Ryeqo 40 mg/1 mg/0,5 mg, comprimé pelliculé

Classe pharmacothérapeutique : Hormones hypophysaires et hypothalamiques et analogues, antagonistes de la GnRH, Code ATC : H01CC54
Mécanisme d'action
Le rélugolix est un antagoniste non peptidique des récepteurs de la GnRH qui se lie aux récepteurs de la GnRH dans l'antéhypophyse et les inhibe. Chez l'homme, l'inhibition du récepteur de la GnRH entraîne une diminution dose-dépendante de la libération de l'hormone lutéinisante (LH) et de l'hormone folliculo-stimulante (FSH) par l'antéhypophyse. Il en résulte une diminution des concentrations circulantes de LH et de FSH. La diminution des concentrations de FSH empêche la croissance et le développement des follicules ovariens, ce qui conduit à une diminution de la sécrétion d'œstrogènes. La suppression du pic de LH inhibe l'ovulation et le développement du corps jaune, ce qui empêche la sécrétion de progestérone. Par conséquent, Ryeqo confère une contraception adéquate lorsqu'il est pris pendant au moins un mois (voir rubrique 4.2).
L'estradiol est identique à l'hormone endogène et est un agoniste puissant des sous-types de récepteurs nucléaires aux œstrogènes (ER). L'administration d'estradiol exogène permet d'atténuer les symptômes associés à un état hypoœstrogénique, tels que les symptômes vasomoteurs et la diminution de la densité minérale osseuse.
L'acétate de noréthistérone est un progestatif de synthèse. Dans la mesure où les œstrogènes favorisent la croissance de l'endomètre, leur administration non compensée augmente le risque d'hyperplasie et de cancer de l'endomètre. L'ajout d'un progestatif réduit le risque d'hyperplasie de l'endomètre induit par les œstrogènes chez les femmes non hystérectomisées.
Effets pharmacodynamiques
Effets sur les hormones hypophysaires et ovariennes
Après l'administration de rélugolix, une diminution rapide, dose-dépendante des concentrations circulantes de LH, de FSH et d'estradiol est observée. Une diminution quasi-totale des concentrations d'estradiol, à des niveaux proches de ceux observés dans la post-ménopause, est observée avec la dose de 40 mg. Sur l'ensemble des études cliniques, les concentrations moyennes d'estradiol étaient toujours maintenues à un taux d'au moins 10 pg/mL plus élevé avec Ryeqo comparativement au rélugolix seul. Lors des études cliniques de phase III menées avec Ryeqo, les concentrations médianes d'estradiol avant la prise d'une dose après 24 semaines étaient d'environ 33 pg/mL chez les patientes présentant des fibromes utérins et d'environ 38 pg/ml chez les patientes présentant une endométriose,

ce qui correspond aux concentrations d'estradiol associées au début de la phase folliculaire du cycle
menstruel	.	La progestérone a été maintenue à des taux
populations de patientes.

Effets sur l'ovulation
Lors d'une étude à une seule cohorte, menée chez des femmes non ménopausées en bonne santé, l'administration de Ryeqo en une prise par jour pendant 84 jours a fortement inhibé la croissance folliculaire tout au long de la période de traitement de 84 jours (taille moyenne du follicule dominant d'environ 6 mm) et a entraîné une inhibition de l'ovulation, évaluée à l'aide du score Hoogland et Skouby, chez 100 % des femmes. Après l'arrêt du traitement, la reprise de l'ovulation chez toutes
les femmes pour lesquelles une évaluation était disponible (66 sur 67) est survenue dans les 43 jours (moyenne : 23,5 jours).
Fibromes utérins
Efficacité et sécurité sur une période de 24 semaines
L'efficacité et la sécurité de Ryeqo en une prise par jour chez les patientes présentant des fibromes utérins ont été évaluées lors de deux études de prolongation ouvertes internationales, randomisées, en double aveugle, placebo contrôlées, d'une durée de 24 semaines, menées chez des patientes âgées de 18 à 50 ans présentant des saignements menstruels abondants associés à des fibromes utérins
(études L1 et L2). Les fibromes utérins devaient avoir été confirmés par échographie et le volume des pertes sanguines menstruelles devait être ≥ 80 mL, objectivé par la méthode de l'hématine alcaline.
Les deux études comportaient trois groupes de traitement : les femmes étaient randomisées de façon à recevoir du rélugolix 40 mg + de l'estradiol 1 mg et de l'acétate de noréthistérone 0,5 mg (E2/NETA) (Ryeqo) pendant 24 semaines ou un placebo pendant 24 semaines ou du rélugolix 40 mg pendant
12 semaines suivi du rélugolix 40 mg associé à E2/NETA pendant 12 semaines. L'âge médian des femmes était de 42 ans et l'indice de masse corporelle moyen de 31,7 kg/m². Environ 49,4 % des femmes étaient noires, 44,7 % caucasiennes et 5,9 % appartenaient à un autre groupe ethnique.
Réduction des saignements menstruels abondants
Dans les deux études, le pourcentage de femmes répondeuses au traitement, définies par un volume de pertes sanguines menstruelles < 80 mL et une réduction d'au moins 50 % du volume des pertes sanguines menstruelles par rapport à l'inclusion, était plus élevé chez les femmes traitées par Ryeqo que chez celles recevant le placebo et la différence était statistiquement significative. Les réductions du volume des pertes sanguines menstruelles ont été observées dès la première évaluation (semaine 4). Les résultats des autres critères secondaires associés aux saignements sont présentés dans le tableau 5. Tous les critères secondaires principaux étaient contrôlés par un risque alpha.
Tableau 5. Résultats obtenus sur les critères principaux et sur une partie des critères secondaires d'efficacité dans les études L1 et L2 (fibromes utérins)

	Étude L1		Étude L2
	Ryeqo (N = 128)	Placebo (N = 127)	Ryeqo (N = 125)	Placebo (N = 129)
Nombre (%) de femmes répondeuses au traitementa,b	94 (73,4 %)	24 (18,9 %)	89 (71,2 %)	19 (14,7 %)
Nombre (%) de patientes avec un volume de pertes sanguines menstruelles < 80 mL	97 (75,8 %)	34 (26,8 %)	97 (73,6 %)	25 (19,4 %)
Nombre (%) de patientes présentant une diminution ≥ 50 % du volume des pertes sanguines menstruelles	101 (78,9 %)	28 (22,1 %)	96 (76,8 %)	28 (21,7 %)
Nombre (%) de patientes présentant une aménorrhéeb,c	67 (52,3 %)	7 (5,5 %)	63 (50,4 %)	4 (3,1 %)
Nombre (%) de patientes ayant obtenu une amélioration > 2 g/dL des taux d'hémoglobined	15 (50,0 %)	5 (21,7 %)	19 (61,3 %)	2 (5,4 %)
Nombre (%) de patientes ayant atteint un score ≤ 1 sur l'échelle numériqueb,e	25 (43,1 %)	7 (10,1 %)	32 (47,1 %)	14 (17,1 %)
Variation en pourcentage du volume du principal fibrome utérin	-12,4 (5,62)	-0,3 (5,40)	-17,4 (5,93)	-7,4 (5,92)
Variation en pourcentage du volume de l'utérus	-12,9 (3,08)	2,2 (3,01)	-13,8 (3,39)	-1,5 (3,37)

^a Une femme répondeuse au traitement est définie comme une femme ayant obtenu un volume de pertes sanguines menstruelles < 80 mL avec une réduction d'au moins 50 % du volume des pertes sanguines menstruelles par rapport à l'inclusion sur les 35 derniers jours de traitement.
^b La valeur p < 0,0001 correspond à la comparaison de Ryeqo versus placebo stratifiée en fonction du volume de pertes sanguines menstruelles à l'inclusion (< 225 mL, ≥ 225 mL) et de la région géographique (Amérique du Nord, reste du monde).
^c L'aménorrhée est définie comme une aménorrhée, de petits saignements (« spotting ») ou des saignements négligeables (pertes sanguines menstruelles < 5 mL) rapportés dans le carnet d'observance électronique lors de deux visites consécutives.
^d Chez les patientes présentant un taux d'hémoglobine ≤ 10,5 g/dL à l'inclusion.
^e Chez les patientes présentant une douleur modérée ou sévère à l'inclusion.
Abréviations : UFS-QoL : Uterine Fibroid Symptoms and Quality of Life (questionnaire sur la qualité de vie liée aux symptômes des fibromes utérins).
Endométriose
Efficacité et sécurité sur une période de 24 semaines
L'efficacité et la sécurité de Ryeqo en une prise par jour chez les patientes présentant une endométriose ont été évaluées lors de deux études de prolongation ouvertes internationales, randomisées, en double aveugle, placebo contrôlées, d'une durée de 24 semaines, menées chez des patientes âgées de 18 à 50 ans présentant douleurs modérées à sévères associées à l'endométriose (études S1 et S2). L'endométriose devait avoir été confirmée par visualisation directe au cours d'une intervention chirurgicale et/ou par l'histologie et les patientes devaient présenter des douleurs modérées à sévères évaluées sur une échelle numérique (EN) à 11 points.
Les deux études comportaient trois groupes de traitement : les femmes étaient randomisées de façon à recevoir du rélugolix 40 mg + de l'estradiol 1 mg et de l'acétate de noréthistérone 0,5 mg (E2/NETA) (Ryeqo) pendant 24 semaines ou un placebo pendant 24 semaines ou du rélugolix 40 mg pendant
12 semaines suivi du rélugolix 40 mg associé à E2/NETA pendant 12 semaines. Les patientes étaient éligibles à l'inclusion si elles souffraient de douleurs modérées à sévères avant la période de sélection jusqu'à la fin de la période de pré-inclusion (c'est-à-dire au moins deux cycles). Un pourcentage élevé (83,2 %) de la population des études S1 et S2 rapportait avoir fait l'objet d'interventions chirurgicales/de procédures antérieures pour le traitement de l'endométriose. Un faible pourcentage (8 %) de la population étudiée n'a pas signalé de traitement chirurgical ou médical antérieur à l'inclusion dans les études. À l'inclusion, la plupart des patientes (92,6 %) utilisaient des antalgiques pour des douleurs pelviennes, parmi lesquelles 29,1 % des patientes de l'étude S1 et 48,4 % des patientes de l'étude S2 qui utilisaient des opiacés. Les autres traitements pharmacologiques de l'endométriose les plus fréquemment rapportés étaient le diénogest (19,4 %), les contraceptifs œstroprogestatifs oraux (15,2 %) et les agonistes de la GnRH (7,6 %). L'âge médian des femmes était de 34 ans et l'indice de masse corporelle moyen de 26 kg/m². Environ 91 % des femmes étaient caucasiennes, 6 % noires et 3 % appartenaient à un autre groupe ethnique.
Réduction des dysménorrhées et des douleurs pelviennes non menstruelles
Les études S1 et S2 avaient deux co-critères principaux, consistant en 2 analyses de répondeuses. Dans les deux études, un pourcentage statistiquement significativement plus élevé de répondeuses a été observé, défini comme une réduction des dysménorrhées d'au moins 2,8 points par rapport à l'inclusion sur les 35 derniers jours de traitement, sans augmentation de l'utilisation d'antalgiques (ibuprofène ou opiacé), défini comme une réduction du score de douleurs pelviennes non menstruelles d'au moins 2,1 points par rapport à l'inclusion sur les 35 derniers jours de traitement, sans augmentation de l'utilisation d'antalgiques (ibuprofène ou opiacé) (tableau 6).
Tableau 6. Résultats obtenus sur les co-critères principaux d'efficacité dans les études S1 et S2 (endométriose)

Définition du critère	Étude S1		Étude S2
	Ryeqo (N = 212)	Placebo (N = 212)	Ryeqo (N = 206)	Placebo (N = 204)
Nombre (%) de femmes répondeuses au traitement des dysménorrhéesa,c	158 (74,5 %)	57 (26,9 %)	155 (75,2 %)	62 (30,4 %)
Nombre (%) de femmes répondeuses au traitement des douleurs pelviennes non menstruelles (DPNM)b,c	124 (58,5 %)	84 (39,6 %)	136 (66,0 %)	87 (42,6 %)

^a Les femmes répondeuses au traitement étaient les patientes dont le score des dysménorrhées à l'EN avait diminué de ≥ 2,8 points entre l'inclusion et la semaine 24/FdT et qui n'avaient pas augmenté l'utilisation des antalgiques spécifiés dans l'étude pour les douleurs pelviennes à la semaine 24/FdT par rapport à l'inclusion.
^b Les femmes répondeuses au traitement étaient les patientes dont le score des DPNM à l'EN avait diminué de ≥ 2,1 points entre l'inclusion et la semaine 24/FdT et qui n'avaient pas augmenté l'utilisation des antalgiques spécifiés dans l'étude pour les douleurs pelviennes à la semaine 24/FdT par rapport à l'inclusion.
^c La valeur p < 0,0001 correspond à la comparaison de Ryeqo versus placebo ajustée en fonction du score de douleurs à l'inclusion, du délai depuis le diagnostic chirurgical initial d'endométriose et de la région géographique.
Abréviations : DPNM = douleurs pelviennes non menstruelles ; EN = scores à l'échelle numérique (0 = pas de douleur, 10 = pire douleur imaginable) ; N = nombre de patientes.
Les résultats des critères secondaires principaux d'efficacité sont présentés dans le tableau 7. Tous les critères secondaires principaux étaient contrôlés par un risque alpha.
Tableau 7. Résultats obtenus sur une partie des critères secondaires d'efficacité dans les études S1 et S2 (endométriose)

Définition du critère	Étude S1		Étude S2
	Ryeqo (N = 212)	Placebo (N = 212)	Ryeqo (N = 206)	Placebo (N = 204)
Variation du score au domaine Douleur de l'EHP-30, MMC (ES)a	-33,8 (1,83)	-18,7 (1,83)	-32,2 (1,68)	-19,9 (1,69)
Variation du score moyen de dysménorrhées à l'EN, MMC (ES)a	-5,1 (0,19)	-1,8 (0,19)	-5,1 (0,19)	-2,0 (0,19)
Variation du score moyen de DPNM à l'EN, MMC (ES)a	-2,9 (0,18)	-2,0 (0,18)	-2,7 (0,17)	-2,0 (0,17)
Variation du score moyen de dyspareunies à l'EN, MMC (ES)a,b	-2,4 (0,21)	-1,7 (0,22)	-2,4 (0,19)	-1,9 (0,19)
Proportion de patientes n'utilisant pas les opiacés spécifiés par le protocole pour les douleurs associées à l'endométriose, n (%)	182 (85,8 %)	162 (76,4 %)	169 (82,0 %)	135 (66,2 %)

^a Les MMC étaient basées sur un modèle à effets mixtes avec le traitement, la valeur à l'inclusion, la visite, la région géographique (Amérique du Nord, reste du monde), le délai depuis le diagnostic chirurgical initial d'endométriose (< 5 ans, ≥ 5 ans) et l'interaction traitement par visite inclus comme effets mixtes ; la visite a également été incluse dans le modèle comme effet aléatoire pour chaque patiente et une matrice de covariance non structurée a été appliquée.
b Variation entre l'inclusion et la semaine 24 //Fdt
c à la semaine 24/ FdT
Abréviations : DPNM = douleurs pelviennes non menstruelles ; EN = échelle numérique ; ES = erreur standard ; FdT = fin du traitement ; MMC = moyenne estimée par la méthode des moindres carrés ; N = nombre de patientes ; NETA = acétate de noréthistérone.
Mesures de la densité minérale osseuse (DMO) sur une période de 104 semaines
L'effet de Ryeqo sur la DMO a été évalué par examen DXA aux semaines 12, 24, 36, 52 et 104. Au total, 477 femmes présentant des fibromes utérins ayant terminé les études pivotales de 24 semaines (études L1 et L2) ont été incluses dans une étude d'extension de 28 semaines, en ouvert, avec un seul bras de traitement (étude L3), au cours de laquelle toutes les femmes recevaient Ryeqo. Au total, 228 femmes ayant terminé l'étude d'extension ont été incluses dans une étude supplémentaire de
52 semaines (étude de retrait du traitement randomisée) au cours de laquelle elles ont été à nouveau randomisées pour recevoir soit Ryeqo soit un placebo. Au total, 802 femmes présentant une endométriose ayant terminé les études pivotales de 24 semaines (études S1 et S2) ont été incluses dans l'étude d'extension (étude S3), au cours de laquelle toutes les femmes recevaient Ryeqo.
Les mesures de la DMO sur une période de 104 semaines chez les patientes présentant des fibromes utérins ou une endométriose sont résumées dans le tableau 8.
Tableau 8. Mesures de la densité minérale osseuse (DMO) sur une période de 104 semaines chez les patientes présentant des fibromes utérins ou une endométriose

	Ryeqo (N = 672)	Placebo (N = 672)
Rachis lombaire (L1 à L4)
Études L1 et L2, S1 et S2
Semaine 12
N	553	545
Variation en % de la MMCa	-0,56	0,15
(IC à 95 %)	(-0,77 ; -0,36)	(-0,05 ; 0,36)
Semaine 24
N	528	516
Variation en % de la MMCa	-0,59	0,13
(IC à 95 %)	(-0,82 ; -0,37)	(-0,09 ; 0,36)
Études L3 et S3	Ryeqo	Placebo Ryeqo
Semaine 36
N	387	379
Variation en % de la MMCa	-0,66	-0,00
(IC à 95 %)	(-0,93 ; -0,40)	(-0,2 ; 0,26)
Semaine 52
N	365	351
Variation en % de la MMCa	-0,69	-0,30
(IC à 95 %)	(-1,00 ; -0,38)	(-0,61 ; 0,01)
Étude de retrait du traitement randomisée et étude S3	Ryeqo	Placebo
Semaine 104
N	221	229
Variation en % de la MMCa	-0,40	-0,18
(IC à 95 %)	(-0,82 ; 0,02)	(-0,60 ; 0,23)

Abréviations : IC = intervalle de confiance ; MMC = moyenne estimée par la méthode des moindres carrés ;
N = nombre de patientes.
^a Variation en % par rapport à l'inclusion ; ^b La majorité des patientes randomisées dans le groupe placebo dans l'étude de retrait du traitement randomisée ont été traitées par Ryeqo dans un délai d'environ 2 cycles en cas de reprise des saignements menstruels abondants.
Dans le groupe Ryeqo, les variations en pourcentage de la MMC de la DMO au niveau du rachis lombaire entre l'inclusion et la semaine 52 et la semaine 104 étaient respectivement de -0,69 %
et -0,40 %.
Sur une période de 12 mois après l'arrêt de Ryeqo, chez les patientes atteintes d'endométriose qui répondaient aux critères de perte de DMO, des signes de récupération ou une tendance à la récupération ont été observés chez 100 % des femmes au niveau de la colonne lombaire.
Mesures de la DMO sur une période de 12 semaines chez des femmes présentant des fibromes utérins ou une endométriose recevant le rélugolix en monothérapie
Chez les femmes traitées par le rélugolix en monothérapie pendant 12 semaines, dans les études L1 et L2, S1 et S2, la DMO au niveau du rachis lombaire a diminué de -1,86 % par rapport à l'inclusion. La différence à la semaine 12 de la variation en pourcentage de la DMO entre les femmes traitées par Ryeqo et celles traitées par le rélugolix en monothérapie était statistiquement significative, ce qui
montre l'efficacité de l'utilisation du rélugolix en association avec E2/NETA (Ryeqo) pour limiter la perte osseuse.
Pour remettre en contexte les effets de Ryeqo sur la variation en pourcentage de la DMO au cours d'un traitement de 52 semaines, une étude observationnelle chez des femmes présentant des fibromes utérins ou une endométriose non traitées, appariées en fonction de l'âge, a été menée afin de caractériser longitudinalement la DMO des femmes non ménopausées âgées de 18 à 50 ans (étude de l'histoire naturelle de la maladie). Sur la période d'observation de 52 semaines, il y a eu une variation minimale de la DMO avec un traitement par Ryeqo par rapport à celle observée dans une cohorte de femmes non ménopausées présentant des fibromes utérins ou une endométriose, appariées en fonction de l'âge.
Effets sur l'endomètre
Dans les études cliniques, aucun cas d'hyperplasie de l'endomètre ou de carcinome de l'endomètre évalué par biopsie n'a été observé chez les femmes traitées par Ryeqo jusqu'à 52 semaines.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Ryeqo dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique,
dans le traitement des fibromes utérins ou de l'endométriose (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).