Sémaglutide 0,5 mg solution injectable en stylo prérempli
Informations générales
Substance
Forme galénique
Solution injectable
Voie d'administration
Voie sous-cutanée
Source : ANSM
Posologie
Posologie
La dose initiale est de 0,25 mg de sémaglutide une fois par semaine. Après 4 semaines de traitement, la dose devra être augmentée à 0,5 mg une fois par semaine. Après au moins 4 semaines à une dose de 0,5 mg une fois par semaine, la dose peut être augmentée à 1 mg une fois par semaine pour améliorer davantage le contrôle glycémique. Après au moins 4 semaines à une dose de 1 mg une fois par semaine, la dose peut être augmentée à 2 mg une fois par semaine pour améliorer davantage le contrôle glycémique.
La dose de 0,25 mg de sémaglutide n'est pas une dose d'entretien. Des doses hebdomadaires supérieures à 2 mg ne sont pas recommandées.
Lorsqu'Ozempic est ajouté à un traitement existant par metformine et/ou thiazolidinedione ou à un inhibiteur du co-transporteur de sodium-glucose de type 2 (SGLT2), le traitement par metformine et/ou thiazolidinedione ou inhibiteur du SGLT2 peut être poursuivi à la même dose.
Lorsqu'Ozempic est ajouté à un traitement existant par sulfamide hypoglycémiant ou par insuline, une diminution de la dose du sulfamide hypoglycémiant ou de l'insuline devra être envisagée afin de réduire le risque d'hypoglycémie (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Une autosurveillance glycémique n'est pas nécessaire pour ajuster la dose d'Ozempic. Une autosurveillance glycémique est nécessaire afin d'ajuster la dose du sulfamide hypoglycémiant ou d'insuline, particulièrement au moment de l'initiation de Ozempic et de la réduction de la dose d'insuline. Une diminution progressive de l'insuline est recommandée.
<i>Oubli de dose </i>
Si une dose est oubliée, elle doit être administrée dès que possible et dans les 5 jours suivant l'oubli. Si plus de 5 jours se sont écoulés, la dose oubliée ne doit pas être prise, et la dose suivante doit être administrée le jour normalement prévu. Dans chacun des cas, les patients peuvent ensuite reprendre leur schéma posologique hebdomadaire habituel.
<i>Modification du jour d'administration </i>
Le jour de l'administration hebdomadaire peut être changé si nécessaire, à condition que le délai entre deux doses soit d'au moins 3 jours (> 72 heures). Après avoir choisi un nouveau jour d'administration, il faut continuer d'administrer la dose une fois par semaine.
<i>Populations particulières </i>
<i>Sujets âgés </i>
Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire en fonction de l'âge. L'expérience clinique de ce traitement chez les patients ≥ 75 ans est limitée (voir rubrique 5.2).
<i>Insuffisance rénale </i>
Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. L'expérience relative à l'utilisation du sémaglutide chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère est limitée. Le sémaglutide n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale au stade terminal (voir rubrique 5.2).
<i>Insuffisance hépatique </i>
Aucun ajustement de la dose n'est requis chez les patients présentant une insuffisance hépatique. L'expérience relative à l'utilisation du sémaglutide chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère est limitée. Il convient d'être prudent lors du traitement de ces patients avec le sémaglutide (voir rubrique 5.2).
<i>Population pédiatrique </i>
La sécurité et l'efficacité du sémaglutide chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Voie sous-cutanée.
Ozempic doit être injecté par voie sous-cutanée dans l'abdomen, la cuisse ou le haut du bras. Le site d'injection peut être modifié sans ajustement de la dose. Ozempic ne doit pas être administré par voie intraveineuse ou intramusculaire.
Ozempic doit être administré une fois par semaine, quel que soit le moment de la journée, au cours ou en dehors des repas.
Pour les instructions plus détaillées concernant l'administration, voir la rubrique 6.6.
Source : EMA
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
L'utilisation d'une contraception pendant le traitement par sémaglutide est recommandée chez les femmes en âge de procréer.
Grossesse
Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Il existe des données limitées sur l'utilisation du sémaglutide chez la femme enceinte. Le sémaglutide ne doit donc pas être utilisé pendant la grossesse. En cas de projet de grossesse ou en cas de grossesse, le traitement par sémaglutide doit être interrompu. Le sémaglutide doit être arrêté au moins 2 mois avant un projet de grossesse en raison de sa longue demi-vie (voir rubrique 5.2).
Allaitement
Le sémaglutide a été excrété dans le lait de rates allaitantes. Un risque pour l'enfant allaité ne pouvant être exclu, le sémaglutide ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.
Fertilité
L'effet du sémaglutide sur la fertilité humaine est inconnu. Le sémaglutide n'a pas affecté la fertilité des rats mâles. Chez le rat femelle, une prolongation du cycle œstrien et une faible baisse du nombre d'ovulations ont été observées à des doses associées à une réduction du poids maternel (voir rubrique 5.3).
L'utilisation d'une contraception pendant le traitement par sémaglutide est recommandée chez les femmes en âge de procréer.
Grossesse
Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Il existe des données limitées sur l'utilisation du sémaglutide chez la femme enceinte. Le sémaglutide ne doit donc pas être utilisé pendant la grossesse. En cas de projet de grossesse ou en cas de grossesse, le traitement par sémaglutide doit être interrompu. Le sémaglutide doit être arrêté au moins 2 mois avant un projet de grossesse en raison de sa longue demi-vie (voir rubrique 5.2).
Allaitement
Le sémaglutide a été excrété dans le lait de rates allaitantes. Un risque pour l'enfant allaité ne pouvant être exclu, le sémaglutide ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.
Fertilité
L'effet du sémaglutide sur la fertilité humaine est inconnu. Le sémaglutide n'a pas affecté la fertilité des rats mâles. Chez le rat femelle, une prolongation du cycle œstrien et une faible baisse du nombre d'ovulations ont été observées à des doses associées à une réduction du poids maternel (voir rubrique 5.3).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : Médicaments utilisés dans le diabète, analogue du glucagon-like peptide 1 (GLP-1), Code ATC : A10BJ06
Mécanisme d'action
Le sémaglutide est un analogue du GLP-1 présentant 94 % d'homologie avec le GLP-1 humain. Le sémaglutide agit comme agoniste des récepteurs du GLP-1, qui se lie sélectivement et active le récepteur du GLP-1, la cible du GLP-1 natif.
Le GLP-1 est une hormone physiologique exerçant plusieurs effets sur la régulation du glucose et de l'appétit, ainsi que sur le système cardiovasculaire. Les effets sur le glucose et l'appétit sont spécifiquement médiés via les récepteurs du GLP-1 dans le pancréas et le cerveau.
Le sémaglutide réduit la glycémie de façon glucose-dépendante en stimulant la sécrétion d'insuline et en réduisant la sécrétion de glucagon lorsque la glycémie est élevée. Le mécanisme de réduction de la glycémie entraîne également un léger retard de la vidange gastrique en début de phase postprandiale. Lors d'une hypoglycémie, le sémaglutide diminue la sécrétion d'insuline sans altérer la sécrétion du glucagon.
Le sémaglutide réduit le poids corporel et la masse grasse en diminuant les apports énergétiques ; entrainant une réduction générale de l'appétit. En outre, le sémaglutide réduit la préférence pour les aliments à forte teneur en graisse.
Les récepteurs du GLP-1 sont également exprimés dans le cœur, le système vasculaire, le système immunitaire et les reins.
Le sémaglutide exerce un effet bénéfique sur les lipides plasmatiques, abaisse la pression artérielle systolique et réduit l'inflammation selon des études cliniques. Lors d'études réalisées chez l'animal, le sémaglutide atténue le développement de l'athérosclérose en empêchant la progression de la plaque aortique et en réduisant l'inflammation dans la plaque.
Effets pharmacodynamiques
Toutes les évaluations pharmacodynamiques ont été effectuées au bout de 12 semaines de traitement (incluant l'augmentation de la dose) à l'état d'équilibre avec 1 mg de sémaglutide une fois par semaine.
Glycémie à jeun et postprandiale
Le sémaglutide réduit les concentrations de glucose à jeun et postprandiales. Chez les patients diabétiques de type 2, le traitement par 1 mg de sémaglutide a entraîné une réduction de la concentration de glucose en termes de variation absolue par rapport à l'inclusion (mmol/l) et de réduction relative par rapport au placebo (%) des concentrations de glucose à jeun (1,6 mmol/l ; réduction de 22 %), des concentrations de glucose postprandiales à 2 heures (4,1 mmol/l ; réduction de 37 %), de la concentration de glucose moyenne sur 24 heures (1,7 mmol/l ; réduction de 22 %) et des variations de glucose postprandiales sur 3 repas (0,6-1,1 mmol/l) comparé au placebo. Le sémaglutide a réduit la glycémie à jeun après la première dose.
Fonction bêta-cellulaire et sécrétion d'insuline
Le sémaglutide améliore la fonction bêta-cellulaire. En comparaison avec le placebo, le sémaglutide a amélioré la réponse insulinique de première et deuxième phases en la multipliant par trois et par deux, respectivement, et a augmenté la capacité de sécrétion bêta-cellulaire maximale chez les patients diabétiques de type 2. De plus, le traitement par sémaglutide a augmenté les concentrations d'insuline à jeun en comparaison avec le placebo.
Sécrétion de glucagon
Le sémaglutide réduit les concentrations de glucagon à jeun et postprandiales. Chez les patients diabétiques de type 2, le sémaglutide a entraîné les réductions relatives suivantes du glucagon en comparaison avec le placebo : glucagon à jeun (8–21 %), réponse postprandiale du glucagon (14–
15 %) et concentration moyenne de glucagon sur 24 heures (12 %).
Sécrétion de glucagon et d'insuline glucose-dépendante
Le sémaglutide a abaissé les concentrations élevées de glucose sanguin en stimulant la sécrétion d'insuline et en réduisant la sécrétion de glucagon de façon glucose-dépendante. Avec le sémaglutide, le taux de sécrétion d'insuline chez les patients diabétiques de type 2 était comparable à celui des sujets sains.
Pendant l'hypoglycémie induite et en comparaison avec le placebo, le sémaglutide n'a pas modifié la réponse contre-régulatoire d'augmentation du glucagon et n'a pas limité la baisse du peptide C chez les patients diabétiques de type 2.
Vidange gastrique
Le sémaglutide a entraîné un léger retard de la vidange gastrique au début de la phase postprandiale, réduisant ainsi la vitesse d'apparition du glucose dans la circulation après le repas.
Appétit, apport énergétique et choix des aliments
En comparaison avec le placebo, le sémaglutide a diminué de 18 à 35 % l'apport énergétique de
3 repas ad libitum consécutifs. Cette constatation a été étayée par une suppression de l'appétit induite par le sémaglutide à jeun et en phase postprandiale, un meilleur contrôle de l'alimentation, une diminution des envies alimentaires et une préférence relativement réduite pour les aliments à haute teneur en graisse.
Lipides à jeun et postprandiaux
En comparaison avec le placebo, le sémaglutide a diminué les concentrations de triglycérides et de cholestérol VLDL (lipoprotéines de très basse densité) à jeun de 12 % et 21 %, respectivement. La réponse postprandiale des triglycérides et du cholestérol VLDL à un repas à haute teneur en graisse a été réduite de > 40 %.
Électrophysiologie cardiaque (QTc)
L'effet du sémaglutide sur la repolarisation cardiaque a été testé lors d'un essai QTc approfondi. Le sémaglutide n'a pas prolongé les intervalles QTc à des niveaux de doses allant jusqu'à 1,5 mg à l'état d'équilibre.
Efficacité et sécurité cliniques
L'amélioration du contrôle glycémique et la réduction de la morbidité et de la mortalité cardiovasculaires font, l'un et l'autre, partie intégrante du traitement du diabète de type 2.
L'efficacité et la sécurité de doses de 0,5 mg et de 1 mg de sémaglutide administrées une fois par semaine ont été évaluées lors de six essais randomisés contrôlés de phase 3a portant sur 7 215 patients diabétiques de type 2 (dont 4 107 traités par sémaglutide). Dans cinq essais (SUSTAIN 1–5) le critère principal était l'évaluation de l'efficacité glycémique, et dans un essai (SUSTAIN 6), le critère principal portait sur les résultats de l'évaluation cardiovasculaire.
L'efficacité et la sécurité du sémaglutide de 2 mg une fois par semaine ont été évaluées dans une étude de phase 3b (SUSTAIN FORTE) incluant 961 patients.
De plus, un essai de phase 3b (SUSTAIN 7) incluant 1 201 patients a été réalisé pour comparer l'efficacité et la sécurité du sémaglutide de 0,5 mg et de 1 mg une fois par semaine au dulaglutide 0,75 mg et 1,5 mg une fois par semaine, respectivement. Un essai de phase 3b (SUSTAIN 9) a été réalisé pour étudier l'efficacité et la sécurité du sémaglutide en complément d'un traitement par inhibiteur du SGLT2.
Le traitement par sémaglutide a démontré une réduction durable, statistiquement supérieure et cliniquement significative de l'HbA1c et du poids corporel jusqu'à 2 ans par rapport au placebo et aux traitements actifs de contrôle (sitagliptine, insuline glargine, exénatide à libération prolongée et dulaglutide).
L'efficacité du sémaglutide n'a pas été influencée par l'âge, le genre, l'origine ethnique, l'IMC à l'inclusion, le poids corporel (kg) à l'inclusion, l'ancienneté du diabète ni le niveau d'atteinte de la fonction rénale.
Les résultats ont ciblé la période sous traitement de tous les patients randomisés (les analyses étaient basées sur les modèles mixtes à mesures répétées ou à imputation multiple).
De plus, un essai de phase 3b (SUSTAIN 11) a été mené afin d'étudier l'effet du sémaglutide versus l'insuline asparte, tous deux en association à la metformine et à l'insuline glargine à dose optimale (100 U).
Des informations détaillées sont fournies ci-dessous.
SUSTAIN 1 – Monothérapie
Lors d'un essai clinique contrôlé de 30 semaines en double aveugle versus placebo, 388 patients insuffisamment contrôlés par le régime alimentaire et l'activité physique ont été randomisés dans des groupes recevant 0,5 mg ou 1 mg de sémaglutide une fois par semaine ou un placebo.
Tableau 2 SUSTAIN 1 : résultats à la semaine 30
ap < 0,0001 (bilatéral) pour la supériorité
SUSTAIN 2 – Sémaglutide versus sitagliptine respectivement en association avec 1 ou
2 antidiabétiques oraux (metformine et/ou thiazolidinediones)
Lors d'un essai clinique contrôlé de 56 semaines en double aveugle versus traitement actif,
1 231 patients ont été randomisés dans des groupes recevant 0,5 mg ou 1 mg de sémaglutide une fois par semaine ou 100 mg de sitagliptine une fois par jour, tous en association avec de la metformine (94 %) et/ou des thiazolidinediones (6 %).
Tableau 3 SUSTAIN 2 : résultats à la semaine 56
ap < 0,0001 (bilatéral) pour la supériorité
Délai depuis la randomisation (semaine)
Sémaglutide 0,5 mg
Sitagliptine Sémaglutide 1 mg
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Délai depuis la randomisation (semaine)
Sémaglutide 0,5 mg
Sitagliptine Sémaglutide 1 mg
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Figure 1 Variation moyenne de l'HbA1c (%) et du poids corporel (kg) entre l'inclusion et la semaine 56
SUSTAIN 7 – Sémaglutide versus dulaglutide respectivement en association avec la metformine
Dans un essai ouvert de 40 semaines, 1 201 patients sous metformine ont été randomisés 1 : 1 : 1 : 1 à 0,5 mg de sémaglutide, 0,75 mg de dulaglutide, 1 mg de sémaglutide ou 1,5 mg de dulaglutide une fois par semaine respectivement. L'essai a comparé 0,5 mg de sémaglutide à 0,75 mg de dulaglutide et
1 mg de sémaglutide à 1,5 mg de dulaglutide.
Les troubles gastro-intestinaux ont été les effets indésirables les plus fréquents et se sont produits de manière proportionnelle chez les patients sous sémaglutide 0,5 mg (129 patients [43 %]), sémaglutide 1 mg (133 [44 %]) et dulaglutide 1,5 mg (143 [48 %]) ; moins de patients avaient de troubles gastro-intestinaux sous dulaglutide 0,75 mg (100 [33 %]).
À la semaine 40, l'augmentation de la fréquence cardiaque sous sémaglutide (0,5 mg et 1 mg) et sous dulaglutide (0,75 mg et 1,5 mg) était de 2,4 ; 4,0 et 1,6 ; 2,1 battements/min, respectivement.
Tableau 4 SUSTAIN 7 : résultats à la semaine 40
ap <0,0001 (bilatéral) pour la supériorité
b sémaglutide 0,5 mg vs dulaglutide 0,75 mg
c sémaglutide 1 mg vs dulaglutide 1,5 mg
Figure 2 Variation moyenne de l'HbA1c (%) et du poids corporel (kg) entre l'inclusion et la semaine 40
SUSTAIN 3 – Sémaglutide versus exénatide à libération prolongée respectivement en association avec la metformine ou la metformine plus sulfamide hypoglycémiant
Dans un essai en ouvert de 56 semaines, 813 patients sous metformine seule (49 %), metformine plus sulfamide hypoglycémiant (45 %) ou autre (6 %) ont été randomisés dans des groupes recevant 1 mg de sémaglutide ou 2 mg d'exénatide à libération prolongée une fois par semaine.
Tableau 5 SUSTAIN 3 : résultats à la semaine 56
ap < 0,0001 (bilatéral) pour la supériorité
SUSTAIN 4 – Sémaglutide versus insuline glargine respectivement en association avec 1 ou
2 antidiabétiques oraux (metformine ou metformine et sulfamide hypoglycémiant)
Dans un essai comparateur en ouvert de 30 semaines, 1 089 patients ont été randomisés dans des groupes recevant 0,5 mg ou 1 mg de sémaglutide une fois par semaine ou de l'insuline glargine une fois par jour en association avec un traitement de fond par metformine (48 %) ou metformine et sulfamide hypoglycémiant (51 %).
Tableau 6 SUSTAIN 4 : résultats à la semaine 30
ap < 0,0001 (bilatéral) pour la supériorité
SUSTAIN 5 – Sémaglutide versus placebo respectivement en association avec l'insuline basale
Lors d'un essai clinique contrôlé de 30 semaines en double aveugle versus placebo, 397 patients insuffisamment contrôlés par insuline basale avec ou sans metformine ont été randomisés dans des groupes recevant 0,5 mg ou 1 mg de sémaglutide une fois par semaine ou un placebo.
Tableau 7 SUSTAIN 5 : résultats à la semaine 30
ap < 0,0001 (bilatéral) pour la supériorité
SUSTAIN FORTE – Sémaglutide 2 mg versus sémaglutide 1 mg
Lors d'un essai de 40 semaines en double aveugle, 961 patients insuffisamment contrôlés par metformine avec ou sans sulfamide hypoglycémiant ont été randomisés dans des groupes recevant
2 mg ou 1 mg de sémaglutide une fois par semaine.
Le traitement par sémaglutide de 2 mg a résulté en une réduction statistiquement supérieure de l'HbA1c après 40 semaines de traitement par rapport au sémaglutide de 1 mg.
Tableau 8 SUSTAIN FORTE : résultats à la semaine 40
ap < 0,001 (bilatéral) pour la supériorité
bp < 0,05 (bilatéral) pour la supériorité
SUSTAIN 9 – Sémaglutide versus placebo en complément d'un inhibiteur du SGLT2 ± metformine ou sulfamide hypoglycémiant
Lors d'un essai clinique contrôlé de 30 semaines en double aveugle versus placebo, 302 patients insuffisamment contrôlés par un inhibiteur du SGLT2 avec ou sans metformine ou sulfamide hypoglycémiant ont été randomisés dans des groupes recevant 1,0 mg de sémaglutide une fois par semaine ou un placebo.
Tableau 9 SUSTAIN 9 : résultats à la semaine 30
ap < 0,0001 (bilatéral) pour la supériorité, après ajustement pour multiplicité sur la base de tests hiérarchiques de la valeur de l'HbA1c et du poids corporel
SUSTAIN 11 – Sémaglutide versus insuline asparte en association à l'insuline glargine + metformine
Lors d'un essai en ouvert de 52 semaines, 1 748 sujets présentant un diabète de type 2, insuffisamment contrôlé après une phase préliminaire de 12 semaines sous insuline glargine et metformine, ont été randomisés en 1:1 pour recevoir soit du sémaglutide une fois par semaine (0,5 mg ou 1,0 mg), soit de l'insuline asparte trois fois par jour. La population incluse avait un diabète de 13,4 ans en moyenne et une HbA1c de 8,6 % en moyenne, avec une HbA1c cible de 6,5 - 7,5 %.
Le traitement par sémaglutide a entraîné une réduction de l'HbA1c en semaine 52 (-1,5 % pour le sémaglutide versus -1,2 % pour l'insuline asparte).
Le nombre d'épisodes hypoglycémiques sévères dans les deux bras de traitement était faible
(4 épisodes avec sémaglutide versus 7 épisodes avec insuline asparte).
Le poids corporel initial moyen a diminué avec le sémaglutide (-4,1 kg) et a augmenté avec l'insuline asparte (+2,8 kg), et la différence estimée entre traitements était de -6,99 kg (IC à 95 % : -7,41 à -6,57) en semaine 52.
Association avec un sulfamide hypoglycémiant en monothérapie
Dans SUSTAIN 6 (voir sous-rubrique « Maladies cardiovasculaires »), 123 patients prenaient un sulfamide hypoglycémiant en monothérapie à l'inclusion. L'HbA1c à l'inclusion était de 8,2 %, 8,4 % et 8,4 % pour les groupes 0,5 mg de sémaglutide, 1 mg de sémaglutide et placebo, respectivement. À la semaine 30, la variation de l'HbA1c était de -1,6 %, -1,5 % et 0,1 % dans les groupes 0,5 mg de sémaglutide, 1 mg de sémaglutide et placebo, respectivement.
Association avec de l'insuline prémélangée ± 1–2 ADO
Dans SUSTAIN 6 (voir sous-rubrique Maladies cardiovasculaires), 867 patients étaient sous insuline prémélangée (avec ou sans ADO) à l'inclusion. L'HbA1c à l'inclusion était de 8,8 %, 8,9 % et 8,9 % pour les groupes 0,5 mg de sémaglutide, 1 mg de sémaglutide et placebo, respectivement. À la semaine 30, la variation de l'HbA1c était de -1,3 %, -1,8 % et -0,4 % dans les groupes 0,5 mg de sémaglutide, 1 mg de sémaglutide et placebo, respectivement.
Maladies cardiovasculaires
Lors d'un essai en double aveugle de 104 semaines (SUSTAIN 6), 3 297 patients diabétiques de type 2 à haut risque cardiovasculaire ont été randomisés dans des groupes recevant 0,5 mg ou 1 mg de sémaglutide une fois par semaine ou un placebo correspondant, tous en association au traitement standard avec un suivi de 2 ans. Au total, 98 % des patients ont terminé l'essai, et le statut vital de 99,6 % des patients était connu à la fin de l'essai.
La répartition démographique de la population de l'essai était la suivante : 1 598 patients (48,5 %)
≥ 65 ans, 321 (9,7 %) ≥ 75 ans et 20 (0,6 %) ≥ 85 ans. 2 358 patients présentaient une fonction rénale normale ou une légère insuffisance rénale, 832 une insuffisance rénale modérée et 107, une insuffisance rénale sévère ou au stade terminal. Les patients comptaient 61 % d'hommes, l'âge moyen était de 65 ans et l'IMC moyen de 33 kg/m2. L'ancienneté moyenne du diabète était de 13,9 ans.
Le critère primaire était le délai de survenue depuis la randomisation du premier événement cardiovasculaire majeur (MACE) : mortalité cardiovasculaire, infarctus du myocarde non-fatal ou accident vasculaire cérébral non-fatal.
Le nombre total de composants primaires des critères MACE était de 254, dont 108 (6,6 %) avec le sémaglutide et 146 (8,9 %) avec un placebo. Voir figure 4 pour des résultats concernant les critères
cardiovasculaires primaires et secondaires. Le traitement par sémaglutide a entraîné une réduction de 26 % du risque concernant le critère composite primaire : mortalité cardiovasculaire, infarctus du myocarde non-fatal ou accident vasculaire cérébral non-fatal. Le nombre total de décès cardiovasculaires, d'infarctus du myocarde non-fatals et d'accidents vasculaires cérébraux non-fatals était de 90, 111, et 71, respectivement, dont 44 (2,7 %), 47 (2,9 %), et 27 (1,6 %), respectivement, sous sémaglutide (figure 4). La réduction du risque concernant le critère composite primaire était principalement due à une baisse du taux d'accidents vasculaires cérébraux non-fatals (39%) et d'infarctus du myocarde non-fatals (26%) (figure 3).
Délai depuis la randomisation (semaine)
Sémaglutide Placebo
Sémaglutide
Placebo
HR : 0,74
IC 95 % 0,58 : 0,95
Nombre de patients à risque
Figure 3 Représentation Kaplan-Meier du délai de survenue du premier événement composite : mortalité cardiovasculaire, infarctus du myocarde non-fatal ou accident vasculaire cérébral non-fatal (SUSTAIN 6)
Critère primaire – MACE
Composants du MACE
FAS : Analyse sur l'ensemble des données disponibles
(full analysis set)
Mortalité cardiovasculaire
Accident vasculaire cérébral non-fatal
Infarctus du myocarde non-fatal
Hazard Ratio Sémaglutide Placebo
(95% CI) N (%) N (%)
En faveur du sémaglutide En faveur du placebo
Autres critères secondaires
Mortalité toutes causes confondues
0,74
(0,58- 0,95)
0,98
(0,65-1,48)
0,61
(0,38-0,99)
0,74
(0,51-1,08)
108
(6,6)
44
(2,7)
27
(1,6)
47
(2,9)
1648
(100)
146
(8,9)
46
(2,8)
44
(2,7)
64
(3,9)
1649
(100)
1.05 62 60
(0,74-1.50) (3,8) (3,6)
0,2 1 5
Figure 4 Graphique en forêt : analyses du délai de survenue du premier événement composite, de ses composants et de mortalité toutes causes confondues (SUSTAIN 6)
Il a été observé 158 événements d'apparition ou d'aggravation de néphropathie. Le hazard ratio [IC 95 %] concernant le délai d'apparition de la néphropathie (apparition d'une macroalbuminurie persistante, doublement persistant de la créatinine sérique, besoin d'une thérapie de remplacement rénal continue et décès dû à une maladie rénale) était de 0,64 [0,46 ; 0,88], s'expliquant par l'apparition d'une macroalbuminurie persistante.
Poids corporel
Après un an de traitement, une perte de poids de ≥ 5 % et ≥ 10 % a été obtenue chez davantage de patients sous 0,5 mg (46 % et 13 %) et 1 mg de sémaglutide (52 – 62 % et 21 – 24 %) par rapport aux comparateurs actifs sitagliptine (18 % et 3 %) et exénatide à libération prolongée (17 % et 4 %).
Dans un essai de 40 semaines versus dulaglutide, une perte de poids ≥ 5 % et ≥ 10 % a été obtenue chez davantage de patients sous sémaglutide 0,5 mg (44 % et 14 %) par rapport au dulaglutide
0,75 mg (23 % et 3 %) et sous sémaglutide 1 mg (jusqu'à 63 % et 27 %) par rapport au dulaglutide 1,5 mg (30 % et 8 %).
Une réduction significative et durable du poids corporel entre l'inclusion et la semaine 104 a été observée avec 0,5 mg et 1 mg de sémaglutide vs 0,5 mg et 1 mg de placebo, en association avec un traitement standard (-3,6 kg et -4,9 kg vs -0,7 kg et -0,5 kg, respectivement) dans l'étude SUSTAIN 6.
Pression artérielle
Des réductions significatives de la pression artérielle systolique moyenne ont été observées en cas d'utilisation de 0,5 mg (3,5 - 5,1 mmHg) et de 1 mg de sémaglutide (5,4 – 7,3 mmHg) en association avec des antidiabétiques oraux ou de l'insuline basale. Pour la pression artérielle diastolique, aucune différence significative n'a été constatée entre le sémaglutide et les comparateurs. Les réductions observées concernant la pression artérielle systolique pour le sémaglutide de 2 mg et de 1 mg à la semaine 40 étaient de -5,3 mmHg et de -4,5 mmHg, respectivement.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Ozempic dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique diabétique de type 2 (voir rubrique 4.2 pour des informations sur l'utilisation dans la population pédiatrique).
Mécanisme d'action
Le sémaglutide est un analogue du GLP-1 présentant 94 % d'homologie avec le GLP-1 humain. Le sémaglutide agit comme agoniste des récepteurs du GLP-1, qui se lie sélectivement et active le récepteur du GLP-1, la cible du GLP-1 natif.
Le GLP-1 est une hormone physiologique exerçant plusieurs effets sur la régulation du glucose et de l'appétit, ainsi que sur le système cardiovasculaire. Les effets sur le glucose et l'appétit sont spécifiquement médiés via les récepteurs du GLP-1 dans le pancréas et le cerveau.
Le sémaglutide réduit la glycémie de façon glucose-dépendante en stimulant la sécrétion d'insuline et en réduisant la sécrétion de glucagon lorsque la glycémie est élevée. Le mécanisme de réduction de la glycémie entraîne également un léger retard de la vidange gastrique en début de phase postprandiale. Lors d'une hypoglycémie, le sémaglutide diminue la sécrétion d'insuline sans altérer la sécrétion du glucagon.
Le sémaglutide réduit le poids corporel et la masse grasse en diminuant les apports énergétiques ; entrainant une réduction générale de l'appétit. En outre, le sémaglutide réduit la préférence pour les aliments à forte teneur en graisse.
Les récepteurs du GLP-1 sont également exprimés dans le cœur, le système vasculaire, le système immunitaire et les reins.
Le sémaglutide exerce un effet bénéfique sur les lipides plasmatiques, abaisse la pression artérielle systolique et réduit l'inflammation selon des études cliniques. Lors d'études réalisées chez l'animal, le sémaglutide atténue le développement de l'athérosclérose en empêchant la progression de la plaque aortique et en réduisant l'inflammation dans la plaque.
Effets pharmacodynamiques
Toutes les évaluations pharmacodynamiques ont été effectuées au bout de 12 semaines de traitement (incluant l'augmentation de la dose) à l'état d'équilibre avec 1 mg de sémaglutide une fois par semaine.
Glycémie à jeun et postprandiale
Le sémaglutide réduit les concentrations de glucose à jeun et postprandiales. Chez les patients diabétiques de type 2, le traitement par 1 mg de sémaglutide a entraîné une réduction de la concentration de glucose en termes de variation absolue par rapport à l'inclusion (mmol/l) et de réduction relative par rapport au placebo (%) des concentrations de glucose à jeun (1,6 mmol/l ; réduction de 22 %), des concentrations de glucose postprandiales à 2 heures (4,1 mmol/l ; réduction de 37 %), de la concentration de glucose moyenne sur 24 heures (1,7 mmol/l ; réduction de 22 %) et des variations de glucose postprandiales sur 3 repas (0,6-1,1 mmol/l) comparé au placebo. Le sémaglutide a réduit la glycémie à jeun après la première dose.
Fonction bêta-cellulaire et sécrétion d'insuline
Le sémaglutide améliore la fonction bêta-cellulaire. En comparaison avec le placebo, le sémaglutide a amélioré la réponse insulinique de première et deuxième phases en la multipliant par trois et par deux, respectivement, et a augmenté la capacité de sécrétion bêta-cellulaire maximale chez les patients diabétiques de type 2. De plus, le traitement par sémaglutide a augmenté les concentrations d'insuline à jeun en comparaison avec le placebo.
Sécrétion de glucagon
Le sémaglutide réduit les concentrations de glucagon à jeun et postprandiales. Chez les patients diabétiques de type 2, le sémaglutide a entraîné les réductions relatives suivantes du glucagon en comparaison avec le placebo : glucagon à jeun (8–21 %), réponse postprandiale du glucagon (14–
15 %) et concentration moyenne de glucagon sur 24 heures (12 %).
Sécrétion de glucagon et d'insuline glucose-dépendante
Le sémaglutide a abaissé les concentrations élevées de glucose sanguin en stimulant la sécrétion d'insuline et en réduisant la sécrétion de glucagon de façon glucose-dépendante. Avec le sémaglutide, le taux de sécrétion d'insuline chez les patients diabétiques de type 2 était comparable à celui des sujets sains.
Pendant l'hypoglycémie induite et en comparaison avec le placebo, le sémaglutide n'a pas modifié la réponse contre-régulatoire d'augmentation du glucagon et n'a pas limité la baisse du peptide C chez les patients diabétiques de type 2.
Vidange gastrique
Le sémaglutide a entraîné un léger retard de la vidange gastrique au début de la phase postprandiale, réduisant ainsi la vitesse d'apparition du glucose dans la circulation après le repas.
Appétit, apport énergétique et choix des aliments
En comparaison avec le placebo, le sémaglutide a diminué de 18 à 35 % l'apport énergétique de
3 repas ad libitum consécutifs. Cette constatation a été étayée par une suppression de l'appétit induite par le sémaglutide à jeun et en phase postprandiale, un meilleur contrôle de l'alimentation, une diminution des envies alimentaires et une préférence relativement réduite pour les aliments à haute teneur en graisse.
Lipides à jeun et postprandiaux
En comparaison avec le placebo, le sémaglutide a diminué les concentrations de triglycérides et de cholestérol VLDL (lipoprotéines de très basse densité) à jeun de 12 % et 21 %, respectivement. La réponse postprandiale des triglycérides et du cholestérol VLDL à un repas à haute teneur en graisse a été réduite de > 40 %.
Électrophysiologie cardiaque (QTc)
L'effet du sémaglutide sur la repolarisation cardiaque a été testé lors d'un essai QTc approfondi. Le sémaglutide n'a pas prolongé les intervalles QTc à des niveaux de doses allant jusqu'à 1,5 mg à l'état d'équilibre.
Efficacité et sécurité cliniques
L'amélioration du contrôle glycémique et la réduction de la morbidité et de la mortalité cardiovasculaires font, l'un et l'autre, partie intégrante du traitement du diabète de type 2.
L'efficacité et la sécurité de doses de 0,5 mg et de 1 mg de sémaglutide administrées une fois par semaine ont été évaluées lors de six essais randomisés contrôlés de phase 3a portant sur 7 215 patients diabétiques de type 2 (dont 4 107 traités par sémaglutide). Dans cinq essais (SUSTAIN 1–5) le critère principal était l'évaluation de l'efficacité glycémique, et dans un essai (SUSTAIN 6), le critère principal portait sur les résultats de l'évaluation cardiovasculaire.
L'efficacité et la sécurité du sémaglutide de 2 mg une fois par semaine ont été évaluées dans une étude de phase 3b (SUSTAIN FORTE) incluant 961 patients.
De plus, un essai de phase 3b (SUSTAIN 7) incluant 1 201 patients a été réalisé pour comparer l'efficacité et la sécurité du sémaglutide de 0,5 mg et de 1 mg une fois par semaine au dulaglutide 0,75 mg et 1,5 mg une fois par semaine, respectivement. Un essai de phase 3b (SUSTAIN 9) a été réalisé pour étudier l'efficacité et la sécurité du sémaglutide en complément d'un traitement par inhibiteur du SGLT2.
Le traitement par sémaglutide a démontré une réduction durable, statistiquement supérieure et cliniquement significative de l'HbA1c et du poids corporel jusqu'à 2 ans par rapport au placebo et aux traitements actifs de contrôle (sitagliptine, insuline glargine, exénatide à libération prolongée et dulaglutide).
L'efficacité du sémaglutide n'a pas été influencée par l'âge, le genre, l'origine ethnique, l'IMC à l'inclusion, le poids corporel (kg) à l'inclusion, l'ancienneté du diabète ni le niveau d'atteinte de la fonction rénale.
Les résultats ont ciblé la période sous traitement de tous les patients randomisés (les analyses étaient basées sur les modèles mixtes à mesures répétées ou à imputation multiple).
De plus, un essai de phase 3b (SUSTAIN 11) a été mené afin d'étudier l'effet du sémaglutide versus l'insuline asparte, tous deux en association à la metformine et à l'insuline glargine à dose optimale (100 U).
Des informations détaillées sont fournies ci-dessous.
SUSTAIN 1 – Monothérapie
Lors d'un essai clinique contrôlé de 30 semaines en double aveugle versus placebo, 388 patients insuffisamment contrôlés par le régime alimentaire et l'activité physique ont été randomisés dans des groupes recevant 0,5 mg ou 1 mg de sémaglutide une fois par semaine ou un placebo.
Tableau 2 SUSTAIN 1 : résultats à la semaine 30
| Sémaglutide 0,5 mg |
Sémaglutide 1 mg |
Placebo | |
| Population en intention de traiter (ITT) (n) |
128 | 130 | 129 |
| HbA1c (%) | |||
| Inclusion (moyenne) | 8,1 | 8,1 | 8,0 |
| Variation entre l'inclusion et la semaine 30 |
-1,5 | -1,6 | 0 |
| Différence par rapport au placebo [IC 95 %] |
-1,4 [-1,7 ; -1,1]a | -1,5 [-1,8 ; - 1,2]a |
- |
| Patients (%) ayant atteint une HbA1c < 7 % |
74 | 72 | 25 |
| Glycémie à jeun (mmol/l) | |||
| Inclusion (moyenne) | 9,7 | 9,9 | 9,7 |
| Variation entre l'inclusion et la semaine 30 |
-2,5 | -2,3 | -0,6 |
| Poids corporel (kg) | |||
| Inclusion (moyenne) | 89,8 | 96,9 | 89,1 |
| Variation entre l'inclusion et la semaine 30 |
-3,7 | -4,5 | -1,0 |
| Différence par rapport au placebo [IC 95 %] |
-2,7 [-3,9 ; -1,6]a | -3,6 [-4,7 ; - 2,4]a |
- |
ap < 0,0001 (bilatéral) pour la supériorité
SUSTAIN 2 – Sémaglutide versus sitagliptine respectivement en association avec 1 ou
2 antidiabétiques oraux (metformine et/ou thiazolidinediones)
Lors d'un essai clinique contrôlé de 56 semaines en double aveugle versus traitement actif,
1 231 patients ont été randomisés dans des groupes recevant 0,5 mg ou 1 mg de sémaglutide une fois par semaine ou 100 mg de sitagliptine une fois par jour, tous en association avec de la metformine (94 %) et/ou des thiazolidinediones (6 %).
Tableau 3 SUSTAIN 2 : résultats à la semaine 56
| Sémaglutide 0,5 mg |
Sémaglutide 1 mg |
Sitagliptine 100 mg |
|
| Population en intention de traiter (ITT) (n) | 409 | 409 | 407 |
| HbA1c (%) | |||
| Inclusion (moyenne) | 8,0 | 8,0 | 8,2 |
| Variation entre l'inclusion et la semaine 56 |
-1,3 | -1,6 | -0,5 |
| Différence par rapport à la sitagliptine [IC 95 %] |
-0,8 [-0,9 ; -0,6]a | -1,1 [-1,2 ; - 0,9]a |
- |
| Patients (%) ayant atteint une HbA1c < 7 % |
69 | 78 | 36 |
| Glycémie à jeun (mmol/l) | |||
| Inclusion (moyenne) | 9,3 | 9,3 | 9,6 |
| Variation entre l'inclusion et la semaine 56 |
-2,1 | -2,6 | -1,1 |
| Poids corporel (kg) | |||
| Inclusion (moyenne) | 89,9 | 89,2 | 89,3 |
| Variation entre l'inclusion et la semaine 56 |
-4,3 | -6,1 | -1,9 |
| Différence par rapport à la sitagliptine [IC 95 %] |
-2,3 [-3,1 ; -1,6]a | -4,2 [-4,9 ; - 3,5]a |
- |
ap < 0,0001 (bilatéral) pour la supériorité
Délai depuis la randomisation (semaine)
Sémaglutide 0,5 mg
Sitagliptine Sémaglutide 1 mg
,
,
,
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,
,
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,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
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,
,
,
Délai depuis la randomisation (semaine)
Sémaglutide 0,5 mg
Sitagliptine Sémaglutide 1 mg
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
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,
,
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,
,
,
Figure 1 Variation moyenne de l'HbA1c (%) et du poids corporel (kg) entre l'inclusion et la semaine 56
SUSTAIN 7 – Sémaglutide versus dulaglutide respectivement en association avec la metformine
Dans un essai ouvert de 40 semaines, 1 201 patients sous metformine ont été randomisés 1 : 1 : 1 : 1 à 0,5 mg de sémaglutide, 0,75 mg de dulaglutide, 1 mg de sémaglutide ou 1,5 mg de dulaglutide une fois par semaine respectivement. L'essai a comparé 0,5 mg de sémaglutide à 0,75 mg de dulaglutide et
1 mg de sémaglutide à 1,5 mg de dulaglutide.
Les troubles gastro-intestinaux ont été les effets indésirables les plus fréquents et se sont produits de manière proportionnelle chez les patients sous sémaglutide 0,5 mg (129 patients [43 %]), sémaglutide 1 mg (133 [44 %]) et dulaglutide 1,5 mg (143 [48 %]) ; moins de patients avaient de troubles gastro-intestinaux sous dulaglutide 0,75 mg (100 [33 %]).
À la semaine 40, l'augmentation de la fréquence cardiaque sous sémaglutide (0,5 mg et 1 mg) et sous dulaglutide (0,75 mg et 1,5 mg) était de 2,4 ; 4,0 et 1,6 ; 2,1 battements/min, respectivement.
Tableau 4 SUSTAIN 7 : résultats à la semaine 40
| Sémaglutide 0,5 mg |
Sémaglutide 1 mg |
Dulaglutide 0,75 mg |
Dulaglutide 1,5 mg |
|
| Population en intention de traiter (ITT) (n) |
301 | 300 | 299 | 299 |
| HbA1c (%) | ||||
| Inclusion (moyenne) | 8,3 | 8,2 | 8,2 | 8,2 |
| Variation entre l'inclusion et la semaine 40 |
-1,5 | -1,8 | -1,1 | -1,4 |
| Différence par rapport au dulaglutide [IC 95 %] |
-0,4b [-0,6 ; -0,2]a |
-0,4c [-0,6 ; -0,3]a |
- | - |
| Patients (%) ayant atteint une HbA1c < 7 % |
68 | 79 | 52 | 67 |
| Glycémie à jeun (mmol/l) | ||||
| Inclusion (moyenne) | 9,8 | 9,8 | 9,7 | 9,6 |
| Variation entre l'inclusion et la semaine 40 |
-2,2 | -2,8 | -1,9 | -2,2 |
| Poids corporel (kg) | ||||
| Inclusion (moyenne) | 96,4 | 95,5 | 95,6 | 93,4 |
| Variation entre l'inclusion et la semaine 40 |
-4,6 | -6,5 | -2,3 | -3,0 |
| Différence par rapport au dulaglutide [IC 95 %] |
-2,3b [-3,0 ; -1,5]a | -3,6c [-4,3 ; -2,8]a | - | - |
ap <0,0001 (bilatéral) pour la supériorité
b sémaglutide 0,5 mg vs dulaglutide 0,75 mg
c sémaglutide 1 mg vs dulaglutide 1,5 mg
| Délai depuis la randomisation (semaine) Sémaglutide 0.5 mg Sémaglutide 1 mg Dulaglutide 0.75 mg Dulaglutide 1.5 mg . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . |
Délai depuis la randomisation (semaine) Sémaglutide 0.5 mg Sémaglutide 1 mg Dulaglutide 0.75 mg Dulaglutide 1.5 mg . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . |
Figure 2 Variation moyenne de l'HbA1c (%) et du poids corporel (kg) entre l'inclusion et la semaine 40
SUSTAIN 3 – Sémaglutide versus exénatide à libération prolongée respectivement en association avec la metformine ou la metformine plus sulfamide hypoglycémiant
Dans un essai en ouvert de 56 semaines, 813 patients sous metformine seule (49 %), metformine plus sulfamide hypoglycémiant (45 %) ou autre (6 %) ont été randomisés dans des groupes recevant 1 mg de sémaglutide ou 2 mg d'exénatide à libération prolongée une fois par semaine.
Tableau 5 SUSTAIN 3 : résultats à la semaine 56
| Sémaglutide 1 mg |
Exénatide à libération prolongée 2 mg |
|
| Population en intention de traiter (ITT) (n) | 404 | 405 |
| HbA1c (%) | ||
| Inclusion (moyenne) | 8,4 | 8,3 |
| Variation entre l'inclusion et la semaine 56 |
-1,5 | -0,9 |
| Différence par rapport à l'exénatide [IC 95 %] |
-0,6 [-0,8 ; -0,4]a | - |
| Patients (%) ayant atteint une HbA1c < 7 % |
67 | 40 |
| Glycémie à jeun (mmol/l) | ||
| Inclusion (moyenne) | 10,6 | 10,4 |
| Variation entre l'inclusion et la semaine 56 |
-2,8 | -2,0 |
| Poids corporel (kg) | ||
| Inclusion (moyenne) | 96,2 | 95,4 |
| Variation entre l'inclusion et la semaine 56 |
-5,6 | -1,9 |
| Différence par rapport à l'exénatide [IC 95 %] |
-3,8 [-4,6 ; -3,0]a | - |
ap < 0,0001 (bilatéral) pour la supériorité
SUSTAIN 4 – Sémaglutide versus insuline glargine respectivement en association avec 1 ou
2 antidiabétiques oraux (metformine ou metformine et sulfamide hypoglycémiant)
Dans un essai comparateur en ouvert de 30 semaines, 1 089 patients ont été randomisés dans des groupes recevant 0,5 mg ou 1 mg de sémaglutide une fois par semaine ou de l'insuline glargine une fois par jour en association avec un traitement de fond par metformine (48 %) ou metformine et sulfamide hypoglycémiant (51 %).
Tableau 6 SUSTAIN 4 : résultats à la semaine 30
| Sémaglutide 0,5 mg |
Sémaglutide 1 mg |
Insuline glargine |
|
| Population en intention de traiter (ITT) (n) | 362 | 360 | 360 |
| HbA1c (%) | |||
| Inclusion (moyenne) | 8,1 | 8,2 | 8,1 |
| Variation entre l'inclusion et la semaine 30 | -1,2 | -1,6 | -0,8 |
| Différence par rapport à l'insuline glargine [IC 95 %] |
-0,4 [-0,5 ; -0,2]a | -0,8 [-1,0 ; -0,7]a | - |
| Patients (%) ayant atteint une HbA1c < 7 % | 57 | 73 | 38 |
| Glycémie à jeun (mmol/l) | |||
| Inclusion (moyenne) | 9,6 | 9,9 | 9,7 |
| Variation entre l'inclusion et la semaine 30 | -2,0 | -2,7 | -2,1 |
| Poids corporel (kg) | |||
| Inclusion (moyenne) | 93,7 | 94,0 | 92,6 |
| Variation entre l'inclusion et la semaine 30 | -3,5 | -5,2 | +1,2 |
| Différence par rapport à l'insuline glargine [IC 95 %] |
-4,6 [-5,3 ; -4,0]a | -6,34 [-7,0 ; -5,7]a | - |
ap < 0,0001 (bilatéral) pour la supériorité
SUSTAIN 5 – Sémaglutide versus placebo respectivement en association avec l'insuline basale
Lors d'un essai clinique contrôlé de 30 semaines en double aveugle versus placebo, 397 patients insuffisamment contrôlés par insuline basale avec ou sans metformine ont été randomisés dans des groupes recevant 0,5 mg ou 1 mg de sémaglutide une fois par semaine ou un placebo.
Tableau 7 SUSTAIN 5 : résultats à la semaine 30
| Sémaglutide 0,5 mg |
Sémaglutide 1 mg |
Placebo | |
| Population en intention de traiter (ITT) (n) |
132 | 131 | 133 |
| HbA1c (%) | |||
| Inclusion (moyenne) | 8,4 | 8,3 | 8,4 |
| Variation entre l'inclusion et la semaine 30 |
-1,4 | -1,8 | -0,1 |
| Différence par rapport au placebo [IC 95 %] |
-1,4 [-1,6 ; -1,1]a | -1,8 [-2,0 ; - 1,5]a |
- |
| Patients (%) ayant atteint une HbA1c < 7 % |
61 | 79 | 11 |
| Glycémie à jeun (mmol/l) | |||
| Inclusion (moyenne) | 8,9 | 8,5 | 8,6 |
| Variation entre l'inclusion et la semaine 30 |
-1,6 | -2,4 | -0,5 |
| Poids corporel (kg) | |||
| Inclusion (moyenne) | 92,7 | 92,5 | 89,9 |
| Variation entre l'inclusion et la semaine 30 |
-3,7 | -6,4 | -1,4 |
| Différence par rapport au placebo [IC 95 %] |
-2,3 [-3,3 ; -1,3]a | -5,1 [-6,1 ; - 4,0]a |
- |
ap < 0,0001 (bilatéral) pour la supériorité
SUSTAIN FORTE – Sémaglutide 2 mg versus sémaglutide 1 mg
Lors d'un essai de 40 semaines en double aveugle, 961 patients insuffisamment contrôlés par metformine avec ou sans sulfamide hypoglycémiant ont été randomisés dans des groupes recevant
2 mg ou 1 mg de sémaglutide une fois par semaine.
Le traitement par sémaglutide de 2 mg a résulté en une réduction statistiquement supérieure de l'HbA1c après 40 semaines de traitement par rapport au sémaglutide de 1 mg.
Tableau 8 SUSTAIN FORTE : résultats à la semaine 40
| Sémaglutide 1 mg |
Sémaglutide 2 mg |
|
| Population en intention de traiter (ITT) (n) | 481 | 480 |
| HbA1c (%) | ||
| Inclusion (moyenne) | 8,8 | 8,9 |
| Variation entre l'inclusion et la semaine 40 |
-1,9 | -2,2 |
| Différence par rapport au sémaglutide à 1 mg [IC 95 %] |
- | -0,2 [-0,4, -0,1]a |
| Patients (%) ayant atteint une HbA1c < 7 % |
58 | 68 |
| Glycémie à jeun (mmol/l) | ||
| Inclusion (moyenne) | 10,9 | 10,7 |
| Variation entre l'inclusion et la semaine 40 |
-3,1 | -3,4 |
| Poids corporel (kg) | ||
| Inclusion (moyenne) | 98,6 | 100,1 |
| Variation entre l'inclusion et la semaine 40 |
-6,0 | -6,9 |
| Différence par rapport au sémaglutide à 1 mg [IC 95 %] |
- | -0,9 [-1,7, -0,2]b |
ap < 0,001 (bilatéral) pour la supériorité
bp < 0,05 (bilatéral) pour la supériorité
SUSTAIN 9 – Sémaglutide versus placebo en complément d'un inhibiteur du SGLT2 ± metformine ou sulfamide hypoglycémiant
Lors d'un essai clinique contrôlé de 30 semaines en double aveugle versus placebo, 302 patients insuffisamment contrôlés par un inhibiteur du SGLT2 avec ou sans metformine ou sulfamide hypoglycémiant ont été randomisés dans des groupes recevant 1,0 mg de sémaglutide une fois par semaine ou un placebo.
Tableau 9 SUSTAIN 9 : résultats à la semaine 30
| Sémaglutide 1 mg |
Placebo | |
| Population en intention de traiter (ITT) (n) | 151 | 151 |
| HbA1c (%) | ||
| Inclusion (moyenne) | 8,0 | 8,1 |
| Variation entre l'inclusion et la semaine 30 |
-1,5 | -0,1 |
| Différence par rapport au placebo [IC 95 %] |
-1,4 [-1,6 ; -1,2]a | - |
| Patients (%) ayant atteint une HbA1c < 7 % |
78,7 | 18,7 |
| Glycémie à jeun (mmol/l) | ||
| Inclusion (moyenne) | 9,1 | 8,9 |
| Variation entre l'inclusion et la semaine 30 |
-2,2 | 0,0 |
| Poids corporel (kg) | ||
| Inclusion (moyenne) | 89,6 | 93,8 |
| Variation entre l'inclusion et la semaine 30 |
-4,7 | -0,9 |
| Sémaglutide 1 mg |
Placebo | |
| Différence par rapport au placebo [IC 95 %] |
-3,8 [-4,7 ; -2,9]a | - |
ap < 0,0001 (bilatéral) pour la supériorité, après ajustement pour multiplicité sur la base de tests hiérarchiques de la valeur de l'HbA1c et du poids corporel
SUSTAIN 11 – Sémaglutide versus insuline asparte en association à l'insuline glargine + metformine
Lors d'un essai en ouvert de 52 semaines, 1 748 sujets présentant un diabète de type 2, insuffisamment contrôlé après une phase préliminaire de 12 semaines sous insuline glargine et metformine, ont été randomisés en 1:1 pour recevoir soit du sémaglutide une fois par semaine (0,5 mg ou 1,0 mg), soit de l'insuline asparte trois fois par jour. La population incluse avait un diabète de 13,4 ans en moyenne et une HbA1c de 8,6 % en moyenne, avec une HbA1c cible de 6,5 - 7,5 %.
Le traitement par sémaglutide a entraîné une réduction de l'HbA1c en semaine 52 (-1,5 % pour le sémaglutide versus -1,2 % pour l'insuline asparte).
Le nombre d'épisodes hypoglycémiques sévères dans les deux bras de traitement était faible
(4 épisodes avec sémaglutide versus 7 épisodes avec insuline asparte).
Le poids corporel initial moyen a diminué avec le sémaglutide (-4,1 kg) et a augmenté avec l'insuline asparte (+2,8 kg), et la différence estimée entre traitements était de -6,99 kg (IC à 95 % : -7,41 à -6,57) en semaine 52.
Association avec un sulfamide hypoglycémiant en monothérapie
Dans SUSTAIN 6 (voir sous-rubrique « Maladies cardiovasculaires »), 123 patients prenaient un sulfamide hypoglycémiant en monothérapie à l'inclusion. L'HbA1c à l'inclusion était de 8,2 %, 8,4 % et 8,4 % pour les groupes 0,5 mg de sémaglutide, 1 mg de sémaglutide et placebo, respectivement. À la semaine 30, la variation de l'HbA1c était de -1,6 %, -1,5 % et 0,1 % dans les groupes 0,5 mg de sémaglutide, 1 mg de sémaglutide et placebo, respectivement.
Association avec de l'insuline prémélangée ± 1–2 ADO
Dans SUSTAIN 6 (voir sous-rubrique Maladies cardiovasculaires), 867 patients étaient sous insuline prémélangée (avec ou sans ADO) à l'inclusion. L'HbA1c à l'inclusion était de 8,8 %, 8,9 % et 8,9 % pour les groupes 0,5 mg de sémaglutide, 1 mg de sémaglutide et placebo, respectivement. À la semaine 30, la variation de l'HbA1c était de -1,3 %, -1,8 % et -0,4 % dans les groupes 0,5 mg de sémaglutide, 1 mg de sémaglutide et placebo, respectivement.
Maladies cardiovasculaires
Lors d'un essai en double aveugle de 104 semaines (SUSTAIN 6), 3 297 patients diabétiques de type 2 à haut risque cardiovasculaire ont été randomisés dans des groupes recevant 0,5 mg ou 1 mg de sémaglutide une fois par semaine ou un placebo correspondant, tous en association au traitement standard avec un suivi de 2 ans. Au total, 98 % des patients ont terminé l'essai, et le statut vital de 99,6 % des patients était connu à la fin de l'essai.
La répartition démographique de la population de l'essai était la suivante : 1 598 patients (48,5 %)
≥ 65 ans, 321 (9,7 %) ≥ 75 ans et 20 (0,6 %) ≥ 85 ans. 2 358 patients présentaient une fonction rénale normale ou une légère insuffisance rénale, 832 une insuffisance rénale modérée et 107, une insuffisance rénale sévère ou au stade terminal. Les patients comptaient 61 % d'hommes, l'âge moyen était de 65 ans et l'IMC moyen de 33 kg/m2. L'ancienneté moyenne du diabète était de 13,9 ans.
Le critère primaire était le délai de survenue depuis la randomisation du premier événement cardiovasculaire majeur (MACE) : mortalité cardiovasculaire, infarctus du myocarde non-fatal ou accident vasculaire cérébral non-fatal.
Le nombre total de composants primaires des critères MACE était de 254, dont 108 (6,6 %) avec le sémaglutide et 146 (8,9 %) avec un placebo. Voir figure 4 pour des résultats concernant les critères
cardiovasculaires primaires et secondaires. Le traitement par sémaglutide a entraîné une réduction de 26 % du risque concernant le critère composite primaire : mortalité cardiovasculaire, infarctus du myocarde non-fatal ou accident vasculaire cérébral non-fatal. Le nombre total de décès cardiovasculaires, d'infarctus du myocarde non-fatals et d'accidents vasculaires cérébraux non-fatals était de 90, 111, et 71, respectivement, dont 44 (2,7 %), 47 (2,9 %), et 27 (1,6 %), respectivement, sous sémaglutide (figure 4). La réduction du risque concernant le critère composite primaire était principalement due à une baisse du taux d'accidents vasculaires cérébraux non-fatals (39%) et d'infarctus du myocarde non-fatals (26%) (figure 3).
Délai depuis la randomisation (semaine)
Sémaglutide Placebo
Sémaglutide
Placebo
HR : 0,74
IC 95 % 0,58 : 0,95
Nombre de patients à risque
Figure 3 Représentation Kaplan-Meier du délai de survenue du premier événement composite : mortalité cardiovasculaire, infarctus du myocarde non-fatal ou accident vasculaire cérébral non-fatal (SUSTAIN 6)
Critère primaire – MACE
Composants du MACE
FAS : Analyse sur l'ensemble des données disponibles
(full analysis set)
Mortalité cardiovasculaire
Accident vasculaire cérébral non-fatal
Infarctus du myocarde non-fatal
Hazard Ratio Sémaglutide Placebo
(95% CI) N (%) N (%)
En faveur du sémaglutide En faveur du placebo
Autres critères secondaires
Mortalité toutes causes confondues
0,74
(0,58- 0,95)
0,98
(0,65-1,48)
0,61
(0,38-0,99)
0,74
(0,51-1,08)
108
(6,6)
44
(2,7)
27
(1,6)
47
(2,9)
1648
(100)
146
(8,9)
46
(2,8)
44
(2,7)
64
(3,9)
1649
(100)
1.05 62 60
(0,74-1.50) (3,8) (3,6)
0,2 1 5
Figure 4 Graphique en forêt : analyses du délai de survenue du premier événement composite, de ses composants et de mortalité toutes causes confondues (SUSTAIN 6)
Il a été observé 158 événements d'apparition ou d'aggravation de néphropathie. Le hazard ratio [IC 95 %] concernant le délai d'apparition de la néphropathie (apparition d'une macroalbuminurie persistante, doublement persistant de la créatinine sérique, besoin d'une thérapie de remplacement rénal continue et décès dû à une maladie rénale) était de 0,64 [0,46 ; 0,88], s'expliquant par l'apparition d'une macroalbuminurie persistante.
Poids corporel
Après un an de traitement, une perte de poids de ≥ 5 % et ≥ 10 % a été obtenue chez davantage de patients sous 0,5 mg (46 % et 13 %) et 1 mg de sémaglutide (52 – 62 % et 21 – 24 %) par rapport aux comparateurs actifs sitagliptine (18 % et 3 %) et exénatide à libération prolongée (17 % et 4 %).
Dans un essai de 40 semaines versus dulaglutide, une perte de poids ≥ 5 % et ≥ 10 % a été obtenue chez davantage de patients sous sémaglutide 0,5 mg (44 % et 14 %) par rapport au dulaglutide
0,75 mg (23 % et 3 %) et sous sémaglutide 1 mg (jusqu'à 63 % et 27 %) par rapport au dulaglutide 1,5 mg (30 % et 8 %).
Une réduction significative et durable du poids corporel entre l'inclusion et la semaine 104 a été observée avec 0,5 mg et 1 mg de sémaglutide vs 0,5 mg et 1 mg de placebo, en association avec un traitement standard (-3,6 kg et -4,9 kg vs -0,7 kg et -0,5 kg, respectivement) dans l'étude SUSTAIN 6.
Pression artérielle
Des réductions significatives de la pression artérielle systolique moyenne ont été observées en cas d'utilisation de 0,5 mg (3,5 - 5,1 mmHg) et de 1 mg de sémaglutide (5,4 – 7,3 mmHg) en association avec des antidiabétiques oraux ou de l'insuline basale. Pour la pression artérielle diastolique, aucune différence significative n'a été constatée entre le sémaglutide et les comparateurs. Les réductions observées concernant la pression artérielle systolique pour le sémaglutide de 2 mg et de 1 mg à la semaine 40 étaient de -5,3 mmHg et de -4,5 mmHg, respectivement.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Ozempic dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique diabétique de type 2 (voir rubrique 4.2 pour des informations sur l'utilisation dans la population pédiatrique).
Source : EMA
Liste des spécialités disponibles
Source : BDPM
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