Rupatadine (fumarate) 10 mg comprimé

Absorption et biodisponibilité

Après administration orale, la rupatadine est absorbée rapidement, avec un tmax d'environ 0,75 heures après la prise. La Cmax moyenne est de 2,6 ng/ml après une dose orale unique de 10 mg et de 4,6 ng/ml après une dose orale unique de 20 mg. La pharmacocinétique de la rupatadine est linéaire pour une dose comprise entre 10 et 20 mg après administration de doses uniques et répétées. Après l'administration d'une dose de 10 mg une fois par jour pendant 7 jours, la Cmax moyenne a été de 3,8 ng/ml. La concentration plasmatique a suivi une courbe descendante bi-exponentielle, avec une demi-vie d'élimination moyenne de 5,9 heures. Le taux de liaison de la rupatadine aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 98,5 à 99 %.

La rupatadine n'ayant jamais été administrée par voie intraveineuse chez l'homme, sa biodisponibilité absolue n'est pas établie.

Effets de la prise d'aliments

La prise d'aliments augmente d'environ 23 % l'exposition systémique (ASC: aire sous la courbe) de la rupatadine. Les variations étaient du même ordre de grandeur pour l'un des métabolites actifs et pour le principal métabolite inactif (réduction respectivement d'environ 5 % et 3 %). Le temps pour atteindre la concentration plasmatique maximale (tmax) de rupatadine a été prolongé d'une heure. La concentration plasmatique maximale (Cmax) n'a pas été affectée par la prise d'aliments. Les variations observées n'ont pas eu de retentissement clinique.

Métabolisme et élimination

Dans une étude de l'excrétion chez l'homme (avec 40 mg de 14C-rupatadine), 34,6 % de la radioactivité administrée a été retrouvée dans les urines et 60,9 % dans les selles recueillies pendant 7 jours. La rupatadine administrée par voie orale subit un métabolisme pré-systémique important. La quantité de substance active retrouvée sous forme inchangée dans l'urine et les selles est négligeable. Ces données révèlent une métabolisation quasi complète de la rupatadine. Le métabolite actif desloratadine et les autres dérivés hydroxylés représentent respectivement environ 27% et 48% de l'exposition systémique totale des substances actives. Les études in vitro sur des microsomes hépatiques humains indiquent une métabolisation essentiellement par le cytochrome P450 (CYP 3A4).

Sur la base d'études in vitro, l'inhibition des cytochromes CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, UGT1A1 et UGT2B7 par la rupatadine est peu probable. La rupatadine ne devrait pas inhiber les transporteurs hépatiques et intestinaux suivants : OATP1B1, OATP1B3 et BCRP (protéine de résistance au cancer du sein). Par ailleurs, une faible inhibition de la P-gp intestinale (P-glycoprotéine) a été observée.

Une étude in vitro de l'induction des cytochromes par la rupatadine a montré qu'il est peu probable que la rupatadine ait un effet inducteur sur les cytochromes hépatiques suivants : CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A4. D'après une étude in vivo, la rupatadine agit comme un inhibiteur faible du CYP3A4.

Populations particulières

Dans une étude réalisée chez des volontaires sains comparant les paramètres pharmacocinétiques chez les adultes jeunes et les sujets âgés, l'ASC et la Cmax de la rupatadine étaient plus élevées chez les personnes âgées que chez les jeunes adultes. Ces observations peuvent s'expliquer par une probable diminution du métabolisme hépatique (premier passage hépatique) chez les sujets âgés. Ces différences n'ont pas été retrouvées pour les métabolites mesurés. La demi-vie moyenne d'élimination de la rupatadine chez des sujets volontaires âgés et jeunes a été respectivement de 8,7 heures et 5,9 heures. Ces résultats n'ayant pas été associés à des différences cliniquement significatives, il a été conclu à l'absence de nécessité de prévoir une adaptation de la posologie chez les sujets âgés traités à 10 mg.

Les données précliniques, issues des études conventionnelles de pharmacologie, de toxicité après administration répétée, de génotoxicité et de carcinogénèse, ne révèlent pas de risques particuliers pour l'homme.

Des doses supérieures à 100 fois la dose clinique recommandée (10 mg) de rupatadine n'ont pas prolongé l'intervalle QTc ou QRS ni provoqué d'arythmies chez différentes espèces animales telles que le rat, le cochon d'Inde ou le chien. La rupatadine et l'un de ses principaux métabolites actifs chez l'homme, la 3-hydroxydesloratadine, n'ont pas affecté le potentiel d'activité cardiaque dans des fibres de Purkinje isolées de chien à des concentrations au moins 2 000 fois supérieures à la Cmax atteinte après l'administration d'une dose de 10 mg chez l'homme. Dans une étude menée pour évaluer ses effets sur le canal HERG humain cloné, la rupatadine a inhibé ce canal à une concentration 1 685 fois supérieure à la Cmax obtenue après l'administration d'une dose de 10 mg. La desloratadine, métabolite le plus actif, n'a pas eu d'effet à une concentration de 10μmole / l. Les études de distribution tissulaire chez le rat avec la rupatadine radiomarquée ont montré que le produit ne s'accumule pas dans le tissu cardiaque.

Chez le rat une réduction significative de la fertilité des mâles et des femelles est apparue à la dose de 120 mg/kg/jour correspondant à une Cmax de la rupatadine 268 fois supérieure à celle mesurée chez l'homme à dose thérapeutique (10 mg/j). Une toxicité fœtale (retard de croissance, ossification incomplète, résultats squelettiques mineurs) a été rapportée chez le rat uniquement à des doses maternotoxiques (25 et 120 mg/kg/j). Chez le lapin, il n'a pas été mis en évidence de toxicité sur la croissance pour des doses allant jusqu'à 100 mg/kg. Il n'a pas été observé d'effet délétère sur le développement à des doses allant jusqu'à 5 mg/kg/j chez le rat et jusqu'à 100 mg/kg/jour chez le lapin, produisant une Cmax respectivement 45 et 116 fois supérieure à celles mesurées chez l'homme à la dose thérapeutique (10 mg/jour).