Quels sont les effets indésirables du ruxolitinib (phosphate) 15 mg/g crème ?

L'effet indésirable le plus fréquent du ruxolitinib (phosphate) 15 mg/g crème est : acné.

Quelles sont les indications du ruxolitinib (phosphate) 15 mg/g crème ?

L'indication du ruxolitinib (phosphate) 15 mg/g crème est : vitiligo.

Quelles sont les contre-indications du ruxolitinib (phosphate) 15 mg/g crème ?

Les contre-indications du ruxolitinib (phosphate) 15 mg/g crème sont : Grossesse, Allaitement.

Ruxolitinib (phosphate) 15 mg/g crème

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Sommaire

Informations générales
Indications et autres usages documentés
Posologie
Contre-indications
- Précaution d'emploi
- Mise en garde
Interactions
Fertilité, grossesse et allaitement
Effets indésirables
Propriétés pharmacologiques
Liste des spécialités disponibles

Informations générales

Substance
phosphate de ruxolitinib
Forme galénique
Crème
Voie d'administration
Voie cutanée

Source : ANSM

Indications et autres usages documentés

vitiligo

Source : ANSM

Posologie

Le traitement par Opzelura doit être instauré et supervisé par des médecins expérimentés dans le diagnostic et le traitement du vitiligo non-segmentaire.

Posologie

Adultes

La dose recommandée est une fine couche de crème appliquée deux fois par jour sur les zones dépigmentées de la peau, sur un maximum de 10 % de la surface corporelle avec un intervalle minimum de 8 heures entre deux applications de ruxolitinib crème. 10 % de la surface corporelle représentent une surface correspondant à 10 fois la paume d'une main avec les 5 doigts. Ruxolitinib crème doit être utilisée sur la plus petite zone de peau nécessaire.

Il convient de ne pas utiliser plus de deux tubes de 100 grammes par mois.

L'obtention d'une repigmentation satisfaisante peut nécessiter un traitement de plus de 24 semaines. Si les zones traitées présentent moins de 25 % de repigmentation à 52 semaines de traitement, l'interruption du traitement devrait être envisagée.

Après obtention d'une repigmentation satisfaisante, le traitement sur ces zones peut être interrompu. Si la dépigmentation revient après l'arrêt du traitement, ce dernier peut être réinstauré sur les zones concernées.

Il n'est pas nécessaire d'arrêter le traitement progressivement.

Populations particulières

Insuffisance hépatique

Aucune étude avec ruxolitinib crème n'a été menée auprès de patients insuffisants hépatiques. Néanmoins, compte tenu de l'exposition systémique limitée, aucune adaptation de dose n'est nécessaire chez les patients insuffisants hépatiques.

Insuffisance rénale

Aucune étude avec ruxolitinib crème n'a été menée auprès de patients insuffisants rénaux. Néanmoins, compte tenu de l'exposition systémique limitée, aucune adaptation de dose n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux. Par mesure de précaution, ruxolitinib crème ne doit pas être utilisée par des patients atteints d'une insuffisance rénale terminale, en raison du manque de données de sécurité.

Personnes âgées

Un nombre limité de patients âgés de 65 ans et plus ont été inclus dans les études cliniques avec Opzelura dans le vitiligo afin de déterminer s'ils répondaient différemment des sujets plus jeunes (voir rubrique 5.1). Aucune adaptation de dose n'est requise chez les patients âgés de 65 ans et plus.

Population pédiatrique

Chez les adolescents (12-17 ans), la posologie est la même que chez l'adulte.

La sécurité et l'efficacité de ruxolitinib crème chez les enfants de moins de 12 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

La crème est réservée à une administration par voie cutanée.

Il est préférable de ne pas laver la peau traitée pendant au moins 2 heures après l'application de ruxolitinib crème.

La crème ne doit pas être appliquée sur les lèvres pour éviter tout risque d'ingestion.

Les patients doivent se laver les mains après avoir appliqué la crème, sauf si leurs mains font l'objet du traitement. Si une autre personne applique la crème au patient, elle doit se laver les mains après l'application.

Source : EMA

Contre-indications

Allaitement
Grossesse

Source : ANSM

Interactions

Aucune donnée disponible pour l'instant.

Source : Thesaurus

Fertilité, grossesse et allaitement

Contraception chez les femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et pendant 4 semaines après l'arrêt du traitement.
Grossesse
Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de ruxolitinib chez la femme enceinte. Les données portant sur l'absorption systémique du ruxolitinib par voie topique pendant la grossesse sont insuffisantes. Certains facteurs individuels (par ex. barrière cutanée endommagée, utilisation excessive) pourraient contribuer à une exposition systémique augmentée. Les études chez l'animal ont mis en évidence que le ruxolitinib est embryotoxique et fœtotoxique après une administration par voie orale. Aucune tératogénicité n'a été observée chez les rats ou les lapins (voir rubrique 5.3). Opzelura est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).
Allaitement
Aucune donnée n'est disponible sur la présence de ruxolitinib dans le lait maternel, sur les effets chez l'enfant allaité ou sur les effets sur la production de lait après l'application topique d'Opzelura. Après une administration par voie orale de ruxolitinib à des rates allaitantes, le ruxolitinib et/ou ses métabolites étaient présents dans le lait à une concentration 13 fois supérieure à la concentration plasmatique maternelle. Dans les études réalisées sur des rats juvéniles, l'administration par voie orale de ruxolitinib a entraîné des effets sur la croissance et les mesures osseuses (voir rubrique 5.3). Opzelura est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3) et le traitement doit être interrompu environ 4 semaines avant le début de l'allaitement.
Fertilité
Il n'y a pas de données portant sur l'effet du ruxolitinib sur la fertilité humaine. Dans les études chez l'animal, aucun effet sur la fertilité n'a été observé avec le ruxolitinib par voie orale.

Source : EMA

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Autres préparations dermatologiques, agents de la dermatite sauf corticoïdes, Code ATC : D11AH09
Mécanisme d'action

Le ruxolitinib est un inhibiteur de Janus Kinases (JAK) avec une sélectivité pour les isoformes JAK1
et JAK2. La signalisation JAK intracellulaire implique le recrutement de protéines STAT
(transducteurs de signal et activateurs de transcription) au niveau des récepteurs de cytokines, et la
modulation subséquente de l'expression génique. Les lymphocytes T cytotoxiques auto-immuns
producteurs d'IFNγ seraient directement responsables de la destruction des mélanocytes dans le
vitiligo humain. Le recrutement des lymphocytes cytotoxiques au niveau de la peau lésée est induit par
des chimiokines dépendant de l'IFNγ, telles que CXCL10. La signalisation en aval de l'IFNγ est
dépendante de JAK1/2 et le traitement par ruxolitinib réduit les niveaux de CXCL10 chez les patients
atteints d'un vitiligo.

Efficacité et sécurité cliniques
Deux études de conception identique, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre véhicule (TRuE-V1 et TRuE-V2) ont inclus un total de 674 patients atteints de vitiligo impliquant le visage pour une surface atteinte (faciale et non faciale) n'excédant pas 10 % de la surface corporelle. L'étendue dépigmentée était comprise entre 3,2 % et 10,1 % de la surface corporelle à l'initiation. Les patients étaient âgés de 12 ans et plus (10,7 % des patients étaient âgés de 12 à 17 ans et 6,7 % étaient âgés de 65 ans ou plus). Les femmes représentaient 53,1 % des patients, 81,9 % des patients étaient Blancs, 4,7 % étaient Noirs et 4,2 % étaient d'origine asiatique. La majorité des patients avaient des peaux de phototype III, IV, V ou VI (67,5 %) selon la classification de Fitzpatrick.
Dans les deux études, les patients, avec une surface atteinte n'excédant pas 10 %, ont été randomisés 2:1 pour recevoir le traitement par ruxolitinib crème ou le véhicule, à raison de deux fois par jour pendant 24 semaines. Cette première phase est suivie d'une phase de traitement pendant 28 semaines supplémentaires, avec ruxolitinib crème à raison de deux fois par jour chez tous les patients. Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients obtenant une repigmentation de 75 % évaluée par
le Vitiligo Area Scoring Index facial (F-VASI75) en semaine 24. Les critères d'évaluation secondaires clés incluaient les proportions de patients obtenant une repigmentation de 90 % (F-VASI90), une amélioration de 50 % du score Vitiligo Area Scoring Index corporel total (T-VASI50) et un score de 4 ou 5 sur la Vitiligo Noticeability Scale (VNS) (vitiligo « beaucoup moins visible » ou « plus du tout visible »).
La repigmentation des lésions de vitiligo traitées et la supériorité du ruxolitinib crème par rapport au véhicule ont été observées dans les deux études, comme indiquent les différences statistiquement significatives des taux de réponse pour F-VASI75/90, T-VASI50, et le score VNS de 4 ou 5 en semaine 24 (Tableau 2).
La différence d'effet thérapeutique par rapport au véhicule apparaît numériquement dès la semaine 12. Une repigmentation continue, évaluée par les scores VASI et VNS, a été observée jusqu'en
semaine 52 pour les patients ayant continuellement appliqué ruxolitinib crème deux fois par jour depuis le début de l'étude. La proportion de patients ayant obtenu un score F-VASI75 sur la période de traitement de 52 semaines dans les données poolées provenant des études TRuE-V1 et TRuE-V2 est présentée dans la Figure 1.
Des réponses thérapeutiques similaires sont observées en semaine 52 chez ceux qui sont passés du véhicule au ruxolitinib (Figure 1).
Tableau 2 : Pourcentage de patients atteints de vitiligo ayant rempli les critères d'évaluation principal et secondaires clés à 24 semaines (intention de traiter)^a

	TRuE-V1		TRuE-V2
	Opzelura	Véhicule	Opzelura	Véhicule
	(N = 221)	(N = 109)	(N = 222)	(N = 109)
F-VASI75 (%)	29,8	7,4	30,9	11,4
Différence de taux de réponse (IC à 95 %)	22,3^b (14,214, 30,471)	-	19,5^c (10,537, 28,420)	-
F-VASI90 (%)	15,3	2,2	16,3	1,3
Différence de taux de réponse (IC à 95 %)	13,2^d (7,497, 18,839)	-	15,0^e (9,250, 20,702)	-
T-VASI50 (%)	20,6	5,1	23,9	6,8
Différence de taux de réponse (IC à 95 %)	15,5^d (8,339, 22,592)	-	17,1^c (9,538, 24,721)	-
VNS 4 ou 5 (%)	24,5	3,3	20,5	4,9
Différence de taux de réponse (IC à 95 %)	21,2^c (14,271, 28,143)	-	15,5^d (8,515, 22,561)	-

^aLes critères d'évaluation primaire et secondaires clés ont été corrigés selon la méthode d'imputation
multiple.
^bp-value < 0,0001
^cp-value < 0,001
^dp-value < 0,005
^ep-value < 0,01

Figure 1 : Proportion de patients obtenant un score F-VASI75 au cours de la période de traitement de 52 semaines (intention de traiter) – données poolées des études TRuE-V1 et TRuE-V2
En semaine 52, le taux de réponse observé pour les scores F-VASI90, T-VASI50 et VNS était de 30,3 %, 51,1 %, et 36,3 % respectivement pour la population poolée en ITT.
Durabilité de la réponse
Une étude de phase 3 randomisée, en double aveugle, contrôlée contre véhicule, évaluant l'arrêt et la poursuite du traitement par ruxolitinib crème deux fois par jour incluait 458 patients éligibles présentant un vitiligo et ayant complété l'une des études parentes utilisant le ruxolitinib (TRuE-V1 et TRuE-V1 ; semaine 52) ; les patients ont été affectés dans la cohorte A ou B, avec un suivi allant jusqu'à 104 semaines.
La cohorte A comprenait 116 patients ayant obtenu un ≥ F-VASI90 à la semaine 52 de l'étude parente. Ces patients ont été randomisés à nouveau pour recevoir le ruxolitinib ou le véhicule (c.-à-d.arrêt) jusqu'à apparition d'une rechute dans l'étude (< F-VASI75). Une rechute a été observée chez 15 % des patients du groupe ruxolitinib et 29 % des patients du groupe véhicule. Dans ce groupe, la plupart des rechutes (9/16) sont apparues dans les 4 mois suivant l'arrêt de ruxolitinib crème. Parmi les
16 patients du groupe véhicule qui présentaient une rechute et ont été à nouveau traités, la reprise du traitement a entraîné le retour d'un F-VASI75 chez 12 patients (75 %) en une médiane de 12 semaines et d'un F-VASI90 chez 11 patients (69 %) en une médiane de 15 semaines.
La cohorte B comprenait 342 patients ayant obtenu un < F-VASI90 à la semaine 52 de l'étude parente. Ces patients ont poursuivi le traitement par ruxolitinib en ouvert ; à la semaine 104, parmi les patients initialement randomisés pour recevoir ruxolitinib crème deux fois par jour, 66 % ont obtenu un F-VASI75 et 34 % ont obtenu un F-VASI90.
Population pédiatrique
Un total de 72 adolescents (12 à < 18 ans ; n = 55 ruxolitinib crème, n = 17 véhicule) a été inclus dans les études pivots. Les adolescents traités par ruxolitinib ont présenté des taux de réponse équivalents aux adultes âgés de 18-65 ans.pour les critères d'évaluation principal et secondaires clés à
24 semaines.
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats des études réalisées avec Opzelura dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement du vitiligo (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Absorption
La pharmacocinétique de ruxolitinib crème a été évaluée chez 429 sujets atteints de vitiligo âgés de 12 ans et plus (12,6 % étaient âgés de 12-17 ans), avec une atteinte moyenne ± ET de la surface corporelle de 7,31 ± 2,02 % (plage de 3,2 % à 10,0 %). Les sujets ont appliqué environ 1,58 mg/cm²de ruxolitinib crème (l'intervalle de dose était d'environ 0,18 gramme à 8,4 grammes de ruxolitinib crème par application) sur les mêmes zones cutanées deux fois par jour pendant 24 semaines.
Les concentrations plasmatiques minimales moyennes ± ET à l'état d'équilibre étaient de
56,9 ± 62,6 nM avec une projection de l'ASC_{0-12 h}à 683 ± 751 h*nM, ce qui correspond à approximativement 25 % de l'ASC_{0-12 h}moyenne à l'état d'équilibre (2716 h*nM) après l'administration par voie orale de 15 mg deux fois par jour chez des participants en bonne santé. La biodisponibilité topique moyenne (moyenne géométrique) pour ruxolitinib crème chez les participants atteints de vitiligo dans les données poolées des deux études de Phase 3 était de 9,72 % (5,78 %).
Distribution
Sur la base d'une étude in vitro, le ruxolitinib est lié à 97 % aux protéines plasmatiques humaines, principalement l'albumine.
Biotransformation
Le ruxolitinib est métabolisé par le CYP3A4 et, dans une moindre mesure, par le CYP2C9.
Élimination
La demi-vie d'élimination moyenne du ruxolitinib administré par voie orale est d'environ 3 heures. La demi-vie terminale apparente moyenne du ruxolitinib après l'application topique d'Opzelura a été estimée chez 9 patients adultes et adolescents avec une dermatite atopique présentant une atteinte
≥ 25 % de la surface corporelle. Elle est d'environ 116 heures, ce qui reflète la lenteur d'absorption du médicament plutôt que sa vitesse d'élimination.
Populations particulières
Insuffisance rénale
L'ASC estimée, ajustée selon l'activité pharmacologique du ruxolitinib et de ses métabolites, augmente approximativement d'un facteur deux en cas d'insuffisance rénale terminale (IRT). Par mesure de précaution, compte tenu des données de sécurité insuffisantes en la matière, Opzelura ne doit pas être utilisé par les patients en IRT.
Insuffisance hépatique
Si l'ASC était augmentée après l'administration par voie orale du ruxolitinib aux patients insuffisants hépatiques, il n'y avait pas de lien de causalité clair entre la sévérité de l'insuffisance hépatique et l'augmentation de l'ASC. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients en insuffisance hépatique.

Le ruxolitinib a été évalué dans des études de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées,
de génotoxicité, de toxicité de la reproduction,	et de carcinogénicité

orale. D'autres études complémentaires ont été menées après administration dermique sur des
miniporcs et des souris. Les organes cibles associés à l'activité pharmacologique du ruxolitinib dans

les études de toxicité à doses répétées	par voie orale	incluent la moelle osseuse, le sang périphérique
les tissus lymphoïdes. Des infections généralement associées à une immunosuppression ont été
observées chez le chien.

et
études de toxicité chronique étaient environ 6 à 200 fois supérieures chez les rats mâles et femelles, et 10 fois supérieures chez les chiens, par rapport à l'exposition systémique observée chez les patients atteints de vitiligo ayant appliqué 1,5 % de ruxolitinib crème deux fois par jour. Des diminutions délétères de la pression artérielle accompagnées d'augmentations de la fréquence cardiaque ont été

observées dans une étude de télémétrie chez le chien, et une diminution délétère du volume par minut
a été constatée dans une étude de la fonction respiratoire chez le rat. Les marges (basées sur la C_maxd
médicament non lié) à des niveaux non nocifs dans les études sur les chiens et les rats étaient
respectivement

e u
patients atteints de vitiligo ayant appliqué 1,5 % de ruxolitinib crème deux fois par jour. Aucun effet indésirable n'a été observé dans l'évaluation des effets neuropharmacologiques du ruxolitinib chez le rat.
Une étude à doses répétées de 3 mois par voie dermique a révélé une diminution de la numération lymphocytaire chez la souris. Les marges (basées sur l'ASC non liée) à des niveaux non nocifs étaient environ 10 fois supérieures chez les souris mâles et 24 fois supérieures chez les souris femelles, par rapport à l'exposition systémique observée chez les patients atteints de vitiligo ayant appliqué
1,5 % de ruxolitinib crème deux fois par jour. Une diminution non nocive de la numération lymphocytaire périphérique a également été observée chez les miniporcs dans une étude de toxicité de 9 mois par voie dermique. Les marges (basées sur l'ASC non liée) à des niveaux non nocifs chez les miniporcs étaient environ 3 fois supérieures à l'exposition systémique observée chez les patients atteints de vitiligo ayant appliqué 1,5 % de ruxolitinib crème deux fois par jour. Cet effet n'a pas été observé dans une étude de toxicité dermique d'une durée de 3 mois chez des miniporcs. Aucun signe de toxicité systémique n'a été observé chez les miniporcs de Gottingen après l'administration topique de 1,5 % de ruxolitinib crème deux fois par jour pendant une durée allant jusqu'à 9 mois.

Dans les études réalisées sur des rats juvéniles, l'administration par voie orale du ruxolitinib a entraîn

des effets sur la croissance et sur les mesures osseuses. Une diminution de la croissance osseuse a été

observée à des doses ≥ 5 mg/kg/jour lorsque le traitement était instauré au 7^èmejour après la naissance

(comparable à celui du nouveau-né humain) et à des doses ≥ 15 mg/kg/jour lorsque le traitement était

é
instauré au 14^èmeou au 21^èmejour après la naissance (comparable à celui de l'enfant humain en bas-

âge, de 1 à 3 ans). Des fractures et un sacrifice précoce chez le rat ont été observés à des doses
≥ 30 mg/kg/jour lorsque le traitement était instauré au 7^èmejour après la naissance. D'après l'ASC no
liée, l'exposition à la NOAEL (dose sans effet indésirable observé) chez les rats juvéniles traités dès l
7^èmejour après la naissance était environ 20 fois supérieure à celle des patients adultes atteints de
vitiligo, tandis qu'une croissance osseuse diminuée et des fractures survenaient respectivement à des
expositions 22 à 150 fois supérieures à celle des patients adultes atteints de vitiligo. Les effets étaient
généralement plus graves chez les mâles et lorsque l'administration avait débuté plus tôt dans la
période post-natale. Hormis le développement osseux, les effets du ruxolitinib chez les rats juvéniles

n e
étaient similaires à ceux observés chez les rats adultes. Les rats juvéniles sont plus sensibles que les rats adultes à la toxicité du ruxolitinib.
Dans les études sur le développement embryo-fœtal, l'administration par voie orale de ruxolitinib à des rats et des lapins pendant la gestation a entraîné une diminution du poids du fœtus et une

augmentation des pertes post-implantation
tératogène n'a été mis en évidence chez le rat et le lapin.

ciées à une toxicité maternelle. Aucun effet Les marges (basées sur l'ASC non liée) à des niveaux non nocifs de toxicité sur le développement étaient environ 25 fois supérieures chez les rats, par rapport à l'exposition systémique observée chez les patients atteints de vitiligo ayant appliqué

Aucun effet sur la fertilité des rats mâles et femelles n'
été mis en évidence avec le ruxolitinib par voie orale. Dans une étude du développement pré- et post-
natal, un léger allongement de la période de gestation, une réduction du nombre de sites
d'implantation et une réduction du nombre de petits mis bas ont été observés. Chez les petits, un poid
corporel initial moyen plus faible et une courte période de diminution du gain pondéral moyen ont été

a
s

observés. Chez les rates allaitantes, le ruxolitinib et/ou ses métabolites ont été excrétés dans le lait à

une concentration 13 fois supérieure à la concentration plasmatique maternelle. Le ruxolitinib n'a pas
été mutagène ou clastogène.

administration par voie topique chez les souris et après administration par voie orale chez les rats Sprague-Dawley et les souris transgéniques Tg.rasH2.

Source : EMA

Effets indésirables

acné

Source : ANSM

Liste des spécialités disponibles

OPZELURA 15 mg / g, crème
Commercialisé

Source : BDPM

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