Rystiggo 140 mg/ml, solution injectable

Classe pharmacothérapeutique : immunosuppresseurs, anticorps monoclonaux, code ATC : L04AG16
Mécanisme d'action
Le rozanolixizumab est un anticorps monoclonal humanisé de type IgG4, qui diminue la concentration sérique d'IgG en inhibant la liaison de l'IgG au FcRn, un récepteur qui, dans des conditions physiologiques, protège l'IgG contre la dégradation intracellulaire et recycle l'IgG à la surface cellulaire.
Par le même mécanisme, le rozanolixizumab diminue la concentration d'auto-anticorps IgG pathogènes associés à la myasthénie auto-immune généralisée. Les données cliniques sur le rozanolixizumab n'ont pas identifié d'impact cliniquement pertinent sur les taux d'albumine, qui se lie à un site différent sur le FcRn.
Effets pharmacodynamiques
Dans une étude en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée auprès de patients atteints de myasthénie auto-immune généralisée, l'administration sous-cutanée hebdomadaire de rozanolixizumab à la dose recommandée (voir rubrique 4.2) a entraîné une réduction rapide et durable des concentrations sériques d'IgG totales, avec une diminution significative de 45 % des IgG par rapport à l'inclusion à 1 semaine, et une diminution maximale de 73 % à environ 3 semaines. Après l'arrêt de l'administration, les concentrations d'IgG sont revenues aux taux de référence en 8 semaines environ. Des changements similaires ont été observés au cours des cycles suivants de l'étude.
La réduction des IgG totales par le rozanolixizumab chez les patients positifs aux anticorps neutralisants n'était pas différente de celle observée chez les patients négatifs aux anticorps anti-médicaments (voir rubrique 4.4).
Efficacité et sécurité cliniques
La sécurité d'emploi et l'efficacité du rozanolixizumab ont été évaluées chez des patients atteints de myasthénie auto-immune généralisée dans l'étude pivot de phase 3 MG0003. La sécurité d'emploi, la tolérance et l'efficacité à long terme de rozanolixizumab ont été évaluées dans 2 études de phase
3 d'extension en ouvert dont une étude d'extension en ouvert (MG0007) administrant le rozanolixizumab en cycles de traitement de 6 semaines en fonction des besoins cliniques
Étude MG0003
L'étude MG0003 a évalué 200 patients pendant un maximum de 18 semaines, au cours de laquelle les patients ont été randomisés pour recevoir des doses de rozanolixizumab dépendant du poids, équivalent à environ (≈) 7 mg/kg (correspondant à la dose recommandée ; voir rubrique 4.2) ou une dose supérieure ou un placebo. Le traitement consistait en une dose hebdomadaire pendant une période de 6 semaines, suivie d'une période d'observation de 8 semaines.
Dans cette étude, les patients devaient répondre aux principaux critères suivants à la sélection :
• être âgés d'au moins 18 ans, poids corporel d'au moins 35 kg
• avoir reçu un diagnostic de myasthénie auto-immune généralisée et présenter des auto-anticorps contre les récepteurs de l'acétylcholine (R-Ach) ou de la protéine MuSK
• être atteint d'une myasthénie auto-immune de classe II à IVa selon la Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA),
• avoir un score MG-Activities of Daily Living (MG-ADL, un résultat rapporté par le patient [PRO]) d'au moins 3 (avec un score ≥ 3 points pour les symptômes non oculaires)
• avoir un score Quantitative Myasthenia Gravis (QMG) d'au moins 11
• en cas de traitement de la myasthénie auto-immune généralisée, il doit rester à des doses stables avant l'inclusion et pendant toute la durée de l'étude (sauf pour les inhibiteurs de la cholinestérase)
• être envisagés pour un traitement supplémentaire tel que l'IgIV et/ou les échanges plasmatiques
Les patients ne pouvaient pas participer à l'étude :
• s'ils présentaient un taux sérique d'IgG totales ≤ 5,5 g/L ou une numération absolue des neutrophiles < 1 500 cellules/mm³
• s'ils étaient atteints d'une infection active cliniquement pertinente ou d'infections graves, d'infections mycobactériennes, d'une hépatite B, d'une hépatite C, d'infections par le VIH
• s'ils étaient sous traitement par échanges plasmatiques, IgIV 1 mois avant le début du traitement et sous traitement par anticorps monoclonaux 3 à 6 mois avant le début du traitement.
Le critère d'évaluation principal était la variation par rapport à l'inclusion jusqu'au jour 43 du score total de MG-ADL. Les critères d'évaluation secondaires de l'efficacité incluaient une variation entre l'inclusion et le jour 43 pour le score MG-C (Myasthenia Gravis Composite) et le score QMG. Dans cette étude, la réponse a été définie comme une amélioration d'au moins 2,0 points de la MG-ADL au jour 43 par rapport au cycle de traitement à l'inclusion.
En règle générale, les données démographiques des patients ainsi que les caractéristiques de la maladie à l'inclusion étaient équilibrées entre les groupes de traitement. La majorité des patients étaient des femmes (60,5 %), âgées de moins de 65 ans (75,5 %), avec une prédominance de femmes blanches (68,0 %) ou asiatiques (10,5 %), et qui présentaient une myasthénie auto-immune généralisée de classe II ou III selon les critères de la MGFA (96,0 %). L'âge médian au moment du diagnostic de la MG était de 44,0 ans et la durée médiane depuis le diagnostic était de 5,8 ans. La proportion d'hommes était plus faible dans le groupe placebo (29,9 %) que dans le groupe rozanolixizumab ≈7 mg/kg (40,9 %). La répartition des auto-anticorps chez les patients du MG0003 était la suivante : 10,5 % d'anticorps anti-MuSK et 89,5 % d'anticorps anti-R-Ach. Dans l'ensemble, 95,5 % des patients ont reçu au moins un médicament de base contre la myasthénie auto-immune généralisée qui a été maintenu pendant l'étude, dont 85,5 % d'inhibiteurs de l'acétylcholinestérase, 64,0 % de corticostéroïdes, 50,0 % d'immunosuppresseurs et 35,5 % de corticostéroïdes et d'immunosuppresseurs à des doses stables.
Dans les groupes rozanolixizumab et placebo, le score total médian MG-ADL était de 8,0 et le score total médian QMG de 15,0.
Les résultats pour les critères d'évaluation principal et secondaires d'efficacité sont présentés dans le tableau 2 ci-dessous. Au total, 71,9 % et 31,3 % des patients des groupes rozanolixizumab et placebo, respectivement, ont répondu aux critères de réponse selon MG-ADL.
Tableau 2 : Variation des résultats d'efficacité entre l'inclusion et le jour 43

	Placebo (N = 67)	Rozanolixizumab ≈ 7 mg/kg (N = 66)
MG-ADL
Moyenne à l'inclusion	8,4	8,4
Variation par rapport à l'inclusion Moyenne des MM (ET)	-0,784 (0,488)	-3,370 (0,486)
Différence par rapport au placebo	-2,586
IC à 95 % pour la différence	-4,091, -1,249
Valeur p pour la différence	< 0,001
MG-C
Moyenne à l'inclusion	15,6	15,9
Variation par rapport à l'inclusion Moyenne des MM (ET)	-2,029 (0,917)	-5,930 (0,916)
Différence par rapport au placebo	-3,901
IC à 95 % pour la différence	-6,634, -1,245
Valeur p pour la différence	< 0,001
QMG
Moyenne à l'inclusion	15,8	15,4
Variation par rapport à l'inclusion Moyenne des MM (ET)	-1,915 (0,682)	-5,398 (0,679)
Différence par rapport au placebo	‐3,483
IC à 95 % pour la différence	-5,614, -1,584
Valeur p pour la différence	< 0,001

≈ = dose approximative ; IC = intervalle de confiance ; N = nombre total de patients dans le groupe de traitement ;
MC = moindre carré ; ET = erreur type ; MG-ADL = MG-Activities of Daily Living ;
MG-C = Myasthenia Gravis Composite ; QMG = Quantitative Myasthenia Gravis ;
.
Pour les patients MuSK+ ayant reçu du rozanolixizumab ≈ 7 mg/kg et pour lesquels des données étaient disponibles au jour 43 (n = 5), les résultats étaient cohérents avec ceux de l'ensemble du groupe.
Pendant la période de traitement, aucun patient traité par le rozanolixizumab n'a reçu de traitement de secours et 3 patients traités par placebo en ont reçu un. Au cours de la période d'observation, parmi les patients traités par ≈ 7 mg/kg, un patient a reçu un traitement de secours et 19 patients sont passés prématurément à une étude d'extension en ouvert afin de recevoir un traitement par le rozanolixizumab.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Rystiggo dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la myasthénie auto-immune généralisée (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).