Salmétérol (xinafoate) 25 µg suspension pour inhalation en flacon pressurisé

Classe pharmacothérapeutique : AGONISTE SELECTIF BETA-2 ADRENERGIQUE, code ATC : R03AC12.

Bronchodilatateur bêta-2 mimétique à action retardée et de longue durée par voie inhalée.

Après inhalation, le salmétérol exerce une action stimulante sélective sur les récepteurs bêta-2 du muscle lisse bronchique.

Après inhalation d'une dose unique, il entraîne une bronchodilatation ne débutant que 15 minutes après l'administration et persistant environ 12 heures.

Essai multicentrique dans l'asthme avec le salmétérol (« Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial, SMART »)

L'étude SMART était une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles, contre placebo, réalisée aux Etats-Unis sur 28 semaines. 13176 patients ont reçu du salmétérol (50 microgrammes deux fois par jour) et 13179 patients ont reçu du placebo, en plus de leur traitement anti-asthmatique habituel. Pour être inclus dans l'étude, les patients devaient être âgés d'au moins 12 ans, être asthmatiques et avoir un traitement anti-asthmatique en cours (hormis un bêta-2 agoniste de longue durée d'action). La corticothérapie inhalée n'était pas obligatoire pendant l'étude, la prise éventuelle de corticoïdes était néanmoins enregistrée à l'entrée dans l'étude. Le critère de jugement principal de l'étude SMART était un critère combiné associant le nombre de décès liés à une cause respiratoire et le nombre de détresses respiratoires mettant en jeu le pronostic vital.

Résultats de l'étude SMART sur le critère de jugement principal :

<table> <tbody><tr> <td rowspan="2"> Groupes de patient </td> <td colspan="2"> Critère principal : Nombre d'évènements/ nombre de patients </td> <td rowspan="2"> Risque relatif (Intervalle de Confiance à 95 %) </td> </tr> <tr> <td> salmétérol </td> <td> placebo </td> </tr> <tr> <td> Population globale incluse </td> <td> 50/13176 </td> <td> 36/13179 </td> <td> 1,40 (0,91 ; 2,14) </td> </tr> <tr> <td> Patients utilisant des corticoïdes inhalés </td> <td> 23/6127 </td> <td> 19/6138 </td> <td> 1,21 (0,66 ; 2,23) </td> </tr> <tr> <td> Patients n'utilisant pas de corticoïdes inhalés </td> <td> 27/7049 </td> <td> 17/7041 </td> <td> 1,60 (0,87 ; 2,93) </td> </tr> <tr> <td> Sous-groupe des patients afro-américains </td> <td> 20/2366 </td> <td> 5/2319 </td> <td> 4,10 (1,54 ; 10,90)\*\* </td> </tr> </tbody></table>

** statistiquement significatif à 95 %.

Autres résultats de l'étude SMART en fonction de la prise ou non de corticoïdes par voie inhalée à l'inclusion :

<table> <tbody><tr> <td rowspan="2"> </td> <td colspan="2"> Critères secondaires : Nombre d'évènements/ nombre de patients </td> <td rowspan="2"> Risque relatif (Intervalle de Confiance à 95 %) </td> </tr> <tr> <td> salmétérol </td> <td> placebo </td> </tr> <tr> <td colspan="4"> Nombre de décès liés à une cause respiratoire </td> </tr> <tr> <td> Patients utilisant des corticoïdes inhalés </td> <td> 10/6127 </td> <td> 5/6138 </td> <td> 2,01 (0,69 ; 5,86) </td> </tr> <tr> <td> Patients n'utilisant pas de corticoïdes inhalés </td> <td> 14/7049 </td> <td> 6/7041 </td> <td> 2,28 (0,88 ; 5,94) </td> </tr> <tr> <td colspan="4"> Critère combiné associant les épisodes d'asthme ayant entraîné le décès ou mettant en jeu le pronostic vital </td> </tr> <tr> <td> Patients utilisant des corticoïdes inhalés </td> <td> 16/6127 </td> <td> 13/6138 </td> <td> 1,24 (0,60 ; 2,58) </td> </tr> <tr> <td> Patients n'utilisant pas de corticoïdes inhalés </td> <td> 21/7049 </td> <td> 9/7041 </td> <td> 2,39 (1,10 ; 5,22)\*\* </td> </tr> <tr> <td colspan="4"> Nombre de décès liés à l'asthme </td> </tr> <tr> <td> Patients utilisant des corticoïdes inhalés </td> <td> 4/6127 </td> <td> 3/6138 </td> <td> 1,35 (0,30 ; 6,04) </td> </tr> <tr> <td> Patients n'utilisant pas de corticoïdes inhalés </td> <td> 9/7049 </td> <td> 0/7041 </td> <td> \* </td> </tr> </tbody></table>

* = risque relatif n'ayant pu être calculé en raison de l'absence d'événement dans le groupe placebo.

** Les résultats sont statistiquement significatifs à 95 %. Les critères secondaires dans le tableau ci-dessus ont atteint la significativité statistique dans l'ensemble de la population étudiée.

Les critères secondaires de « décès ou menaces vitales toutes causes confondues », « décès toutes causes confondues » ou « hospitalisation toutes causes confondues » n'ont pas atteint la significativité statistique sur l'ensemble de la population étudiée.

Etude clinique menée avec Serevent dans la BPCO

TORCH est une étude qui avait pour objectif la comparaison du taux de mortalité globale sur 3 ans de traitement par l'association fixe propionate de fluticasone/salmétérol Diskus 500/50 µg/dose 2 fois par jour, par salmétérol Diskus 50 µg/dose 2 fois par jour, par propionate de fluticasone (FP) Diskus 500 µg/dose 2 fois par jour ou par placebo chez des patients atteints de BPCO. Les patients atteints de BPCO présentant à l'inclusion, un VEMS (pré-bronchodilatateur) < 60 % de la valeur théorique ont été randomisés pour recevoir les traitements médicamenteux en double aveugle. Pendant l'étude, les patients pouvaient utiliser leur traitement habituel de la BPCO à l'exception des autres corticoïdes inhalés, des bronchodilatateurs de longue durée d'action et des corticoïdes par voie systémique au long cours. La survie à 3 ans a été déterminée pour l'ensemble des patients y compris ceux ayant arrêté le traitement en cours d'étude. Le critère de jugement principal était la réduction de la mortalité globale à 3 ans avec l'association fixe FP/salmétérol par rapport au placebo.

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td> Placebo N = 1524 </td> <td> Salmétérol 50 µg

N = 1521

</td> <td> Propionate de fluticasone (FP) 500 µg

N = 1534

</td> <td> Association fixe FP/salmétérol 500/50 µg N = 1533 </td> </tr> <tr> <td colspan="5"> Mortalité globale à 3 ans </td> </tr> <tr> <td> Nombre de décès </td> <td> 231 </td> <td> 205 </td> <td> 246 </td> <td> 193 </td> </tr> <tr> <td> (%) </td> <td> (15,2 %) </td> <td> (13,5 %) </td> <td> (16,0 %) </td> <td> (12,6 %) </td> </tr> <tr> <td> Risque relatif vs Placebo (IC) </td> <td rowspan="2"> N/A </td> <td> 0,879 (0,73 ; 1,06) </td> <td> 1,060 (0,89 ; 1.27) </td> <td> 0,825 (0,68 ; 1,00) </td> </tr> <tr> <td> valeur du « p » </td> <td> 0,180 </td> <td> 0,525 </td> <td> 0,052 </td> </tr> <tr> <td> Risque relatif Association fixe FP/salmétérol 500/50 vs chacun des principes actifs (salmétérol ou FP) (IC) </td> <td rowspan="2"> N/A </td> <td> 0,932 (0,77 ; 1,13) </td> <td> 0,774 (0,64 ; 0,93) </td> <td rowspan="2"> N/A </td> </tr> <tr> <td> valeur du « p </td> <td> 0,481 </td> <td> 0,007 </td> </tr> <tr> <td colspan="5"> p = statistiquement non significatif valeur déterminée après ajustement prenant en compte les 2 analyses intermédiaires sur le critère principal d'efficacité - Analyse log-rank stratifiée en fonction du degré de tabagisme. </td> </tr> </tbody></table>

Il a été observé une tendance à une amélioration de la survie à 3 ans avec l'association fixe FP/salmétérol par rapport au placebo mais le seuil de significativité statistique (p≤0,05) n'a pas été atteint.

Le pourcentage de patients décédés d'une cause liée à leur BPCO durant les 3 ans était de 6,0 % pour le placebo ; 6,1 % pour le salmétérol ; 6,9 % pour le propionate de fluticasone (FP) et 4,7 % pour l'association fixe FP/salmétérol.

Le taux annuel moyen d'exacerbations modérées à sévères était significativement diminué dans le groupe des sujets traités par l'association fixe FP/salmétérol comparé aux groupes des sujets traités par salmétérol, par propionate de fluticasone (FP) et ceux recevant un placebo (taux moyen dans le groupe association fixe FP/salmétérol: 0,85 par rapport à 0,97 dans le groupe salmétérol ; 0,93 dans le groupe FP et 1,13 dans le groupe placebo). La réduction des taux observés d'exacerbations modérées à sévères était de 25 % (IC 95 % [19 à 31 %], p<0,001) par rapport au placebo, de 12% par rapport au salmétérol (IC 95 % [5 à 19 %], p=0,002) et de 9 % par rapport au propionate de fluticasone (FP) (IC 95 % [1 à 16%], p=0,024). Le taux d'exacerbations avec le salmétérol et le propionate de fluticasone était significativement diminué par rapport au placebo, respectivement de 15 % (IC 95 % [7 à 22%], p<0,001) et de 18 % (IC 95 % [11% à 24 %], p<0,001).

La qualité de vie, mesurée à l'aide du Questionnaire Respiratoire de l'Hôpital St George (SGRQ), a été améliorée dans chacun des groupes des traitements actifs comparativement au placebo. Dans le groupe des patients traités par l'association fixe FP/salmétérol, l'amélioration moyenne sur 3 ans était de -3,1 unités (IC 95 % [-4,1 à -2,1], p<0,001) par rapport au placebo, de -2,2 unités (p<0,001) par rapport au salmétérol et de -1,2 unités par rapport à FP (p=0,017). Une diminution de 4 unités est considérée comme cliniquement pertinente.

La probabilité estimée dans l'étude sur 3 ans, de la survenue d'une pneumonie rapportée en tant qu'évènement indésirable était de 12,3 % pour le placebo ; 13,3% pour le salmétérol ; 18,3 % pour le propionate de fluticasone et 19,6 % pour l'association fixe FP/salmétérol (Risque relatif pour l'association fixe FP/salmétérol vs placebo : 1,64 (IC 95 % [1,33 à 2,01], p<0,001)). Il n'a pas été mis en évidence d'augmentation de la mortalité en relation avec la survenue de pneumonies. Le nombre de cas où la cause principale du décès a été attribuée à la survenue d'une pneumonie était de 7 pour le placebo, 9 pour le salmétérol, 13 pour le propionate de fluticasone et 8 pour l'association fixe FP/salmétérol. Aucune différence significative n'a été mise en évidence concernant le pourcentage d'apparition de fracture osseuse (placebo : 5,1 % ; salmétérol : 5,1 % ; FP : 5,4 % et association fixe FP/salmétérol : 6,3 % - Risque relatif pour l'association fixe FP/salmétérol vs placebo : 1,22 (IC 95 % [0,87 à 1,72], p=0,248)).