Sélexipag 1 000 µg comprimé

Classe pharmaco-thérapeutique : Agents antithrombotiques ; inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire à l'exclusion de l'héparine, code ATC : B01AC27
Mécanisme d'action
Le sélexipag est un agoniste sélectif du récepteur de la prostacycline (IP), distinct de la prostacycline et de ses analogues. Le sélexipag est hydrolysé par les carboxylestérases en son métabolite actif, qui est approximativement 37 fois plus puissant que le sélexipag. Le sélexipag et son métabolite actif sont des agonistes de haute affinité du récepteur IP, et sont hautement sélectifs pour le récepteur IP comparativement aux autres récepteurs aux prostanoïdes (EP₁ - EP₄, DP, FP et TP). La sélectivité envers EP₁, EP₃, FP et TP est importante car il est bien décrit que ces récepteurs sont impliqués dans l'activité contractile au niveau du tractus gastro-intestinal et des vaisseaux sanguins. La sélectivité envers EP₂, EP₄ et DP₁ est importante car ces récepteurs jouent un rôle dans l'immunodépression.
La stimulation du récepteur IP par le sélexipag et son métabolite actif entraîne une vasodilatation ainsi qu'un effet antiprolifératif et un effet antifibrotique. Dans un modèle d'HTAP chez le rat, le sélexipag prévient le remodelage cardiaque et pulmonaire et entraîne une diminution proportionnelle des pressions pulmonaires et périphériques. Ceci indique que la vasodilatation périphérique reflète l'efficacité pharmacodynamique au niveau pulmonaire. Le sélexipag n'entraîne pas de désensibilisation du récepteur IP in vitro, ni de tachyphylaxie chez le rat.
Effets pharmacodynamiques
Electrophysiologie cardiaque
Dans une étude spécifique du QT chez des volontaires adultes sains, l'administration de doses répétées de 800 et 1 600 microgrammes de sélexipag deux fois par jour n'a pas entrainé d'effet sur la repolarisation cardiaque (intervalle QTc) ni sur la conduction (intervalle PR et QRS) et a entrainé une légère accélération du rythme cardiaque (l'augmentation a atteint 6-7 bpm entre 1h30 et 3h après la prise de 800 microgrammes de sélexipag et 9-10 bpm au même intervalle de temps après la prise de 1 600 microgrammes de sélexipag après ajustement sur les valeurs à l'inclusion et corrigée pour le placebo).
Facteurs de coagulation
Dans les études de phase I et II, une légère diminution du taux plasmatique du facteur de Willebrand a été observée avec le sélexipag ; les valeurs du facteur de Willebrand sont restées au-dessus de la limite inférieure de la normale.
Paramètres hémodynamiques pulmonaires
Une étude clinique de phase II, en double aveugle, contrôlée contre placebo a évalué les paramètres hémodynamiques après 17 semaines de traitement chez des patients adultes présentant une HTAP en classe fonctionnelle OMS II-III et recevant de façon concomitante un antagoniste des récepteurs de l'endothéline (ARE) et/ou un inhibiteur de la phosphodiestérase 5 (iPDE-5). Après adaptation de la posologie du sélexipag (n = 33), les patients ayant atteint leur dose individuelle maximale tolérée (augmentation par paliers de 200 microgrammes 2 fois par jour jusqu'à 800 microgrammes 2 fois par jour) ont présenté une diminution moyenne des résistances vasculaires pulmonaires de 30,3%, statistiquement significative (intervalle de confiance (IC) à 95% : - 44,7% ; - 12,2% ; p = 0,0045) et une augmentation de l'index cardiaque (effet traitement moyen) de 0,48 L/min/m² (IC 95% : 0,13 ; 0,83) comparé au groupe placebo (n = 10).
Efficacité et sécurité clinique
Efficacité chez les patients adultes présentant une HTAP (GRIPHON)
Les effets du sélexipag sur l'évolution de l'HTAP ont été montrés dans une étude à long terme (GRIPHON) conduite en fonction de la survenue d'évènements, multicentrique, de phase III, réalisée en double-aveugle, contrôlée contre placebo, en groupes parallèles (durée maximale d'exposition environ 4,2 ans), chez 1 156 patients ayant une HTAP symptomatique (classe fonctionnelle OMS I-IV). Les patients ont été randomisés dans le groupe placebo (n = 582) ou dans le groupe sélexipag (n = 574). La dose a été augmentée toutes les semaines par paliers de 200 microgrammes 2 fois par jour afin de déterminer la dose individuelle d'entretien (200 - 1 600 microgrammes deux fois par jour).
Le critère principal de l'étude était le délai de survenue du premier évènement de morbi-mortalité jusqu'à la fin de la période de traitement en double-aveugle. Ce critère composite était défini comme un décès (toutes causes) ; ou une hospitalisation liée à l'HTAP ; ou une aggravation de l'HTAP entraînant le recours à une transplantation pulmonaire ou à une atrioseptostomie, ou l'instauration d'un prostanoïde par voie parentérale ou d'une oxygénothérapie au long cours, ou un autre évènement de progression de l'HTAP. Pour les patients en classe fonctionnelle OMS II ou III à l'inclusion, ces évènements ont été confirmés par une diminution (≥ 15%) de la distance parcourue au test de marche de 6 minutes par rapport à l'inclusion et une dégradation de la classe fonctionnelle OMS. Pour les patients en classe fonctionnelle OMS III ou IV à l'inclusion, ces évènements étaient confirmés par une diminution (≥ 15%) de la distance parcourue au test de marche de 6 minutes par rapport à l'inclusion et la nécessité d'instaurer un traitement spécifique de l'HTAP additionnel.
Tous les évènements ont été confirmés en aveugle par un comité d'adjudication indépendant.
L'âge moyen des patients était de 48,1 ans (de 18 à 80 ans), avec une majorité de patients caucasiens (65,0%) et de sexe féminin (79,8%). Parmi les patients, 17,9% étaient âgés de ≥ 65 ans et 1,1% de ≥ 75 ans. A l'inclusion, environ 1% des patients était en classe fonctionnelle OMS I, 46% en classe fonctionnelle OMS II, 53% en classe fonctionnelle OMS III et 1% en classe fonctionnelle OMS IV.
L'HTAP idiopathique ou héritable était l'étiologie la plus fréquente dans la population étudiée (58%), suivie par l'HTAP associée aux connectivites (29%), puis l'HTAP associée à une cardiopathie congénitale simple corrigée (10%) et enfin les HTAP associées à d'autres étiologies [médicaments et toxiques (2%) et infection par le VIH (1%)].
A l'inclusion, la majorité des patients (80%) était traitée par des doses stables de traitements spécifiques de l'HTAP : soit un ARE (15%) ou un iPDE-5 (32%) soit l'association d'un ARE et d'un iPDE-5 (33%).
La durée médiane de la période de traitement en double aveugle a été de 63,7 semaines dans le groupe placebo et de 70,7 semaines dans le groupe traité par le sélexipag. Dans le groupe sélexipag, 23% des patients ont atteint une dose d'entretien individualisée entre 200 et 400 microgrammes, 31% ont atteint une dose d'entretien individualisée entre 600 et 1 000 microgrammes et 43% ont atteint une dose d'entretien individualisée entre 1200 et 1 600 microgrammes.
Le traitement par le sélexipag 200 - 1 600 microgrammes deux fois par jour a entrainé une diminution de 40% du risque de survenue d'un évènement de morbi-mortalité jusqu'à 7 jours après la dernière prise de traitement par rapport au placebo (Hazard ratio [HR] 0,60 ; IC 99% : 0,46 ; 0,78 ; test log-rank unilatéral : p < 0,0001) (figure 1). L'effet bénéfique observé du traitement par le sélexipag a été principalement dû à la diminution des hospitalisations liées à l'HTAP et à la diminution des autres évènements de progression de l'HTAP (tableau 1).
Figure 1 Estimations par la méthode de Kaplan-Meier de la survenue du premier événement de morbi-mortalité
Tableau 1 : Résumé des évènements de morbi-mortalité

Critères de jugement et statistiques	Patients avec un évènement		Comparaison des traitements : sélexipag vs placebo
	Placebo (n = 582)	Sélexipag (n = 574)	Diminutio n du risque absolu	Diminution du risque relatif (IC 99%)	HR (IC 99%)	Valeur de p
Evènement de morbi-mortalité a	58,3%	41,8%	16,5%	40% (22% ; 54%)	0,60 (0,46 ; 0,78)	< 0,0001
Hospitalisation liée à l'HTAP b n (%)	109 (18,7%)	78 (13,6%)	5,1%	33% (2% ; 54%)	0,67 (0,46 ; 0,98)	0,04
Progression de la maladie b n (%)	100 (17,2%)	38 (6,6%)	10,6%	64% (41% ; 78%)	0,36 (0,22 ; 0,59)	< 0,0001
Instauration d'un prostanoïde IV/SC ou oxygénothérapie b, c n (%)	15 (2,6%)	11 (1,9%)	0,7%	32% (-90% ; 76%)	0,68 (0,24 ; 1,90)	0,53
Décès jusqu'à 7 jours après la fin du traitement en double aveugle d n (%)	37 (6,4%)	46 (8,0%)	- 1,7%	- 17% (- 107% ; 34%)	1,17 (0,66 ; 2,07)	0,77
Décès jusqu'à la fin de l'étude d n (%)	105 (18,0%)	100 (17,4%)	0,6%	3% (-39% ; 32%)	0,97 (0,68 ; 1,39)	0,42

IC : intervalle de confiance; HR = hazard ratio; IV = intraveineux ; HTAP = hypertension artérielle pulmonaire; SC = sous-cutanée.
(^a) % de patients avec un évènement à 36 mois = 100 x (1 - estimation Kaplan-Meier); hazard ratio estimé avec le modèle à risque proportionnel de Cox; valeur de p log-rank unilatéral non stratifié.
(^b) % de patients avec un évènement constitutif du critère principal jusqu'à la fin de la période de traitement en double aveugle + 7 jours; hazard ratio estimé avec la méthode de Aalen-Johansen; valeur de p bilatérale avec le test de Gray.(^c) Incluant «recours à une transplantation pulmonaire ou à une atrioseptostomie » (1 patient dans le groupe sélexipag et 2 dans le groupe placebo)
(^d) % de patients avec un évènement jusqu'à la fin de la période de traitement en double aveugle /de fin de l'étude + 7 jours ; ou jusqu'à la fin de l'étude; hazard ratio estimé avec le modèle à risque proportionnel de Cox ; valeur de p log-rank unilatéral non stratifié.
L'augmentation numérique du nombre de décès observée à la fin de la période de traitement + 7 jours et non observée à la fin de l'étude, a été étudiée de façon plus approfondie à l'aide d'une modélisation mathématique qui montre que l'écart constaté est cohérent avec l'hypothèse d'un effet neutre sur la mortalité liée à l'HTAP et la diminution des évènements non mortels.
Les effets observés du sélexipag versus placebo sur le critère principal étaient cohérents quelle que soit la dose d'entretien individualisée atteinte comme le montre le hazard ratio pour les trois catégories pré-définies (HR 0,60 pour 200 - 400 microgrammes 2 fois par jour ; HR 0,53 pour 600 –
1 000 microgrammes 2 fois par jour et HR 0,64 pour 1 200 - 1 600 microgrammes 2 fois par jour) concordant avec l'effet traitement global (HR 0,60).
L'efficacité du sélexipag sur le critère principal était cohérent dans les sous-groupes définis selon l'âge, le sexe, l'origine ethnique, l'étiologie, la région géographique, la classe fonctionnelle OMS et le schéma thérapeutique en monothérapie ou en bithérapie avec un ARE ou un iPDE-5 ou en trithérapie avec l'association d'un ARE et d'un iPDE-5.
Le délai jusqu'au décès lié à l'HTAP ou l'hospitalisation liée à l'HTAP a été évalué en tant que critère secondaire. Chez les patients recevant le sélexipag, une diminution de 30% du risque de survenue d'un de ces évènements a été observée comparé au groupe placebo (HR 0,70 ; IC 99% : 0,50 ; 0,98 ; test log-rank unilatéral : p = 0,0031). Le pourcentage de patients avec un évènement à 36 mois était de 28,9% dans le groupe sélexipag et de 41,3% dans le groupe placebo, avec une diminution du risque absolu de 12,4%.
Le nombre de patients qui a présenté, comme premier évènement, un décès lié à l'HTAP ou une hospitalisation liée à l'HTAP jusqu'à la fin de la période de traitement a été de 102 (17,8%) dans le groupe sélexipag et 137 (23,5%) dans le groupe placebo. Le décès lié à l'HTAP comme composant de ce critère a été observé chez 16 patients (2,8%) dans le groupe sélexipag et 14 patients (2,4%) dans le groupe placebo. Les hospitalisations liées à l'HTAP ont été observées chez 86 patients (15,0%) dans le groupe sélexipag et 123 patients (21,1%) dans le groupe placebo. Le sélexipag a réduit le risque
d'hospitalisation liée à l'HTAP comme premier évènement comparé au groupe placebo (HR 0,67 ; IC 99% 0,46 ; 0,98 ; test log-rank unilatéral : p = 0,04).
Le nombre total de décès toutes causes jusqu'à la fin de l'étude était de 100 (17,4%) dans le groupe sélexipag et 105 (18,0%) dans le groupe placebo (HR 0,97 ; IC 99% : 0,68 ; 1,39). Le nombre de décès liés à l'HTAP jusqu'à la fin de l'étude était de 70 (12,2%) dans le groupe sélexipag et 83 (14,3%) dans le groupe placebo.
Résultats sur les critères évaluant la symptomatologie
La capacité à l'effort a été évaluée en tant que critère secondaire. La distance parcourue au test de marche de 6 minutes (DM6') médiane à l'inclusion était de 376 m (90 - 482 m) dans le groupe sélexipag et 369 m (50 - 515 m) dans le groupe placebo. A 26 semaines, le traitement par le sélexipag a entrainé un effet médian, corrigé pour le placebo, de 12 m sur la distance parcourue au test de marche de 6 minutes (mesurée au taux sanguin minimal, soit environ 12h après la prise) (IC 99% : 1 ; 24 m ; test log-rank unilatéral : p =0,0027. Pour les patients sans autre traitement spécifique de l'HTAP, l'effet traitement (mesuré au taux sanguin minimal) corrigé pour le placebo était de 34 m (IC 99% : 10 ; 63 m).
La qualité de vie a été évaluée dans un sous-groupe de patients dans l'étude GRIPHON en utilisant le questionnaire Cambridge Pulmonary Hypertension Outcome Review (CAMPHOR). Aucun effet traitement significatif n'a été observé entre l'inclusion et la semaine 26.
Données à long terme dans l'HTAP
Les patients inclus dans l'étude pivot (GRIPHON) pouvaient participer à une étude d'extension en ouvert à long terme. Au total, 574 patients ont été traités par sélexipag dans l'étude GRIPHON ; parmi eux, 330 patients ont poursuivi le traitement par sélexipag dans l'étude d'extension en ouvert. La durée médiane du suivi était de 4,5 ans et l'exposition médiane au sélexipag était de 3 ans. Au cours du suivi, au moins un autre médicament pour l'HTAP a été ajouté au sélexipag chez 28,4% des patients. Cependant, la plus grande partie de l'exposition au traitement (86,3%) chez les 574 patients était sans ajout de nouveau médicament pour l'HTAP. Les estimations de la survie à 1, 2, 5 et 7 ans par une analyse de Kaplan-Meier chez ces 574 patients de l'étude GRIPHON et de l'étude d'extension à long terme étaient respectivement de 92%, 85%, 71% et 63%. La survie à 1, 2, 5 et 7 ans pour 273 patients en classe fonctionnelle OMS II à l'inclusion dans l'étude pivot était respectivement de 97%, 91%, 80% et 70%, et pour les 294 patients en classe fonctionnelle OMS III à l'inclusion elle était de respectivement 88%, 80%, 62% et 56%. Étant donné qu'un traitement supplémentaire pour l'HTAP a été initié chez une petite proportion de patients et qu'il n'y avait pas de groupe témoin dans l'étude d'extension, le bénéfice en termes de survie du sélexipag ne peut être confirmé à partir de ces données.
Trithérapie initiale par sélexipag, macitentan et tadalafil chez les patients avec un diagnostic récent
d'HTAP
Dans une étude en double aveugle, contrôlée contre placebo, un total de 247 patients avec un diagnostic récent d'HTAP ont été randomisés afin d'évaluer l'effet d'une trithérapie initiale (sélexipag, macitentan et tadalafil) (n = 123) comparativement à une bithérapie initiale (placebo, macitentan et tadalafil) (n = 124).
L'analyse du critère d'évaluation principal n'a pas mis en évidence de différence statistiquement significative entre les groupes en termes de variation de la résistance vasculaire pulmonaire (RVP) à la semaine 26 par rapport à la valeur initiale. Une amélioration par rapport à la valeur initiale était observée dans les deux groupes de traitement (réduction relative de 54% dans le groupe de trithérapie initiale contre 52% dans le groupe de bithérapie initiale).
Sur un suivi médian de 2 ans, 4 (3,4%) patients sont décédés dans le groupe de trithérapie et 12 (9,4%) patients dans le groupe de bithérapie.
Population pédiatrique
Données intermédiaires d'efficacité et de sécurité d'emploi chez les patients pédiatriques présentant
une HTAP (SALTO)
L'efficacité et la sécurité d'emploi chez les patients pédiatriques âgés de ≥ 2 ans à < 18 ans présentant une HTAP ont été évaluées de manière descriptive dans une étude de phase 3, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, en groupes parallèles (SALTO). Au total, 138 patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour recevoir soit du sélexipag (N = 69), soit un placebo (N = 69) deux fois par jour. Les doses de sélexipag de 100, 150 ou 200 microgrammes ont été augmentées à 800, 1 200 ou 1 600 microgrammes deux fois par jour en fonction de la catégorie de poids et de la tolérance (voir rubrique 5.2). L'analyse intermédiaire a été réalisée lorsque 92 patients ont atteint 24 semaines de traitement.
Le critère d'évaluation principal de l'étude était le délai avant une première progression confirmée de la maladie, telle que définie par le Comité des événements cliniques (CEC) jusqu'à 7 jours après la dernière dose du traitement à l'étude. Les critères d'évaluation secondaires et exploratoires comprenaient la sécurité d'emploi et la tolérance et la variation du test de marche de 6 minutes, de la classe fonctionnelle OMS et du taux sanguin du fragment N-terminal de la prohormone peptide natriurétique cérébral de type b (NT-proBNP), ainsi que de l'échocardiographie, de l'activité physique et du score de qualité de vie.
Dans l'ensemble, la durée médiane du traitement était de 50 semaines et environ 50 % des patients ont atteint 12 mois de traitement. La majorité des patients présentaient une HTAP idiopathique (55,8 %), suivaient un traitement de fond combiné (74,6 %) et étaient en classe fonctionnelle OMS II (76,8 %). L'âge moyen était de 11,8 ans (plage de 3 à 18 ans).
Des événements de progression de la maladie confirmée par le CEC ont été signalés chez 16 patients(23,2 %) dans le groupe sélexipag et 11 patients (15,9 %) dans le groupe placebo.
La nature des événements indésirables rapportés était cohérente avec le profil de sécurité d'emploiconnu du sélexipag (principalement caractérisé par des effets indésirables associés à la prostacycline ; voir rubrique 4.8) et avec les événements attendus dans une population de patients présentant une HTAP, incluant les événements indésirables associés à la progression de la maladie. Au cours de la période de titration, des vomissements ont été signalés avec une fréquence plus élevée (19 [27,5 %] dans le groupe sélexipag et 5 [7,2 %] dans le groupe placebo) par rapport à la population adulte (voir rubrique 4.8). La progression de l'HTAP a été l'événement indésirable grave le plus fréquemment signalé, chez 8 patients (11,6 %) du groupe sélexipag contre 4 patients (5,8 %) dans le groupe placebo. Le nombre total de décès toutes causes confondues était de 7 (10,1 %) dans le groupe sélexipag et de 5 (7,2 %) dans le groupe placebo, parmi lesquels 5 (7,2 %) sont survenus pendant le traitement par sélexipag et 3 (4,3 %) dans le groupe placebo.. Tous les décès, sauf un, étaient associés à l'HTAP.