Quels sont les effets indésirables du sélumétinib (hydrogénosulfate) 10 mg gélule ?

Les effets indésirables les plus fréquents du sélumétinib (hydrogénosulfate) 10 mg gélule sont : alanine aminotransférase augmentée, aspartate aminotransférase augmentée, augmentation de la créatinémie, augmentation de la pression artérielle, créatine phosphokinase sanguine augmentée (CPK), diarrhée, diminution de l'hémoglobine, fraction d'éjection ventriculaire diminuée, hypoalbuminémie, nausée, périonyxis, rash, stomatite, sécheresse cutanée, trouble pileux, vomissement, éruption acnéiforme, état fébrile, événement asthénique, œdème périphérique.

Quelles sont les indications du sélumétinib (hydrogénosulfate) 10 mg gélule ?

L'indication du sélumétinib (hydrogénosulfate) 10 mg gélule est : neurofibrome plexiforme (NFP).

Quelles sont les contre-indications du sélumétinib (hydrogénosulfate) 10 mg gélule ?

Les contre-indications du sélumétinib (hydrogénosulfate) 10 mg gélule sont : Insuffisance hépatique sévère, Incapacité physique ou mentale de suivre le traitement.

Sélumétinib (hydrogénosulfate) 10 mg gélule

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Sommaire

Informations générales
Indications et autres usages documentés
Posologie
Contre-indications
- Précaution d'emploi
- Mise en garde
Interactions
Fertilité, grossesse et allaitement
Effets indésirables
Propriétés pharmacologiques
Liste des spécialités disponibles

Informations générales

Substance
sulfate de sélumétinib
Forme galénique
Gélule
Voie d'administration
Voie orale

Source : ANSM

Indications et autres usages documentés

neurofibrome plexiforme (NFP)

Source : ANSM

Posologie

Le traitement par Koselugo doit être initié par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des patients atteints de tumeurs liées à la NF1.

Posologie

La dose recommandée de Koselugo est de 25 mg/m2 de surface corporelle (SC), administrée par voie orale deux fois par jour (environ toutes les 12 heures).

La posologie est adaptée en fonction de la SC (mg/m2) et arrondie au palier de 5 mg ou 10 mg le plus proche (jusqu'à une dose maximale par prise de 50 mg). Différents dosages de Koselugo, gélules peuvent être combinés pour atteindre la dose souhaitée (Tableau 1).

Tableau 1. Dose recommandée en fonction de la surface corporelle

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Surface corporelle (SC) a</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dose recommandée</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,55 – 0,69 m2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">20 mg le matin et 10 mg le soir</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,70 – 0,89 m2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">20 mg deux fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,90 – 1,09 m2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">25 mg deux fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,10 – 1,29 m2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">30 mg deux fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,30 – 1,49 m2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">35 mg deux fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,50 – 1,69 m2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">40 mg deux fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,70 – 1,89 m2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">45 mg deux fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">≥ 1,90 m2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">50 mg deux fois par jour</td> </tr> </table>

a La dose recommandée pour les patients dont la SC est inférieure à 0,55 m2 n'a pas été établie.

Le traitement par Koselugo se poursuivra tant qu'un bénéfice clinique sera observé, jusqu'à la progression des NFP ou la survenue d'une toxicité inacceptable. Il existe des données limitées chez les patients âgés de plus de 18 ans, par conséquent la poursuite du traitement à l'âge adulte devra se décider en fonction du rapport bénéfice/risque individuel évalué par le médecin. Toutefois, débuter un traitement par Koselugo chez l'adulte n'est pas approprié.

Oubli de dose

En cas d'oubli d'une dose de Koselugo, le patient ne doit prendre la dose oubliée que s'il reste plus de 6 heures avant la prochaine dose prévue.

Vomissements

En cas de vomissements après l'administration de Koselugo, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire mais poursuivre avec la prochaine dose prévue.

Ajustements posologiques

Une réduction de la dose et/ou une interruption temporaire ou définitive du traitement par sélumétinib peuvent être nécessaires en fonction de la sécurité et de la tolérance du patient (voir rubriques 4.4 et 4.8). Les réductions posologiques recommandées figurent dans le Tableau 2. Celles-ci peuvent nécessiter le fractionnement de la dose quotidienne en deux prises de gélules de différents dosages ou la prise d'une seule dose quotidienne.

Tableau 2. Réductions posologiques recommandées en cas d'effets indésirables

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">Surface corporelle (SC)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">Dose initiale de Koselugoa (mg/deux fois par jour)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">Première réduction posologique (mg/dose)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">Seconde réduction posologique (mg/dose)b</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Matin</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Soir</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Matin</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Soir</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,55 – 0,69 m2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">20 mg le matin et 10 mg le soir</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">10</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">10</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">10 mg une fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,70 – 0,89 m2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">20</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">20</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">10</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">10</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">10</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,90 – 1,09 m2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">25</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">25</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">10</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">10</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">10</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,10 – 1,29 m2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">30</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">25</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">20</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">20</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">10</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,30 – 1,49 m2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">35</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">25</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">25</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">25</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">10</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">Surface corporelle (SC)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">Dose initiale de Koselugoa (mg/deux fois par jour)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">Première réduction posologique (mg/dose)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">Seconde réduction posologique (mg/dose)b</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Matin</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Soir</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Matin</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Soir</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,50 – 1,69 m2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">40</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">30</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">30</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">25</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">20</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,70 – 1,89 m2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">45</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">35</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">30</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">25</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">20</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">≥ 1,90 m2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">50</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">35</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">35</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">25</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">25</td> </tr> </table>

a En fonction de la SC comme indiqué dans le Tableau 1.

b Il faut arrêter définitivement le traitement chez les patients ne tolérant pas Koselugo malgré deux réductions posologiques.

Les modifications posologiques pour la gestion des effets indésirables associés à ce médicament sont présentées dans le Tableau 3.

Tableau 3. Modifications posologiques recommandées en cas d'effets indésirables

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade CTCAE*</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Modification posologique recommandée</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 1 ou 2 (tolérable peut être pris en charge avec un traitement symptomatique seul)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Poursuivre le traitement et surveiller en fonction du tableau clinique.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 2 (intolérable – ne peut être pris en charge avec un traitement symptomatique seul) ou Grade 3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Interrompre le traitement jusqu'à ce que la toxicité ait atteint le grade 0 ou 1 et réduire d'un niveau de dose à la reprise du traitement (voir Tableau 2).</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Interrompre le traitement jusqu'à ce que la toxicité ait atteint le grade 0 ou 1 et réduire d'un niveau de dose à la reprise du traitement (voir Tableau 2). Envisager l'arrêt du traitement.</td> </tr> </table>

Classification CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events)

Modification posologique en cas de réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG)

En cas de réduction asymptomatique de la FEVG de ≥ 10 points de pourcentage par rapport à la valeur initiale pour atteindre une valeur en dessous de la limite inférieure de la normale (LIN) le traitement par sélumétinib doit être interrompu jusqu'à résolution. Une fois la résolution obtenue, sélumétinib doit être réduit d'un niveau de dose à la reprise du traitement (voir Tableau 2).

Chez les patients qui présentent une réduction symptomatique de la FEVG ou une réduction de grade 3 ou 4, sélumétinib doit être arrêté et un cardiologue doit être consulté rapidement (voir rubrique 4.4).

Modification posologique en cas de toxicités oculaires

Chez les patients présentant un décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine (DEPR) ou une rétinopathie séreuse centrale (RSC) avec diminution de l'acuité visuelle, le traitement par sélumétinib doit être interrompu jusqu'à résolution ; réduire d'un niveau de dose à la reprise du traitement (voir Tableau 2). Chez les patients présentant un DEPR ou une RSC sans diminution de l'acuité visuelle, un examen ophtalmologique doit être réalisé toutes les 3 semaines jusqu'à résolution. Chez les patients présentant une occlusion veineuse rétinienne (OVR), le traitement par sélumétinib doit être arrêté définitivement (voir rubrique 4.4).

Ajustements posologiques en cas de co-administration avec des inhibiteurs du CYP3A4 ou du

CYP2C19

L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 ou du CYP2C19 n'est pas recommandée et des alternatives thérapeutiques doivent être envisagées. Si un inhibiteur puissant ou

modéré du CYP3A4 ou du CYP2C19 doit être co-administré, il est recommandé de réduire la dose de Koselugo comme suit :

 si la posologie est de 25 mg/m2 deux fois par jour, réduire la dose à 20 mg/m2 deux fois par jour ;

 si la posologie est de 20 mg/m2 deux fois par jour, réduire la dose à 15 mg/m2 deux fois par jour (voir Tableau 4 et rubrique 4.5).

Tableau 4. Dose recommandée pour atteindre 20 mg/m2 ou 15 mg/m2 deux fois par jour

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">Surface Corporelle</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">20 mg/m2 deux fois par jour (mg/dose)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">15 mg/m2 deux fois par jour (mg/dose)</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Matin</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Soir</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Matin</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Soir</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,55 – 0,69 m2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">10</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">10</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">10 mg une fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,70 – 0,89 m2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">20</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">10</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">10</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">10</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,90 – 1,09 m2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">20</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">20</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">20</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">10</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,10 – 1,29 m2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">25</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">25</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">25</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">10</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,30 – 1,49 m2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">30</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">25</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">25</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">20</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,50 – 1,69 m2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">35</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">30</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">25</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">25</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,70 – 1,89 m2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">35</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">35</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">30</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">25</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">≥ 1,90 m2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">40</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">40</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">30</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">30</td> </tr> </table>

Populations particulières

Insuffisance rénale

D'après les essais cliniques, aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée, sévère ou chez ceux avec une maladie au stade terminal (IRT) (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

D'après les essais cliniques, aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée, la dose de départ doit être réduite à 20 mg/m2 de SC, deux fois par jour (voir Tableau 4). Koselugo est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.3 et 5.2).

Origine ethnique

Une exposition systémique accrue a été observée chez des sujets adultes asiatiques, même s'il existeune très grande similitude avec les sujets occidentaux après correction en fonction du poids. Aucun ajustement spécifique de la dose de départ n'est recommandé chez les patients pédiatriques asiatiques mais ces derniers doivent être surveillés attentivement afin de détecter d'éventuels effets indésirables (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Koselugo chez les enfants âgés de moins de 3 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Koselugo est destiné à être administré par voie orale. Il peut être pris avec ou sans nourriture (voir rubrique 5.2).

Les gélules doivent être avalées entières avec de l'eau. Elles ne doivent pas être croquées, dissoutes ou ouvertes, car cela pourrait altérer la libération du médicament et affecter l'absorption du sélumétinib.

Koselugo ne doit pas être administré aux patients qui ne peuvent pas ou ne veulent pas avaler la gélule entière. Les patients doivent être évalués avant le début du traitement afin de déterminer leur capacité à avaler une gélule. Les techniques habituelles pour avaler un médicament doivent apparaître suffisantes pour permettre la déglutition des gélules de sélumétinib. Si un patient a des difficultés pour

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">avaler une gélule, il est possible de l'orienter vers un professionnel de santé approprié tel qu'un</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">orthophoniste afin de trouver des méthodes adaptées</td> </tr> </table>

Source : EMA

Contre-indications

Incapacité physique ou mentale de suivre le traitement
Insuffisance hépatique sévère

Source : ANSM

Interactions

résines chélatrices <> médicaments administrés par voie orale

Précaution d'Emploi

Nature du risque et mécanisme d'action

La prise de résine chélatrice peut diminuer l’absorption intestinale et, potentiellement, l’efficacité d’autres médicaments pris simultanément.

Conduite à tenir

D’une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle des autres médicaments, en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.

topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie orale

Précaution d'Emploi

Nature du risque et mécanisme d'action

Diminution de l'absorption de certains autres médicaments ingérés simultanément.

Conduite à tenir

Prendre les topiques ou antiacides, adsorbants à distance de ces substances (plus de 2 heures, si possible).

laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie orale

A prendre en compte

Nature du risque et mécanisme d'action

Avec les laxatifs, notamment en vue d’explorations endoscopiques: risque de diminution de l’efficacité du médicament administré avec le laxatif.

Conduite à tenir

Eviter la prise d’autres médicaments pendant et après l’ingestion dans un délai d’au moins 2 h après la prise du laxatif, voire jusqu’à la réalisation de l’examen.

Source : Thesaurus

Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes
Il doit être conseillé aux femmes en âge de procréer de ne pas tomber enceintes pendant le traitement par Koselugo. Il est recommandé de pratiquer un test de grossesse chez les femmes en âge de procréer avant de démarrer le traitement.
Il doit être conseillé aux hommes et aux femmes (en âge de procréer) d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Koselugo et pendant au moins 1 semaine après l'arrêt de celui-ci. Il ne peut être exclu que le sélumétinib puisse diminuer l'efficacité des contraceptifs oraux, il doit donc être recommandé aux femmes utilisant des contraceptifs hormonaux d'utiliser une contraception barrière en plus (voir rubrique 4.5).
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation du sélumétinib chez la femme enceinte. Les étudeseffectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction, notamment des cas de mort embryo-fœtale, d'anomalies structurelles et de réduction du poids fœtal (voir rubrique 5.3). Koselugo n'est pas recommandé pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception (voir rubrique 4.4).
Si une patiente ou la partenaire d'un patient recevant Koselugo tombe enceinte, elle doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.
Allaitement
On ne sait pas si le sélumétinib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain. Le sélumétinib et son métabolite actif sont excrétés dans le lait de la souris allaitante (voir rubrique 5.3). Un risque pour l'enfant allaité ne pouvant être exclu, l'allaitement doit être arrêté pendant le traitement par Koselugo.
Fertilité
Il n'existe pas de données sur l'effet de Koselugo sur la fertilité humaine. Le sélumétinib n'a pas eu d'impact sur la fertilité ni sur les performances d'accouplement chez des souris mâles et femelles, mais une réduction de la survie embryonnaire a été observée chez des souris femelles (voir rubrique 5.3).

Source : EMA

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasiques, inhibiteurs des protéines kinases, Code ATC : L01EE04
Mécanisme d'action
Le sélumétinib est un inhibiteur sélectif des protéines kinases MEK (mitogen activated protein kinase kinase) 1 et 2. Le sélumétinib bloque l'activité des protéines MEK et la voie RAF-MEK-ERK. L'inhibition des protéines MEK peut donc bloquer la prolifération et la survie des cellules tumorales dans lesquelles la voie RAF-MEK-ERK est activée.
Efficacité clinique
L'efficacité de Koselugo a été évaluée dans la Strate 1 de la Phase II d'une étude en ouvert, multicentrique et monobras (SPRINT) chez 50 patients pédiatriques présentant des NFP inopérables liés à la NF1 et à l'origine d'une morbidité significative. Pour être qualifié d'inopérable, le NFP devait ne pas pouvoir être complètement réséqué chirurgicalement sans risque de morbidité substantielle du fait d'un englobement de structures vitales ou de leur proximité, de son caractère invasif ou d'une vascularisation importante du NFP. Les patients ont été exclus en raison des toxicités oculaires suivantes : toute RSC présente ou passée, toute OVR présente ou passée, pression intraoculaire > 21 mmHg (ou limite supérieure à la normale ajustée en fonction de l'âge) connue ou glaucome non contrôlé. Les patients ont reçu du sélumétinib à raison de 25 mg/m²(SC) deux fois par jour pendant 28 jours (1 cycle de traitement), selon un schéma d'administration continu. Le traitement était arrêté si le patient ne tirait plus de bénéfice clinique, présentait une toxicité inacceptable ou une progression du NFP, ou à la discrétion de l'investigateur.
Le NFP cible, à savoir le NFP à l'origine des complications ou symptômes cliniques pertinents (morbidités liées au NFP), a été évalué en termes de taux de réponse à l'aide d'une analyse centralisée d'IRM (imagerie par résonance magnétique) volumétrique d'après les critères REiNS (Response Evaluation in Neurofibromatosis and Schwannomatosis). La réponse tumorale a été évaluée à l'inclusion et pendant le traitement tous les 4 cycles pendant 2 ans, puis tous les 6 cycles.
Les patients ont fait l'objet d'analyses d'IRM volumétriques du NFP cible ainsi que d'évaluations des résultats cliniques, qui comprenaient des évaluations fonctionnelles et des résultats rapportés par le patient.
A l'inclusion, l'âge médian des patients était de 10,2 ans (min-max : 3,5 – 17,4 ans), 60 % étaient des hommes et 84 % étaient caucasiens.
Le volume médian du NFP cible à l'inclusion était de 487,5 mL (min-max : 5,6 – 3 820 mL). Les morbidités liées aux NFP présentes chez ≥ 20 % des patients étaient les suivantes : défiguration, atteintes motrices, douleur, trouble des voies aériennes, trouble visuel et atteintes vésicale/intestinale.
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était le taux de réponse objective (TRO), défini par le pourcentage de patients présentant une réponse complète (disparition du NFP cible) ou une réponse partielle confirmée (réduction ≥ 20 % du volume du NFP, confirmée lors d'une évaluation tumorale ultérieure réalisée dans les 3 à 6 mois), d'après une analyse centralisée au National Cancer Institute(NCI). La durée de la réponse (DR) a également été évaluée.
Les résultats d'efficacité fournis sont basés sur les données à la clôture du recueil de mars 2021, sauf indication contraire.
Tableau 6. Résultats d'efficacité de la Strate 1 de la Phase II de l'étude SPRINT

Paramètre d'efficacité	SPRINT (N = 50)
Taux de réponse objective^{a, b}
Taux de réponse objective, % (IC_95%)	34 (68 %) (53,3 ; 80,5)
Réponse complète	0
Réponse partielle confirmée, n (%)^b	34 (68 %)
Durée de la réponse
DR ≥ 12 mois, n (%)	31 (91,2 %)
DR ≥ 24 mois, n (%)	26 (76,5 %)
DR ≥ 36 mois, n (%)	21 (61,8 %)

IC – intervalle de confiance, DR – durée de la réponse.
^aLes réponses nécessitaient une confirmation au moins 3 mois après la satisfaction des critères de la première réponse partielle.
^bRéponse complète : disparition de la lésion cible ; réponse partielle : diminution du volume du NFP cible ≥ 20 % par rapport à l'inclusion.
Une analyse indépendante centralisée de la réponse tumorale d'après les critères REiNS (clôture du recueil des données juin 2018) a montré un TRO de 44 % (IC_95%: 30,0 ; 58,7).
Le délai médian de survenue de la réponse était de 7,2 mois (min-max : 3.3 mois – 3,2 an). Le délai médian (min-max) de survenue de la réduction maximale de la taille du NFP par rapport à l'inclusion était de 15,1 mois (min-max : 3,3 mois - 5,2 ans). La médiane de la DR à compter de la survenue de la réponse n'a pas été atteinte ; à la date limite de recueil des données, la durée de suivi médiane était de 41,3 mois. La médiane du délai écoulé entre le début du traitement et la progression de la maladie sous traitement n'a pas été atteinte.
À la date limite de recueil des données ou à la dernière analyse sous traitement des patients ayant interrompu le traitement, 25 (50 %) patients demeuraient en réponse partielle confirmée, 1 (2 %) présentaient une réponse partielle non confirmée, 12 (24 %) présentaient une maladie stable et 10 (20 %) présentaient une progression de la maladie.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Koselugo dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans les NFP liés à la NF1 (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que des preuves supplémentaires concernant ce médicament sont attendues. L'Agence européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.

À la dose recommandée de 25 mg/m²deux fois par jour chez les patients pédiatriques (âgés de 3 à ≤ 18 ans), la moyenne géométrique (coefficient de variation [%CV]) de la concentration plasmatique maximale (C_max) était de 731 (62 %) ng/mL et celle de l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique du médicament (ASC_0-12) après la première dose était de 2 009 (35 %) ng·h/mL. Une
accumulation minime d'un facteur d'environ 1,1 a été observée à l'état d'équilibre lors d'une administration deux fois par jour.
Chez les patients pédiatriques, à une dose de 25 mg/m²administrée par voie orale, le sélumétinib a une clairance apparente de 8,8 L/h, un volume apparent moyen de distribution à l'état d'équilibre de 78 L et une demi-vie d'élimination moyenne d'environ 6,2 heures.
Absorption
Chez les sujets sains adultes, la biodisponibilité orale absolue moyenne du sélumétinib était de 62 %.
Après administration par voie orale, le sélumétinib est absorbé rapidement, avec un pic de concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre (T_max) atteint entre 1 et 1,5 heure après la dose.
Effet de la nourriture
Dans des études cliniques séparées conduites chez des sujets sains adultes et des patients adultes atteints de tumeurs solides avancées, une dose de 75 mg de sélumétinib administrée avec un repas à forte teneur en lipides a produit une diminution moyenne de la C_maxrespectivement de 50 % et 62 % par rapport à une administration à jeun. L'ASC moyenne du sélumétinib a été réduite respectivement de 16 % et 19 %, et le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale (T_max) a été allongé d'environ 1,5 à 3 heures (voir rubrique 4.2).
Chez les sujets sains adultes, une dose de 50 mg de sélumétinib administrée avec un repas à faible teneur en lipides a produit une C_max60 % plus basse que celle obtenue à jeun. L'ASC du sélumétinib a été réduite de 38 % et le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale (T_max) a été allongé d'environ 0,9 heure (voir rubrique 4.2).
Chez les patients adolescents atteints NFP inopérables liés à la NF1, traités à la dose de 25 mg/m²deux fois par jour plusieurs jours, l'administration concomitante de sélumétinib avec un repas à faible teneur en lipide a produit une C_max24 % plus basse par rapport à une administration à jeun. L'ASC du sélumétinib a été réduite de 8 % et le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale (T_max) a été retardé d'environ 0,57 heure (voir rubrique 4.2).
Une analyse pharmacocinétique de population incluant des enfants et des adolescents atteints de NFP inopérables liés à la NF1, de patients adultes atteints de tumeurs malignes solides avancées et de sujets adultes sains issus de 15 études a montré que l'administration concomitante d'un repas à faible ou forte teneur en lipides entraînait une diminution moyenne de l'exposition (ASC) au sélumétinib par rapport à une administration à jeun (23,1 % et 20,7 %, respectivement), ce qui n'a pas été considéré comme cliniquement pertinent.
Distribution
Le volume apparent moyen de distribution à l'état d'équilibre du sélumétinib, aux doses allant de 20 à 30 mg/m², allait de 78 à 171 L chez les patients pédiatriques, ce qui indique une distribution modérée dans les tissus.
In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques est de 98,4 % chez l'être humain. Le sélumétinib se lie principalement à la sérum-albumine (96,1 %), davantage qu'à l'α 1-glycoprotéine acide (< 35 %).
Biotransformation
In vitro, le sélumétinib subit des réactions métaboliques de phase 1, notamment une oxydation de la chaîne latérale, une N-déméthylation et une perte de la chaîne latérale pour former des métabolites amide et acide. Le CYP3A4 est la principale isoforme responsable du métabolisme oxydatif du sélumétinib, les CYP2C19, CYP2C9, CYP2E1 et CYP3A5 étant impliqués dans une moindre mesure. Les études in vitro indiquent que le sélumétinib subit également des réactions métaboliques de phase 2 directes pour former des glucuronoconjugués, impliquant principalement les enzymes UGT1A1 et UGT1A3. La glucuronoconjugaison est une voie d'élimination importante pour les métabolites de phase 1 du sélumétinib, impliquant plusieurs isoformes UGT.
Après administration par voie orale de ¹⁴C-sélumétinib à des sujets sains de sexe masculin, le sélumétinib sous forme inchangée (~40 % de la radioactivité) et d'autres métabolites comme le glucuronide du métabolite imidazoindazole (M2 ; 22 %), le sélumétinib-glucuronide (M4 ; 7 %), le N-desméthyl-sélumétinib (M8 ; 3 %), et l'acide N-desméthyl carboxylique (M11 ; 4 %) représentaient la majorité de la radioactivité circulante dans le plasma humain. Le N-desméthyl-sélumétinib représente moins de 10 % des taux de sélumétinib dans le plasma humain mais il est environ 3 à 5 fois plus puissant que la molécule mère, contribuant pour environ 21 % à 35 % de l'activité pharmacologique globale.
Interactions
In vitro, le sélumétinib n'est pas un inhibiteur des CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 et CYP2E1. In vitro, le sélumétinib n'est pas un inducteur des CYP1A2 et CYP2B6. Le sélumétinib est un inducteur du CYP3A4 in vitro, il n'est toutefois pas attendu que cela soit cliniquement significatif.
In vitro, le sélumétinib inhibe les UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6 et UGT1A9 mais ces effets ne devraient pas être cliniquement pertinents.
Interactions avec les protéines de transport
D'après les études in vitro, le sélumétinib est un substrat des transporteurs BCRP et P-gp mais il est peu susceptible de faire l'objet d'interactions médicamenteuses cliniquement pertinentes. Les études in vitro suggèrent que le sélumétinib n'inhibe pas la protéine de résistance du cancer du sein (breast cancer resistance protein, BCRP), la P-glycoprotéine (P-gp), l'OATP1B1, l'OATP1B3, l'OCT2, l'OAT1, la MATE1 et la MATE2K à la dose pédiatrique recommandée. Un effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique des substrats de l'OAT3 co-administrés ne peut être exclu.
Élimination
Chez les sujets sains adultes, après une dose orale unique de 75 mg de sélumétinib radiomarqué, 59 % de la dose a été retrouvée dans les selles (19 % sous forme inchangée) et 33 % de la dose administrée a été retrouvée dans les urines (< 1 % sous forme inchangée) au bout de 9 jours de recueil d'échantillons.
Populations particulières
Insuffisance rénale
L'exposition à une dose de 50 mg de sélumétinib administrée par voie orale a été évaluée chez des sujets adultes présentant une fonction rénale normale (n = 11) et des sujets atteints d'IRT (n = 12). Le groupe IRT a présenté une C_maxet une ASC respectivement 16 % et 28 % plus faibles, la fraction libre de sélumétinib étant 35 % plus élevée chez les sujets atteints d'IRT. Par conséquent, les ratios pour la C_maxet l'ASC de la fraction libre étaient de 0,97 et 1,13 dans le groupe IRT par rapport au groupe présentant une fonction rénale normale. Une légère augmentation, d'environ 20 %, du ratio métabolite N-desméthyl/molécule mère pour l'ASC a été détectée dans le groupe IRT par rapport au groupe présentant une fonction rénale normale. Étant donné que l'exposition chez les sujets atteints d'IRT était similaire à celle des sujets présentant une fonction rénale normale, aucune évaluation n'a été réalisée chez des sujets atteints d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. L'insuffisance rénale ne devrait pas avoir d'influence significative sur l'exposition au sélumétinib (voir rubrique 4.2).
Insuffisance hépatique
Des sujets adultes présentant une fonction hépatique normale (n = 8) et atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A, n = 8) ont reçu 50 mg de sélumétinib, des sujets atteints d'insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B, n = 8) ont reçu une dose de 50 ou 25 mg, et des sujets atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C, n = 8) ont reçu une dose de 20 mg. Les ASC normalisées en fonction de la dose du sélumétinib total et de la fraction libre correspondaient chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à respectivement 86 % et 69 % des valeurs d'ASC chez les sujets présentant une fonction hépatique normale. L'exposition (ASC) au sélumétinib était plus élevée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) et sévère (Child-Pugh C) ; les valeurs d'ASC du sélumétinib total et de la fraction libre correspondaient respectivement à 159 % et 141 % (Child-Pugh B) et à 157 % et 317 % (Child-Pugh C) de celles des
sujets présentant une fonction hépatique normale (voir rubrique 4.2). La liaison aux protéines a eu tendance à être plus faible chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère, même si elle est restée > 99 % (voir rubrique 4.3).
Origine ethnique
Après une dose unique, l'exposition au sélumétinib semble être plus importante chez les sujets sains adultes japonais, asiatiques non japonais et indiens que chez les sujets adultes occidentaux, mais il existe une très grande similitude avec les sujets occidentaux après correction en fonction du poids ou de la SC (voir rubrique 4.2).
Patients adultes (> 18 ans)
Les paramètres PK chez les sujets sains adultes et les patients adultes atteints de tumeurs solides avancées sont similaires à ceux des patients pédiatriques (âgés de 3 à ≤ 18 ans) atteints de NF1.
Chez les patients adultes la C_maxet l'ASC ont augmenté de manière proportionnelle à la dose sur un intervalle de doses allant de 25 mg à 100 mg.

Génotoxicité
Le sélumétinib s'est révélé positif dans l'étude du micronoyau chez la souris via un mode d'action aneugène. L'exposition moyenne à la fraction libre (C_max) à la dose sans effet observable (no observed effect level, NOEL) était environ 27 fois supérieure à l'exposition clinique à la fraction libre à la dose maximale recommandée chez l'homme (maximum recommended human dose, MRHD) de 25 mg/m².
Cancérogénicité
Le sélumétinib ne s'est pas révélé cancérogène chez le rat ou la souris transgénique.
Toxicité à doses répétées
Dans les études de toxicité à doses répétées chez des souris, des rats et des singes, les principaux effets observés après exposition au sélumétinib étaient cutanés, au niveau du tractus gastro-intestinal (GI) et osseux. Des croûtes associées à des érosions microscopiques et à des ulcérations ont été observées chez le rat à une exposition à la fraction libre similaire à l'exposition clinique (ASC de la fraction libre) à la MRHD. Des inflammations et ulcérations au niveau du tractus GI associées à des anomalies secondaires au niveau du foie et du système lymphoréticulaire ont été observées chez la souris à des expositions à la fraction libre correspondant à environ 28 fois l'exposition clinique à la fraction libre à la MRHD. Une dysplasie de la plaque de croissance (physaire) a été observée chez le rat mâle ayant reçu du sélumétinib pendant une durée allant jusqu'à 3 mois, à une exposition à la fraction libre correspondant à 11 fois l'exposition clinique à la fraction libre à la MRHD. Les anomalies GI ont montré des signes de réversibilité après une période de récupération. La réversibilité n'a pas étéévaluée pour les toxicités cutanées et la dysplasie physaire. Un engorgement vasculaire des corps caverneux du muscle bulbocaverneux a été observé chez les souris mâles dans une étude de 26 semaines à la dose de 40 mg/kg/jour (28 fois l'exposition clinique à la fraction libre à la MRHD) ayant conduit à une obstruction significative de l'appareil urinaire ainsi qu'à une inflammation et une hémorragie luminale de l'urètre ayant conduit au décès prématuré de souris mâles.
Toxicité sur la reproduction
Des études de toxicité sur le développement et la reproduction ont été menées chez la souris. La fertilité n'a pas été affectée chez les mâles jusqu'à 40 mg/kg/jour (correspondant à 22 fois l'ASC de la fraction libre chez l'homme à la MRHD). Chez les femelles, les performances d'accouplement et la fertilité n'ont pas été affectées jusqu'à 75 mg/kg/jour mais une diminution réversible du nombre de fœtus vivants a été observée à ce niveau de dose ; la dose sans effet toxique observable ((no observed adverse effect level, NOAEL) en termes d'effets sur les performances de la reproduction était de 5 mg/kg/jour (environ 3,5 fois l'ASC de la fraction libre chez l'homme à la MRHD). Une augmentation, liée au traitement, de l'incidence des malformations externes (ouverture des yeux, fente palatine) a été rapportée en l'absence de toxicité maternelle dans les études sur le développement embryo-fœtal à des doses > 5 mg/kg/jour, ainsi que dans l'étude sur le développement pré et postnatal
à des doses ≥ 1 mg/kg/jour (correspondant à 0,4 fois la C_maxde la fraction libre chez l'homme à la MRHD). Les autres effets liés au traitement observés à des niveaux de dose non maternotoxiques dans ces études consistaient en une embryo-létalité et une diminution du poids fœtal à des doses
≥ 25 mg/kg/jour (correspondant à 22 fois l'ASC de la fraction libre chez l'homme à la MRHD), des réductions de la croissance postnatale des petits et, lors du sevrage, un nombre plus faible de petits répondant au critère de contraction pupillaire à la dose de 15 mg/kg/jour (correspondant à 3,6 fois la C_maxde la fraction libre chez l'homme à la MRHD). Le sélumétinib et son métabolite actif ont été excrétés dans le lait des souris allaitantes à des concentrations à peu près équivalentes à celles retrouvées dans le plasma.

Source : EMA

Effets indésirables

alanine aminotransférase augmentée
aspartate aminotransférase augmentée
augmentation de la créatinémie
augmentation de la pression artérielle
créatine phosphokinase sanguine augmentée (CPK)
diarrhée
diminution de l'hémoglobine
fraction d'éjection ventriculaire diminuée
hypoalbuminémie
nausée
périonyxis
rash
stomatite
sécheresse cutanée
trouble pileux
vomissement
éruption acnéiforme
état fébrile
événement asthénique
œdème périphérique

Source : ANSM

Liste des spécialités disponibles

KOSELUGO 10 mg, gélule
Commercialisé

Source : BDPM

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