Safinamide (mésilate) 100 mg comprimé

Absorption
L'absorption du safinamide est rapide après une ou plusieurs administrations orales, atteignant le T_max entre 1,8 et 2,8 h après l'administration à jeun. La biodisponibilité absolue est élevée (95 %), ce qui démontre que le safinamide est pratiquement complètement absorbé après une administration orale et que le métabolisme de premier passage est négligeable. L'absorption élevée classe le safinamide comme étant une substance hautement perméable.
Distribution
Le volume de distribution (V_ss) est d'environ 165 l ce qui correspond à 2,5 fois le volume du corps et indique une distribution extravasculaire étendue du safinamide. La clairance totale a été déterminée comme étant de 4,6 l/h, ce qui classe le safinamide comme étant une substance à faible clairance.
La liaison des protéines plasmatique du safinamide est de 88 à 90 %.
Biotransformation
Chez l'homme, le safinamide est éliminé pratiquement exclusivement par métabolisation (l'excrétion urinaire du safinamide inchangé était < 10 %), principalement par le biais d'amidases à haute capacité, qui n'ont pas été caractérisées. Des expériences in vitro ont révélé que l'inhibition des amidases dans les hépatocytes humains entraînait la suppression complète de la formation de NW-1153. Les amidases présentes dans le sang, le plasma, le sérum, le fluide gastrique simulé et le fluide intestinal simulé ainsi que les carboxylestérases humaines hCE-1 et hCE-2 ne sont pas responsables de la biotransformation du safinamide en NW-1153. L'amidase FAAH était capable de catalyser la formation NW-1153 uniquement pour des faibles taux. Par conséquent, il est probable que d'autres amidases soient impliquées dans la conversion en NW-1153. Le métabolisme du safinamide n'est pas dépendant des enzymes du cytochrome P450 (CYP).
L'analyse de la structure des métabolites a permis d'identifier trois voies métaboliques du safinamide. La voie principale implique l'oxydation hydrolytique du fragment amide, qui aboutit au principal métabolite « acide safinamide » (NW-1153). Une autre voie métabolique implique le clivage oxydatif du lien éther formant le « safinamide O-débenzylé » (NW-1199). Enfin, le « N-acide désalkylé » (NW-1689) est formé par le clivage oxydatif du lien amine du safinamide (mineur) ou du principal métabolite acide safinamide (NW-1153) (majeur). Le « N-acide désalkylé » (NW-1689) subit une conjugaison avec l'acide glucuronique produisant son acyl-glucuronide. Aucun de ces métabolites n'est actif sur le plan pharmacologique.
Le safinamide aux concentrations systémiques cliniquement pertinentes ne semble ni induire, ni inhiber significativement d'enzymes. Les études in vitro du métabolisme ont révélé qu'il n'existe ni induction, ni inhibition significative des cytochromes P450, CYP2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A3/5 à des concentrations pertinentes (Cmax du safinamide libre de 0,4 µM à 100 mg/jour) chez l'homme. Les études d'interactions médicamenteuses spécifiques effectuées avec le kétoconazole, la L-dopa et des substrats des CYP1A2 et CYP3A4 (caféine et midazolam), n'ont pas montré d'effets cliniquement significatifs sur la pharmacocinétique du safinamide, ou de la L-dopa, de la caféine et du midazolam.
Une étude du bilan de masse a montré que l'ASC_{0-24 h} plasmatique du ¹⁴C-safinamide inchangé représentait environ 30 % de l'ASC_0-24h de la radioactivité totale, indiquant un métabolisme étendu.
Transporteurs
Des études in vitro ont montré que le safinamide n'est pas un substrat pour les transporteurs P-gp, BCRP, OAT1B1, OAT1B3, OATP1A2 ou OAT2P1. Le métabolite NW-1153 n'est pas un substrat pour OCT2, ou OAT1, mais c'est un substrat pour OAT3. Cette interaction a le potentiel de réduire la clairance du NW-1153 et d'augmenter son exposition ; cependant, l'exposition systémique du NW-1153 est faible (1/10 du safinamide parent), et étant donné qu'il est métabolisé en métabolites secondaire et tertiaire, il est peu probable qu'il ait une pertinence clinique.
Le safinamide inhibe transitoirement le BCRP dans l'intestin grêle (voir rubrique 4.5). À des concentrations de 50 µM, le safinamide a inhibé OATP1A2 et OATP2P1. Les concentrations plasmatiques pertinentes du safinamide sont nettement plus faibles; il est donc peu probable qu'il y ait une interaction avec l'administration de substrats de ces transporteurs. NW-1153 n'est pas un inhibiteur d'OCT2, MATE1, ou MATE2-K à des concentrations allant jusqu'à 5µM.
Linéarité/non-linéarité
La pharmacocinétique du safinamide est linéaire après administration d'une dose unique ou de doses répétées. Il n'a pas été observé de changement au cours du temps.
Élimination
Le safinamide subit une transformation métabolique presque complète (< 10 % de la dose administrée a été retrouvée inchangée dans l'urine). La radioactivité liée à la substance a été largement excrétée dans l'urine (76 %) et seulement dans une faible mesure dans les selles (1,5 %) après 192 heures. La demi-vie d'élimination terminale de la radioactivité totale était d'environ 80 heures.
La demi-vie d'élimination du safinamide est de 20 à 30 heures. L'état d'équilibre est atteint en une semaine.
Patients atteints d'insuffisance hépatique
L'exposition au safinamide chez les patients atteints de maladie hépatique légère a augmenté marginalement (30 % dans l'ASC), alors que l'exposition des patients atteints d'insuffisance hépatique modérée a augmenté d'environ 80 % (voir rubrique 4.2).
Patients atteints d'insuffisance rénale
L'insuffisance rénale modérée ou sévère n'a pas altéré l'exposition au safinamide comparativement aux sujets sains (voir rubrique 4.2).

Une dégénérescence rétinienne a été observée chez les rongeurs après une administration répétée de safinamide résultant en une exposition systémique inférieure à celle prévisible chez les patients recevant la dose thérapeutique maximale. Aucune dégénérescence rétinienne n'a été observée chez les singes malgré une exposition systémique plus élevée que celle des rongeurs, ni chez les patients recevant la dose maximale pour l'homme.
Des études à long terme menées chez les animaux ont montré des convulsions (1,6 à 12,8 fois l'exposition clinique humaine, selon l'ASC plasmatique). Une hypertrophie du foie et des changements dans la masse graisseuse des foies de rongeurs uniquement ont été observés à des expositions similaires à celles de l'homme. Une phospholipidose a été principalement observée dans les poumons de rongeurs à des expositions similaires à celles de l'homme) et des singes (à des expositions 12 fois plus élevées que celles de l'homme).
Le safinamide n'a pas présenté de potentiel génotoxique dans des systèmes in vivo ni dans plusieurs systèmes in vitro utilisant des bactéries ou des cellules de mammifères.
Les résultats obtenus des études de cancérogénicité chez les souris et les rats n'ont révélé aucune preuve de potentiel tumorigène associé au safinamide à ses expositions systémiques maximales de 2,3 à 4,0 fois, respectivement, celle anticipée chez des patients recevant la dose thérapeutique maximale.
Les études de fertilité chez les rats femelles ont montré un nombre réduit d'implantations et de corps jaunes à des expositions dépassant 3 fois l'exposition humaine prévue. Les rats mâles ont montré une morphologie anormale mineure et une réduction de la vitesse des spermatozoïdes, à des expositions dépassant 1,4 fois l'exposition humaine prévue. La fertilité des rats mâles n'a pas été affectée.
Dans les études sur le développement embryo-fœtal chez les rats et les lapins, des malformations ont été induites à des expositions au safinamide 2 et 3 fois supérieures à l'exposition clinique humaine, respectivement. L'association du safinamide avec la lévodopa/carbidopa a donné lieu à des effets additifs dans les études sur le développement embryo-fœtal, avec une incidence plus élevée des anomalies du squelette du fœtus que celles observées avec l'un ou l'autre des traitements en monothérapie.
Dans une étude sur le développement prénatal et postnatal chez le rat, la mortalité de la progéniture, l'absence de lait dans l'estomac et l'hépatoxicité néonatale ont été observées à des niveaux de dose similaires à ceux de l'exposition clinique prévue. Les effets toxiques sur le foie et les symptômes afférents tels qu'une peau et un crâne de couleur jaune/orange, chez les ratons exposés au safinamide pendant l'allaitement sont principalement causés par l'exposition in utero, alors que l'exposition directe au lait maternel n'a qu'une influence mineure.