5-HT (sérotonine) (activité antagoniste de 70,2 %) et le récepteur adrénergique α2C (activité antagoniste de 51,7 %). La concentration de 1 µM est environ 7 fois supérieure à la concentration plasmatique non liée maximale à la dose efficace de selpercatinib.
Certaines mutations ponctuelles de RET ou réarrangements chromosomiques impliquant des fusions in-frame de RET avec divers partenaires peuvent engendrer des protéines de fusion de RET chimériques activées constitutivement qui peuvent agir comme des facteurs oncogéniques en favorisant la prolifération de lignées cellulaires tumorales. Dans des modèles de tumeur in vitro et
in vivo, une activité anti-tumorale du selpercatinib a été démontrée dans des cellules présentant une activation constitutive de la protéine RET résultant de fusions et de mutations génétiques, incluant CCDC6-RET, KIF5B-RET, RET V804M et RET M918T. De plus, le selpercatinib a présenté une activité anti-tumorale chez des souris auxquelles une tumeur positive pour la fusion de RET dérivée de patients avait été implantée par voie transcrânienne.
Propriétés pharmacodynamiques
Électrophysiologie cardiaque
Dans une étude approfondie de l'intervalle QT avec contrôle positif chez 32 sujets sains, aucune modification importante (c'est-à-dire, > 20 ms) de l'intervalle QTcF n'a été détectée à des concentrations de selpercatinib similaires à celles observées avec un schéma posologique thérapeutique. Une analyse exposition/réponse a indiqué que des concentrations supra-thérapeutiques pourraient entraîner un allongement du QTc > 20 ms.
Un allongement de l'intervalle QT a été rapporté chez des patients traités par selpercatinib. Une interruption du traitement ou une modification de la dose pourraient donc être nécessaires chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité de Retsevmo a été évaluée dans une étude clinique de phase I/II, multicentrique, ouverte, à bras unique, menée chez des patients adultes atteints de CBNPC, de cancer de la thyroïde, ou d'autres tumeurs solides, avancés, présentant une fusion du gène RET ainsi que chez des patients adultes et adolescents atteints de CMT avec mutation du gène RET : l'étude clinique LIBRETTO-001. L'efficacité de Retsevmo dans le CBNPC présentant une fusion du gène RET a été confirmée dans l'étude clinique de phase III LIBRETTO-431 (voir rubrique « CBNPC présentant une fusion du gène RET et naïf de traitement »). L'efficacité de Retsevmo dans le CMT présentant mutation du gène RET a été confirmée dans l'étude clinique de phase III LIBRETTO-531 (voir rubrique « Cancer médullaire
de la thyroïde présentant une mutation du gène RET et naïf de traitement par vandétanib et cabozantinib (CMT) »).
L'étude clinique LIBRETTO-001 comprenait deux phases : phase I (escalade de dose) et phase II (expansion de dose). L'objectif principal de la phase I était de déterminer la dose recommandée de selpercatinib pour la phase II. L'objectif principal de la phase II était d'évaluer l'activité anti-tumorale du selpercatinib en déterminant le taux de réponse global (ORR), évalué par un comité de revue indépendant (CRI). Des patients présentant une maladie mesurable ou non mesurable, selon les critères RECIST 1.1, avec preuve d'une altération du gène RET dans la tumeur ont été inclus. Cette étude a exclu les patients qui présentaient une localisation symptomatique du SNC (tumeur primitive, métastase, méningite carcinomateuse ou compression médullaire), ceux qui présentaient un antécédent d'infarctus du myocarde, une valeur de l'intervalle QTcF > 470 msec, une pathologie cardiovasculaire active cliniquement significative et ceux qui ne présentaient pas une altération (fusion ou mutation) du gène RET. Par contre, les patients présentant des métastases du SNC stables ont été inclus.
Les patients de la phase II de l'étude ont reçu Retsevmo 160 mg deux fois par jour par voie orale jusqu'à survenue d'une toxicité inacceptable ou progression de la maladie. L'identification d'une altération du gène RET a été déterminée de manière prospective dans des laboratoires locaux utilisant le séquençage de nouvelle génération (NGS), la réaction de polymérisation en chaîne (PCR) ou l'hybridation par fluorescence in situ (FISH). Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était le taux de réponse objective (ORR, overall response rate), évalué par un comité de revue indépendant (CRI) en aveugle, selon les critères RECIST v1.1. Les critères secondaires d'évaluation incluaient la durée de la réponse (DOR, duration of response), la survie sans progression (PFS, progression free survival) et la survie globale (OS, overall survival).
CBNPC présentant une fusion du gène RET et naïf de traitement
LIBRETTO-431
L'efficacité de Retsevmo dans le CBNPC présentant une fusion du gène RET a été confirmée dans LIBRETTO-431, une étude de phase III multicentrique, randomisée, avec comparateur en ouvert, comparant le selpercatinib à une chimiothérapie à base de sels de platine et de pémétrexed avec ou sans pembrolizumab chez des patients atteints d'un CBNPC avancé ou métastatique présentant une fusion du gène RET. Les patients adultes atteints d'un CBNPC histologiquement confirmé, non résécable, localement avancé ou métastatique et n'ayant jamais reçu de traitement systémique pour une maladie métastatique étaient éligibles. Les patients ayant reçu un traitement adjuvant ou néoadjuvant étaient également éligibles si la dernière dose de traitement systémique avait été administrée au moins 6 mois avant la randomisation. Les patients ont reçu 160 mg de selpercatinib deux fois par jour (dose initiale) ou une chimiothérapie à base de sels de platine et de pémétrexed avec ou sans pembrolizumab. Les patients ont été stratifiés en fonction de la région géographique (Asie de l'Est versus le reste du monde), du statut des métastases cérébrales évaluées par l'investigateur au début de l'étude (absentes ou inconnues versus présentes) et de l'intention de l'investigateur (avant la randomisation) de traiter le patient avec ou sans pembrolizumab. Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la PFS selon RECIST 1.1 par un comité de revue indépendant en aveugle (CRI en aveugle). Les critères secondaires d'efficacité comprenaient l'OS, l'ORR/DOR/DCR selon le CRI en aveugle, l'ORR/DOR intracrânien selon le CRI en aveugle et le délai jusqu'à détérioration des symptômes pulmonaires selon le NSCLC-SAQ.
Sur les 261 patients inclus et randomisés dans l'étude clinique LIBRETTO-431, dans la population en intention de traiter (ITT), 212 ont été stratifiés en fonction de l'intention de l'investigateur de traiter le patient avec du pembrolizumab (avant la randomisation), pour former la population ITT-Pembrolizumab. Dans la population ITT-Pembrolizumab, 129 patients ont reçu du selpercatinib tandis que 83 ont reçu une chimiothérapie à base de sels de platine et de pémétrexed avec du pembrolizumab. L'âge médian des patients dans la population ITT-Pembrolizumab était de 61,5 ans (intervalle de 31 à 84 ans). 53,3 % des patients étaient des femmes. 41,3 % des patients étaient caucasiens, 56,3 % asiatiques et 1 % noirs. 67,9 % n'ont jamais fumé. Dans la population ITT-Pembrolizumab, 93 % des patients présentaient une maladie métastatique, et 20,3 % présentaient des métastases du SNC au début de l'étude. Le statut de performance ECOG rapporté était de 0-1
(96,7 %) ou de 2 (3,3 %). Le partenaire de fusion le plus fréquent était KIF5B (44,8 %), suivi de CCDC6 (9,9 %). L'étude clinique a atteint son critère principal, à savoir l'amélioration de la PFS à la fois, dans la population ITT-Pembrolizumab et dans la population en ITT. Les résultats principaux d'efficacité pour la population ITT-Pembrolizumab chez les patients atteints de CBNPC avec fusion RET et naïfs de traitement sont résumés dans le Tableau 4 et la figure 1.
Tableau 4 LIBRETTO-431 : Résumé des données d'efficacité (évaluation par le CRI en aveugle, population ITT-pembrolizumab)

	Selpercatinib	Contrôle (traitement à base de sels de platine et de pémétrexed avec pembrolizumab)
Survie sans progression (PFS)	N = 129	N = 83
Médiane [mois] (IC à 95 %)	24,84 (16,89 ; NE)	11,17 (8,77 ; 16,76)
Hazard ratio (IC à 95 %)	0,465 (0,309 ; 0,699)
Valeur p stratifiée selon le test log-rank	0,0002
Taux de PFS à 24 mois (%) (IC à 95%)	54,2 (43,6 ; 63,6)	31,6 (20,1 ; 43,7)
Réponse objective (RC + RP)
% (IC à 95 %)	83,7 (76,2 ; 89,6)	65,1 (53,8 ; 75,2)
Réponse complète n (%)	9 (7,0)	5 (6,0)
Réponse partielle n (%)	99 (76,7)	49 (59,0)
Durée de réponse*
Médiane [mois] (IC à 95 %)	24,18 (17,94 ; NE)	11,47 (9,66 ; 23,26)
Taux (%) de patients avec durée de réponse
24 mois (IC à 95 %)	59,6 (47,5 ; 69,8)	22,8 (6,3 ; 45,5)

NE = non estimable
*La durée médiane de suivi était de 17,97 mois (25^ème, 75^ème percentile : 12,32 ; 21,03) dans le groupe selpercatinib et de 14,55 mois (25^ème, 75^ème percentile : 9,69 ; 20,73) dans le groupe contrôle.
A la date du 1^er mai 2023.
Figure 1. LIBRETTO-431 : Courbes de Kaplan-Meier de la survie sans progression (évaluation par un CRI en aveugle, population ITT-Pembrolizumab
A la date du 1^er mai 2023.
L'OS n'était pas mature au moment de l'analyse principale de la PFS (40 événements observés dans les deux bras). Le taux de censure était de 80,6 % dans le bras selpercatinib et de 81,9 % dans le bras contrôle, et les résultats peuvent être confondus en raison du cross-over. Dans la population ITT-Pembrolizumab, le HR de la SG était de 0,961 ([IC à 95 % : 0,503 ; 1,835] ; p=0,9033).
Dans la population ITT-Pembrolizumab, le selpercatinib a significativement retardé le délai d'aggravation des symptômes du CBNPC rapportés par les patients, tel que mesuré par le score total du NSCLC-Symptom Assessment Questionnaire (augmentation ≥ 2 points) par rapport au groupe contrôle (HR : 0,34 [IC à 95 % : 0,20 ; 0,55]. Le délai médian n'a pas été atteint pour le bras selpercatinib contre 1,9 mois [IC à 95 % : 0,7 ; 6,6]) pour le bras contrôle. En outre, le selpercatinib a significativement retardé le délai jusqu'à confirmation de la détérioration de la fonction physique et a maintenu la qualité de vie globale au fil du temps.
LIBRETTO-001
Parmi les 362 patients atteints d'un CBNPC présentant une fusion du gène RET inclus dans l'étude LIBRETTO-001, 69 étaient naïfs de traitement. L'âge médian était de 63 ans (intervalle : 23 à
92 ans) ; 62,3 % étaient des femmes ; 69,6 % étaient caucasiens ; 18,8 % étaient asiatiques ; 5,8 % étaient noirs et 69,6 % sans antécédent tabagique. A l'inclusion, la plupart des patients (98,6 %) présentaient une maladie métastatique et 23,2 % présentaient des métastases du SNC, selon l'évaluation par l'investigateur. L'indice de performance ECOG rapporté était de 0-1 (94,2 %) ou de 2 (5,8 %). Le partenaire de fusion le plus fréquent était KIF5B (69,6 %), suivi de CCDC6 (14,5 %) puis de NCOA4 (1,4 %). Les résultats d'efficacité pour les patients atteints d'un CBNPC présentant une fusion du gène RET et naïfs de traitement sont résumés dans le Tableau 5.
Tableau 5 LIBRETTO-001 : Réponse objective et durée de la réponse

	Patients éligibles pour l'analyse de l'efficacité Évaluation par le CRI
N	69
Réponse objective (RC + RP)
% (IC à 95 %)	82,6 (71,6, 90,7)
Réponse complète n (%)	5 (7,2)
Réponse partielle n (%)	52 (75,4)
Durée de la réponse (mois)*
Médiane, (IC à 95 %)	20,23 (15,4 ; 29,5)
Taux (%) de patients avec une durée de réponse
≥ 6 mois (IC à 95 %)	87,5 (75,5 ; 93,8)
≥ 12 mois (IC à 95 %)	66,7 (52,4 ; 77,6)

*La durée médiane de suivi a été de 37,09 mois (25^ème, 75^ème percentile : 24,0 ; 45,1)
A la date du 13 janvier 2023.
CBNPC présentant une fusion du gène RET précédemment traité
Au total, 247 patients avaient reçu une chimiothérapie antérieure à base de sels de platine dans l'étude clinique LIBRETTO-001. L'âge médian était de 61 ans (intervalle : 23 à 81 ans) ; 56,7 % étaient des femmes ; 43,7 % étaient caucasiens ; 47,8 % étaient asiatiques ; 4,9 % étaient noirs et 66,8 % sans antécédent tabagique. A l'inclusion, la plupart des patients (98,8 %) présentaient une maladie métastatique et 31,2 % présentaient des métastases du SNC, selon l'évaluation par l'investigateur. L'indice de performance ECOG rapporté était de 0-1 (97,1 %) ou de 2 (2,8 %). Le partenaire de fusion le plus fréquent était KIF5B (61,9 %), suivi de CCDC6 (21,5 %) puis de NCOA4 (2,0 %). Le nombre médian de traitements systémiques antérieurs était de 2 (intervalle 1–15) et 43,3 % (n = 107/247) avaient reçu au moins 3 lignes de traitements systémiques antérieurs. Les traitements antérieurs incluaient une immunothérapie par anti-PD-1/PD-L1 (58,3 %), un inhibiteur multikinase (MKI) (31,6 %) et des taxanes (34,8 %) ; 41,3 % étaient traités par un autre traitement systémique. Les résultats d'efficacité pour les patients atteints d'un CBNPC présentant une fusion du gène RET précédemment traité sont résumés dans le Tableau 6.
Tableau 6 LIBRETTO-001 : Réponse objective et durée de la réponse

	Patients éligibles pour l'analyse de l'efficacité Évaluation par le CRI
N	247
Réponse objective (RC + RP)
% (IC à 95 %)	61,5 (55,2 ; 67,6)
Réponse complète n (%)	20 (8,1)
Réponse partielle n (%)	132 (53,4)
Durée de la réponse (mois)*
Médiane (IC à 95 %)	31,6 (20,4 ; 42,3)
Taux (%) de patients avec une durée de réponse
≥ 6 mois (IC à 95 %)	87,0 (80,4 ; 91,5)
≥ 12 mois (IC à 95 %)	73,0 (65,0 ; 79,5)

*La durée médiane du suivi a été de 39,52 mois (25^ème, 75^ème percentile : 24,6 ; 45,0).
A la date du 13 janvier 2023.
Réponse sur les métastases et lésions cérébrales
Dans l'étude clinique LIBRETTO-431, l'ORR du SNC évalué par le CRI en aveugle était de 82,4 % (14/17, IC à 95 % : 56,6 ; 96,2) chez les 17 patients présentant des métastases cérébrales mesurables à l'inclusion et traités par selpercatinib, contre 58,3 % (7/12, IC à 95 % : 27,7 ; 84,4) chez les
12 patients du groupe contrôle de la population ITT-Pembrolizumab. Une RC a été observée chez 6/17 (35,3 %) des patients du groupe selpercatinib, contre 2/12 (16,7 %) des patients du groupe contrôle. Avec une durée médiane de suivi pour la DOR de 9,92 mois (IC à 95 % : 7,66 ; 18,10) dans le bras selpercatinib et de 12,68 mois (IC à 95 % : 2,79 ; NE) dans le bras contrôle, la DOR médiane n'a pas été atteinte pour le selpercatinib (IC à 95 % : 7,62 ; NE) contre 13,4 mois (IC à 95 % : 3,45 ; NE) dans le bras contrôle. Chez les 192 patients pour lesquels des scanners intracrâniens de référence étaient disponibles, le hazard ratio spécifique à la cause pour le délai jusqu'à progression dans le SNC, évalué par le CRI en aveugle, était de 0,28 ; IC à 95 % : 0,12 ; 0,68 (HR de 0,17 ; IC à 95 % : 0,04 ; 0,69 pour 150 patients sans métastases intracrâniennes à l'inclusion, et HR de 0,61 ; IC à 95 % : 0,19 ; 1,92 pour 42 patients avec des métastases intracrâniennes à l'inclusion). 8 patients (6,7 %) dans le groupe selpercatinib ont présenté un premier événement de progression du SNC, contre 13 patients (18,1 %) dans le groupe contrôle.
Le taux de réponse global (ORR) au niveau du SNC évalué par le CRI était de 84,6 % (22/26 ; IC à 95 % : 65,1 ; 95,6) chez 26 patients présentant une maladie mesurable dans l'étude clinique LIBRETTO-001. Une RC a été observée chez 7 patients (26,9 %) et une RP chez 15 patients (57,5 %). La durée de la réponse (DOR) médiane au niveau du SNC était de 9,36 mois (IC à 95 % : 7,4 ; 15,3).
Cancer de la thyroïde présentant une fusion du gène RET, naïf de traitement systémique
Parmi les patients atteints d'un cancer de la thyroïde présentant une fusion du gène RET, naïfs de traitement systémique autre que l'iode radioactif, et inclus dans l'étude clinique LIBRETTO-001,
24 patients ont pu être suivis pendant au moins 6 mois et ont été jugés éligibles pour l'évaluation de l'efficacité. L'âge médian était de 60,5 ans (intervalle de 20 à 84 ans). 58,3 % des patients étaient des hommes ; 75 % étaient caucasiens. L'indice de performance ECOG rapporté était de 0-1 (95,8 %) ou de 2 (4,2 %). 100 % des patients présentaient un antécédent de maladie métastatique. 22 des
24 patients (91,7 %) avaient reçu de l'iode radioactif avant l'inclusion et ont été considérés comme réfractaires à l'iode radioactif. Les différentes formes histologiques représentées chez les 24 patients étaient les suivantes : 23 patients présentaient un cancer papillaire et 1 patient un cancer peu différencié. Le partenaire de fusion le plus fréquent était CCDC6 (62,5 %) suivi de NCOA4 (29,2 %). Les résultats d'efficacité chez les patients ayant un cancer de la thyroïde présentant une fusion du gène RET, naïfs de traitement systémique sont résumés dans le Tableau 7.
Tableau 7 LIBRETTO-001: Réponse objective et durée de la réponse

	Patients éligibles pour l'analyse de l'efficacité Évaluation par le CRI
N	24
Réponse objective (RC + RP)
% (IC à 95 %)	95,8 (78,9 ; 99,9)
Réponse complète n (%)	5 (20,8)
Réponse partielle n (%)	18 (75,0)
Durée de la réponse (mois)*
Médiane (IC à 95 %)	NE (42,8 ; NE)
Taux (%) de patients avec une durée de réponse
≥12 mois (IC à 95%)	100,0 (NE ; NE)
≥24 mois (IC à 95%)	90,9 (50,8 ; 98,7)

NE = non évaluable
*La durée médiane du suivi a été de 17,81 mois (25^ème, 75^ème percentile : 9,2 ; 42,3)
A la date du 13 janvier 2023.
Cancer de la thyroïde présentant une fusion du gène RET précédemment traité
Parmi les patients atteints d'un cancer de la thyroïde présentant une fusion du gène RET prétraité par un traitement systémique autre que l'iode radioactif et inclus dans l'étude clinique LIBRETTO-001, 41 patients ont pu être suivis pendant au moins 6 mois et ont été jugés éligibles pour l'évaluation de l'efficacité. L'âge médian était de 58 ans (intervalle : 25 à 88 ans) ; 43,9% étaient des hommes ;
58,5 % étaient caucasiens ; 29,3 % étaient asiatiques et 7,3 % étaient noirs. L'indice de performance
ECOG rapporté était de 0-1 (92,7 %) ou de 2 (7,3 %). 100 % des patients présentaient une maladie métastatique. Les patients avaient reçu un nombre médian de 3 lignes de traitements systémiques antérieurs (intervalle : 1-7). Les traitements antérieurs les plus fréquents incluaient l'iode radioactif (73,2 %), MKI (85,4 %). 9,8% des patients avaient reçu un autre traitement systémique. Les différentes formes histologiques représentées chez les 41 patients étaient les suivantes : 31 patients présentaient un cancer papillaire, 5 un cancer faiblement différencié, 4 un cancer anaplasique et 1 un cancer à cellules de Hurthle. Le partenaire de fusion le plus fréquent était CCDC6 (61,0 %) suivi de NCOA4 (19,5 %).
Les résultats d'efficacité pour un cancer de la thyroïde présentant une fusion du gène RET précédemment traité sont résumés dans le Tableau 8.
Tableau 8 LIBRETTO-001 : Réponse objective et durée de la réponse

	Patients éligibles pour l'analyse de l'efficacité Évaluation par le CRI
N	41
Réponse objective (RC + RP)
% (IC à 95 %)	85,4 (70,8 ; 94,4)
Réponse complète n (%)	5 (12,2)
Réponse partielle n (%)	30 (73,2)
Durée de la réponse (mois)*
Médiane (IC à 95 %)	26,7 (12,1 ; NE)
Taux (%) de patients avec une durée de réponse
≥12 mois (IC à 95%)	71,7 (52,4 ; 84,2)
≥24 mois (IC à 95%)	50,7 (30,4 ; 67,8)

NE = non évaluable
*La durée médiane du suivi a été de 33,87 mois (25^ème, 75^ème percentile : 12,9 ; 44,8)
A la date du 13 janvier 2023.
Cancer médullaire de la thyroïde présentant une mutation du gène RET et naïf de traitement par vandétanib et cabozantinib (CMT)
LIBRETTO-531
L'efficacité de Retsevmo dans le CMT présentant une mutation du gène RET a été confirmée dans LIBRETTO-531, une étude clinique de phase III multicentrique, randomisée, avec comparateur en ouvert, comparant le selpercatinib soit au cabozantinib, soit au vandétanib, selon le choix du médecin, chez des patients atteints d'un CMT avancé présentant une mutation du gène RET, dont la maladie a progressé, et naïfs de traitement par inhibiteur de kinase. Les patients adultes ou adolescents atteints d'un CMT histologiquement confirmé, non résécable, localement avancé ou métastatique et n'ayant jamais reçu de traitement par inhibiteur de kinase étaient éligibles. Les patients ont reçu 160 mg de selpercatinib deux fois par jour (dose initiale) ou, selon le choix du médecin, 140 mg de cabozantinib une fois par jour ou 300 mg de vandétanib une fois par jour. Les patients ont été stratifiés en fonction de la mutation RET (M918T versus d'autres mutations) et du traitement choisi si randomisés dans le groupe contrôle (cabozantinib versus vandétanib). Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la PFS selon RECIST 1.1 par un CRI en aveugle. Les critères secondaires clés d'efficacité comprenaient la survie sans échec de traitement (TFFS) et la tolérance comparée, et les autres critères secondaires incluaient l'OS et l'ORR/DOR selon le CRI en aveugle.
Sur les 291 patients inclus et randomisés dans LIBRETTO-531 formant la population ITT,
193 patients ont été randomisés dans le bras selpercatinib, et 98 patients dans le bras contrôle. Sur les 98 patients randomisés dans le bras contrôle, 73 patients ont été stratifiés dans le bras cabozantinib, et 25 patients dans le bras vandétanib. L'âge médian des patients dans la population ITT était de 55 ans (intervalle de 12 à 84 ans). 37,1 % des patients étaient des femmes. 69,4 % des patients étaient caucasiens, 27,7 % asiatiques et 2,9 % noirs. La plupart des patients (77 %) présentaient une maladie métastatique à l'inclusion. Le statut de performance ECOG rapporté était de 0-1 (98,3 %) ou de 2
(1 %). Le partenaire de mutation le plus fréquent était M918T (62,5 %). L'étude clinique a atteint son
critère principal, à savoir l'amélioration de la PFS dans la population ITT. Les résultats principaux d'efficacité pour la population ITT sont résumés dans le Tableau 9 et la figure 2.
Tableau 9 LIBRETTO-531 : Résumé des données d'efficacité (évaluation par le CRI en aveugle, population ITT)

	Selpercatinib	Contrôle (Cabozantinib ou Vandétanib)
Survie sans progression (PFS)	N = 193	N = 98
Médiane [mois] (IC à 95 %)	NE (NE; NE)	16,76 (12,22 ; 25,10)
Hazard ratio (IC à 95 %)	0,280 (0,165 ; 0,475)
Valeur p stratifiée selon le test log-rank	<0,0001
Taux de PFS à 30 mois (%) (IC à 95%)	76,4 (66,5 ; 83,8)	24,8 (6,9 ; 48,3)
Survie sans échec de traitement*	N = 193	N = 98
Médiane [mois] (IC à 95 %)	NE (NE; NE)	13,93 (11,27 ; 25,10)
Hazard ratio (IC à 95 %)	0,254 (0,153 ; 0,423)
Valeur p stratifiée selon le test log-rank	<0,0001
Taux de TFFS à 30 mois (%) (IC à 95%)	75,8 (65,9 ; 83,2)	25,3 (7,2 ; 48,8)
Réponse objective (RC + RP)
% (IC à 95 %)	69,4 (62,4 ; 75,8)	38,8 (29,1 ; 49,2)
Réponse complète n (%)	23 (11,9)	4 (4,1)
Réponse partielle n (%)	111 (57,5)	34 (34,7)
Durée de réponse#
Médiane [mois] (IC à 95 %)	NE (NE; NE)	16,56 (10,41 ; NE)
Taux (%) de patients avec durée de réponse
≥ 24 mois (IC à 95 %)	79,1 (66,9 ; 87,2)	NE (NE; NE)

NE = non évaluable
*La survie sans échec de traitement est définie comme le temps écoulé entre la randomisation et la première occurrence : d'une progression radiographique documentée de la maladie selon RECIST 1.1, ou d'une toxicité inacceptable conduisant à l'arrêt du traitement selon l'évaluation de l'investigateur, ou d'un décès quelle qu'en soit la cause.
#La durée médiane du suivi a été de 11,14 mois (25^ème, 75^ème percentile : 5,62 ; 16,62) dans le groupe selpercatinib et de 12,81 mois (25^ème, 75^ème percentile : 6,34 ; 15,51) dans le groupe contrôle.
A la date du 22 mai 2023.
Figure 2. LIBRETTO-531 : Courbes de Kaplan-Meier de la survie sans progression (évaluation par un CRI en aveugle, population ITT)
A la date du 22 mai 2023
Au moment de l'analyse principale de la PFS, 18 événements de SG ont été observés dans les deux bras. Dans la population ITT, le HR de la SG était de 0,374 ([IC à 95 % : 0,147 ; 0,949]). Le taux de censure était de 95,9 % dans le bras selpercatinib et de 89,8 % dans le bras contrôle.
La tolérance comparative a été évaluée chez 242 patients (groupe selpercatinib, N=161 ; groupe contrôle, N=81). Dans le bras selpercatinib, la proportion de temps sous traitement pendant lesquels les patients ont signalé une « gêne importante liée aux effets secondaires » (8 %) était statistiquement plus faible que dans le groupe contrôle (24 %) (IC à 95 % : -23 %; -10 % ; p<0,0001) comme évalué par le Functional Assesment of Cancer Therapy, item GP5, réponse 3 « Assez » ou 4 « Beaucoup ».
Lors d'une analyse ultérieure de la SG au 11 mars 2024, 26 évènements ont été observés dans les deux bras et le HR de la SG était de 0,275 (IC à 95 % : 0,124 ; 0,608). Le HR de la PFS pour cette analyse était de 0,202 (IC à 95 % : 0,128 ; 0,320) et l'ORR dans le groupe selpercatinib était de 82,4 % contre 43,9 % dans le groupe contrôle.
LIBRETTO-001
Parmi les 324 patients atteints d'un CMT présentant une mutation du gène RET inclus dans l'étude LIBRETTO-001, 143 étaient naïfs de traitement par cabozantinib et vandétanib. Parmi ces patients, 116 étaient naïfs de traitement systémique et 27 avaient déjà reçu un autre traitement systémique. Parmi les patients naïfs de traitement par cabozantinib et vandétanib, l'âge médian était de 57 ans (intervalle : 15 à 87 ans). Deux patients (1,4 %) avaient moins de 18 ans ; 58,0 % étaient des hommes ; 86,7 % étaient caucasiens ; 5,6 % étaient asiatiques ; 1,4 % étaient noirs. La plupart des patients (97,9 %) présentaient une maladie métastatique à l'inclusion. L'indice de performance ECOG rapporté était de 0-1 (95,9 %) ou de 2 (4,2 %). La mutation la plus fréquente était M918T (60,1 %), suivie de mutations extracellulaires de la cystéine (23,8 %). Les résultats d'efficacité pour les patients atteints d'un CMT avec mutation du gène RET et naïfs de traitement par cabozantinib et vandétanib sont résumés dans le Tableau 10.
Tableau 10 LIBRETTO-001 : Réponse objective et durée de la réponse

	Patients éligibles pour l'analyse de l'efficacité Évaluation par le CRI
N	143
Réponse objective (RC + RP)
% (IC à 95 %)	82,5 (75,3 ; 88,4)
Réponse complète n (%)	34 (23,8)
Réponse partielle n (%)	84 (58,7)
Durée de la réponse (mois)*
Médiane, (IC à 95 %)	NE (51,3 ; NE)
Taux (%) de patients avec une durée de réponse
≥ 12 mois (IC à 95 %)	91,4 (84,6 ; 95,3)
≥ 24 mois (IC à 95 %)	84,1 (75,9 ; 89,7)

NE = non évaluable
*La durée médiane de suivi a été de 39,4 mois (25^ème, 75^ème percentile : 32,3, 45,4).
A la date du 13 janvier 2023.
Cancer médullaire de la thyroïde présentant une mutation du gène RET précédemment traité
Parmi les patients atteints d'un CMT présentant une mutation du gène RET inclus dans l'étude clinique LIBRETTO-001, 152 avaient déjà été traités par cabozantinib et/ou vandétanib et ont été jugés éligibles pour l'évaluation de l'efficacité. L'âge médian était de 58 ans (intervalle : 17 à 90 ans), 1 patient (0,7 %) avait moins de 18 ans, 63,8 % étaient des hommes, 90,1% étaient caucasiens, 1,3 % étaient asiatiques, 1,3 % étaient noirs.
L'indice de performance ECOG rapporté était de 0-1 (92,7 %) ou de 2 (7,2 %). 98,0 % des patients présentaient une maladie métastatique. La mutation la plus fréquente était M918T (65,1 %), suivie de mutations extracellulaires de la cystéine (15,8 %). Tous les patients (n = 152) avaient reçu un traitement systémique antérieur, avec un nombre médian de 2 lignes de traitements systémiques antérieurs et 27,6 % (n = 42) avaient reçu 3 lignes ou plus de traitements.
Les résultats d'efficacité pour un CMT avec mutation du gène RET précédemment traité sont résumés dans le Tableau 11.
Tableau 11 LIBRETTO-001 : Réponse objective et durée de la réponse

	Patients éligibles pour l'analyse de l'efficacité Évaluation par le CRI
N	152
Réponse objective (RC + RP)
% (IC à 95 %)	77,6 (70,2 ; 84,0)
Réponse complète n (%)	19 (12,5)
Réponse partielle n (%)	99 (65,1)
Durée de la réponse (mois)*
Médiane (IC à 95 %)	45,3 (33,6 ; NE)
Taux (%) de patients avec une durée de réponse
≥ 12 mois (IC à 95 %)	83,0 (74,6 ; 88,8)
≥ 24 mois (IC à 95 %)	66,4 (56,3 ; 74,7)

NE = non évaluable
*La durée médiane du suivi a été de 38,3 mois (25^ème, 75^ème percentile : 23,0 ; 46,1).
A la date du 13 janvier 2023.
Autres tumeurs solides présentant une fusion du gène RET
L'efficacité a été évaluée chez 52 patients atteints de tumeurs présentant une fusion du gène RET autres que le CBNPC et le cancer de la thyroïde dont la maladie progressait pendant ou après un
traitement systémique antérieur ou qui ne disposaient d'aucune option de traitement alternative satisfaisante. L'âge médian était de 54 ans (intervalle : 21 à 85 ans) ; 51,9 % étaient des femmes ; 67,3 % étaient caucasiens, 25,0 % étaient asiatiques et 5,8 % étaient noirs ; L'indice de performance ECOG était de 0-1 (92,3 %) ou de 2 (7,7 %) et 96,2 % des patients présentaient une maladie métastatique. Quarante-sept patients (90,4 %) avaient reçu un traitement systémique antérieur avec un nombre médian de 2 lignes de traitements systémiques antérieurs (intervalle : 0 à 9) et 28,8 % avaient reçu 3 lignes ou plus de traitements systémiques antérieurs. Aucun patient n'avait été traité précédemment par un inhibiteur sélectif de RET. Les cancers les plus fréquents étaient ceux du pancréas (25 %), du côlon (25 %) et des glandes salivaires (7,7 %). Les partenaires de fusion les plus fréquents étaient NCOA4 (34,6 %), CCDC6 (17,3 %) et KIF5B (11,5 %). Les résultats d'efficacité pour les tumeurs solides présentant une fusion du gène RET autres que le CBNPC et le cancer de la thyroïde sont résumés dans les tableaux 12 et 13.
Tableau 12 LIBRETTO-001 : Réponse objective et durée de la réponse

	Patients éligibles pour l'analyse de l'efficacité Evaluation par le CRI
N	52
Réponse objective (RC + RP)
% (IC à 95%)	44,2 (30,5 ; 58,7)
Réponse complète n (%)	3 (5,8)
Réponse partielle n (%)	20 (38,5)
Durée de la réponse (mois)*
Médiane (IC à 95%)	37,19 (13,3 ; NE)
Taux (%) de patients avec une durée de réponse
≥6 mois (IC à 95%)	84,7 (59,5 ; 94,8)
≥12 mois (IC à 95%)	79 (53,1 ; 91,6)

*La durée médiane du suivi a été de 28,55 mois (25^ème,75^ème percentile : 11,2 ; 40,9).
NE = non évaluable
A la date du 13 janvier 2023.
Tableau 13 LIBRETTO-001 : Réponse objective et durée de la réponse par type de tumeur

Type de tumeur	Patients (N = 52)	ORR (évaluation par le CRI)		Durée de réponse (mois)
		n (%)	IC à 95%
Pancréatique	13	7 (53,8)	25,1 ; 80,78	2,50 ; 52,14
Colorectale	13	4 (30,8)	9,1 ; 61,4	1,84+ ; 13,31
Glandes salivaires	4	2 (50,0)	6,8 ; 93,2	5,72 ; 37,19
Cholangiocarcinome	3	1 (33,3)	0,8 ; 90,6	14,82
Primitive inconnue	3	1 (33,3)	0,8 ; 90,6	9,23
Sarcome	3	1 (33,3)	0,8 ; 90,6	31,44+
Sein	2	PR ; CR	NA	2,30+ ; 17,28
Xanthogranulome	2	NE ; NE a	NA	NA
Carcinome cutané	2	NE ; PR	NA	14,82+
Carcinoïde	1	PR	NA	40,94+
Ovarienne	1	PR	NA	28,55+
Carcinosarcome pulmonaire	1	NE	NA	NA
Neuroendocrinienne rectale	1	NE	NA	NA
Intestin grêle	1	CR	NA	24,54
Neuroendocrinienne	1	PR	NA	3,54+
Cancer bronchique à petites cellules	1	SD	NA	NA

+ indique une réponse continue.
^a Un patient atteint de xanthogranulome souffrait d'une maladie qui n'a pas pu être évaluée par le CRI car la peau était le seul site de la maladie. D'après l'évaluation de l'investigateur, ce patient présentait une CR.
IC = intervalle de confiance, CR = réponse complète, DOR = durée de réponse, NA = non applicable, NE = non évaluable, ORR = taux de réponse objective, PR = réponse partielle, SD = maladie stable. A la date du 13 janvier 2023.
En raison de la rareté des cancers présentant une fusion du gène RET, les patients ont été étudiés parmi plusieurs types de tumeurs avec un nombre limité de patients pour certains types de tumeurs, ce qui entraîne une incertitude dans l'estimation de l'ORR par type de tumeur. L'ORR sur la population totale peut ne pas refléter la réponse attendue dans un type de tumeur spécifique.
Population pédiatrique
Au 13 janvier 2023, 10 patients âgés entre 12 et ≤ 21 ans atteints d'un cancer de la thyroïde présentant une fusion du gène RET ont été traités dans l'étude clinique LIBRETTO-121, une étude de phase 1/2 en cours chez des patients pédiatriques atteints d'une tumeur solide avancée ou primitive du SNC présentant une altération activatrice du RET. Parmi ces 10 patients, 8 patients étaient âgés de moins de 18 ans. Sur les 10 patients, 4 patients ont été préalablement traités avec de l'iode radioactif uniquement, 2 patients avaient déjà reçu un traitement systémique ne comprenant pas d'iode radioactif et 4 patients étaient naïfs de traitement systémique. Pour l'ensemble des 10 patients, le taux de réponse global évalué par le CRI était de 60,0 % (IC à 95 % : 26,2 ; 87,8). 3 patients ont eu une réponse complète confirmée tandis que 3 patients ont eu une réponse partielle confirmée.
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le selpercatinib chez les patients âgés de 6 mois ou moins dans les tumeurs solides (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le selpercatinib dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique pour des tumeurs solides récidivantes/réfractaires, y compris des tumeurs solides présentant une fusion du gène RET, le cancer médullaire de la thyroïde présentant une mutation du gène RET, et d'autres tumeurs avec altération/activation du gène RET (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Autorisation de mise sur le marché conditionnelle
Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que des preuves supplémentaires concernant ce médicament sont attendues.
L'Agence européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.