Rucaparib (camsilate) 300 mg comprimé

Classe pharmacothérapeutique : Autres agents antinéoplasiques, Code ATC : L01XK03
Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques
Le rucaparib est un inhibiteur des enzymes poly(ADP-ribose) polymérase (PARP), dont PARP-1, PARP-2 et PARP-3, qui jouent un rôle dans la réparation de l'ADN. Des études in vitro ont montré que la cytotoxicité induite par le rucaparib comprend l'inhibition de l'activité enzymatique de la PARP et le piégeage de complexes PARP-ADN, entraînant une augmentation des lésions de l'ADN, l'apoptose et la mort cellulaire.
Il a été démontré que le rucaparib avait une activité antitumorale in vitro et in vivo dans les lignées cellulaires présentant une mutation du gène BRCA par un mécanisme appelé létalité synthétique, qui requiert la perte de deux voies de réparation de l'ADN pour la mort cellulaire. Une augmentation de la cytotoxicité induite par le rucaparib et de l'activité antitumorale ont été observées dans les lignées cellulaires tumorales présentant des déficits de BRCA1/2 et d'autres gènes de réparation de l'ADN. Le rucaparib s'est avéré réduire la croissance tumorale dans des modèles murins de xénogreffes du cancer humain qui présentaient ou non des déficits de BRCA.
Efficacité clinique
Traitement d'entretien du cancer avancé de l'ovaire en première ligne
L'efficacité du rucaparib a été évaluée dans l'étude ATHENA, une étude multicentrique de phase 3, en double aveugle, dans laquelle 538 patientes atteintes de cancer ovarien épithélial (COE), cancer de la trompe de Fallope (CTF) ou cancer péritonéal primitif (CPP) avancé, qui étaient en réponse au traitement de première ligne par chimiothérapie à base de platine et chirurgie, ont été incluses. La réponse était définie par l'absence de signes radiologiques de progression de la maladie ou sur la base de l'élévation des taux de CA-125 (selon les lignes directrices du GCIG [Gynecological Cancer Intergroup]) à tout moment au cours du traitement de première ligne ; et par l'absence de maladie mesurable d'après les critères RECIST v1.1, en cas de résection complète après la chirurgie, ou par l'obtention d'une réponse (complète ou partielle) si une maladie mesurable était présente après la chirurgie et avant la chimiothérapie, ou d'une réponse du taux de CA-125 selon les critères du GCIG si une maladie non mesurable était présente dans cette même situation.
Toutes les patientes avaient reçu entre 4 et 8 cycles d'un doublet de traitement à base de platine (dont ≥ 4 cycles de platine/taxane combinés). Le traitement par le bévacizumab était autorisé pendant la chimiothérapie de première ligne, mais pas pendant le traitement d'entretien par le rucaparib. Toutes les patientes ont été randomisées dans les 8 semaines suivant le premier jour du dernier cycle de chimiothérapie.
Les patientes ont été randomisées (4:1) en vue de recevoir des comprimés de rucaparib à 600 mg deux fois par jour par voie orale (n = 427) ou un placebo (n = 111). Le traitement a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable, ou pendant un maximum de
2 ans. La randomisation a été stratifiée en fonction du statut de la maladie après la chimiothérapie (maladie résiduelle ou pas de maladie résiduelle), du délai de réalisation de la chirurgie (chirurgie primaire ou réduction tumorale d'intervalle) et du statut des biomarqueurs. Le statut des biomarqueurs a été déterminé en utilisant le test du déficit en recombinaison homologue (HRD, homologous recombination deficiency), une tumeur étant considérée comme positive aux biomarqueurs en présence d'un HRD caractérisé par la présence d'une mutation délétère du gène BRCA tumoral (tBRCA) ou d'un gène tBRCA de type sauvage (tBRCAwt) / une perte génomique importante d'hétérozygotie (LOH^high), et une tumeur étant considérée comme négative aux biomarqueurs en l'absence de HRD, caractérisée par un gène tBRCAwt / une faible perte d'hétérozygotie génomique
(LOH^low).
Le principal critère d'efficacité était la survie sans progression évaluée par l'investigateur (SSPinv) établie d'après les critères d'évaluation de la réponse tumorale des tumeurs solides (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST), version 1.1. Les principaux critères d'efficacité secondaires comprenaient la survie globale (SG) et le taux de réponse objective (TRO) établis selon les critères RECIST version 1.1. Les tests de la SSPinv, de la SG et du TRO ont été réalisés par ordre hiérarchique : d'abord dans le groupe HRD, puis dans la population en ITT. Le délai entre la randomisation et la seconde progression ou le décès (SSP2) constituait un critère d'évaluation supplémentaire.
L'âge médian des patientes traitées par le rucaparib était de 61 ans (intervalle : 30 à 83) et celui des patientes traitées par le placebo était de 62 ans (intervalle : 31 à 80). Le score ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) était de 0 chez 69 % des patientes recevant le rucaparib et 68 % des patientes recevant le placebo. Parmi les 538 patientes randomisées dans les groupes rucaparib ou placebo, 75 % présentaient une maladie au stade III selon la classification FIGO et 25 % présentaient une maladie au stade IV ; 16 % étaient en réponse complète au traitement à base de platine reçu le plus récemment. Parmi les 538 patientes randomisées dans les groupes rucaparib ou placebo, 78 % étaient atteintes de COE, 13 % de CTP et 9 % de CPP ; chez la majorité des patientes (> 90 %), les tumeurs avaient une histologie séreuse. Au sein de la population en ITT, les patientes ont reçu un nombre médian de 6 cycles de doublet de chimiothérapie au platine et 17,8 % des patientes avaient reçu du bévacizumab au cours de la chimiothérapie de première ligne. Une chirurgie de réduction tumorale primaire avait été réalisée chez 48,1 % des patientes et 51,9 % des patients avaient reçu une chimiothérapie néoadjuvante suivie d'une chirurgie de réduction tumorale d'intervalle.
Globalement, 43 % présentaient un HRD (21 % avaient une mutation délétère du gène tBRCA et 22 % présentaient un gène tBRCA^wt / une LOH^high), 44 % étaient négatives au HRD (tBRCA^wt / LOH^low) et 12 % avaient un statut HRD inconnu.
L'étude ATHENA a mis en évidence une amélioration statistiquement significative de la SSPinv chez les patientes randomisées dans le groupe rucaparib par comparaison avec le placebo dans le
groupe HRD et dans la population en ITT. Les résultats obtenus pour la SSPinv ont été cohérents avec ou sans censure des données en cas de nouveau traitement anticancéreux et de visites manquées. Les résultats relatifs à l'efficacité sont présentés dans le tableau 4 et sur la figure 1 et la figure 2.
Tableau 4. Résultats d'efficacité – étude ATHENA (évaluation par l'investigateur)

		Groupe HRD a		Population en ITT b
		Rubraca (n = 185)	Placebo (n = 49)	Rubraca (n = 427)	Placebo (n = 111)
Événements de SSP c, n (%)		80 (43,2)	31 (63,3)	230 (53,9)	78 (70,3)
SSP médiane en mois (IC à 95 %)		28,7 (23,0 ; NA)	11,3 (9,1 ; 22,1)	20,2 (15,2 ; 24,7)	9,2 (8,3 ; 12,2)
Hazard ratio (IC à 95 %)		0,47 (0,31 ; 0,72)		0,52 (0,40 ; 0,68)
Valeur de p d		0,0005		< 0,0001
Événements de SG e, n (%)		46 (24,9)	12 (24,5)	144 (33,7)		42 (37,8)
SG médiane en mois		NA	NA	NA		46,2
Hazard ratio (IC à 95 %)		0,84 (0,44 ; 1,58)		0,83 (0,58 ; 1,17)
Valeur de p d		0,5811		0,2804

a Inclut toutes les patientes présentant une mutation délétère du gène tBRCA (N = 115) ou un statut tBRCAwt / LOH^high (N = 119).
b Toutes les patientes randomisées.
c La durée de suivi médiane était de 26 mois dans les deux groupes, rucaparib et placebo.
d Valeur de p basée sur le test du logrank stratifié.
e Au moment de la seconde analyse intermédiaire, les données de SG n'étaient pas matures (35 % des patientes étaient décédées) ; la durée de suivi médiane était de 37 mois dans les deux groupes, rucaparib et placebo.
NA : Non atteint.
Figure 1. Courbes de Kaplan-Meier de la survie sans progression dans l'étude ATHENA évaluée par l'investigateur : population en ITT
Médiane
(mois) IC à 95 % Intervalle
Mois
À risque (événements)
Figure 2. Courbes de Kaplan-Meier de la survie sans progression dans l'étude ATHENA évaluée par l'investigateur : population HRD
Médiane
(mois) IC à 95 % Intervalle
NA
Mois
À risque (événements)
Analyse par sous-groupe (SSP évaluée par l'investigateur)
Au sein de la population HRD, un hazard ratio de 0,40 (IC à 95 % : 0,21 ; 0,75) a été observé dans le sous-groupe des patientes avec mutation tBRCA (n = 115). Dans le sous-groupe non-tBRCA LOH^high (n = 119), le hazard ratio était de 0,58 (IC à 95 % : 0,33 ; 1,01). Dans le sous-groupe HRD-négatif
(n = 238), un hazard ratio de 0,65 (IC à 95 % : 0,45 ; 0,95) a été observé.
Traitement d'entretien du cancer de l'ovaire récidivant
L'efficacité du rucaparib a été évaluée dans ARIEL3, une étude clinique multicentrique, en double aveugle, dans laquelle 564 patientes atteintes de COE, CTF ou CPP récidivant et qui étaient en réponse à une chimiothérapie à base de platine, ont été randomisées (2:1) en vue de recevoir des comprimés de Rubraca 600 mg deux fois par jour par voie orale (n=375) ou un placebo (n=189). Le traitement a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité intolérable. Toutes les patientes avaient obtenu une réponse (complète ou partielle) à leur chimiothérapie à base de platine la plus récente et leur taux d'antigène tumoral 125 (CA-125) était inférieur à la limite supérieure de la normale (LSN). Les patientes ont été randomisées dans les
8 semaines suivant l'arrêt du traitement à base de platine et aucun traitement d'intervention d'entretien n'était autorisé. Les patientes ne pouvaient pas avoir reçu un traitement antérieur à base de rucaparib ni tout autre traitement par inhibiteur des PARP. La randomisation a été stratifiée en fonction de la meilleure réponse (complète ou partielle) à la dernière chimiothérapie à base de platine, du délai jusqu'à la progression après l'avant-dernier traitement à base de platine (6 à ≤ 12 mois et > 12 mois), et du statut des biomarqueurs tumoraux (tBRCA, déficit en recombinaison homologue non-BRCA [nbHRD] et biomarqueurs négatifs).
Le principal critère d'efficacité était la SSPinv évaluée selon les critères RECIST, version 1.1 (v1.1). La SSP évaluée à l'aveugle par un examen radiologique indépendant (blinded independent radiology review, IRR) était l'un des critères d'efficacité secondaires. Les critères d'efficacité secondaires comprenaient la survie globale (SG).
L'âge moyen était de 61 ans (intervalle : 36 à 85 ans) ; la plupart des patientes étaient caucasiennes (80 %) ; et toutes avaient un score ECOG de 0 ou 1. Chez la plupart des patientes, la tumeur primaire était un cancer de l'ovaire (84 %) ; la majorité des patientes (95 %) avaient une histologie séreuse et chez 4 % des patientes, une histologie endométrioïde a été rapportée. Toutes les patientes avaient reçu au moins deux chimiothérapies antérieures à base de platine (intervalle : 2 à 6) et 28 % des patientes avaient reçu au moins trois chimiothérapies antérieures à base de platine. Au total, 32 % des patientes étaient en réponse complète (RC) à leur traitement le plus récent. L'intervalle sans progression jusqu'à l'avant-dernier traitement à base de platine était de 6 à 12 mois chez 39 % des patientes et > 12 mois chez 61 % des patientes. Un traitement antérieur par bévacizumab a été rapporté pour 22 % des patientes traitées par rucaparib et pour 23 % des patientes sous placebo. Les caractéristiques démographiques, les caractéristiques pathologiques initiales et les antécédents thérapeutiques étaient bien équilibrés entre les bras de traitement par rucaparib et par placebo.
Aucune des patientes n'avait reçu de traitement antérieur par un inhibiteur de la PARP. À cet égard, l'efficacité de Rubraca chez les patientes qui avaient reçu un traitement d'entretien antérieur par un inhibiteur de la PARP n'a pas été évaluée et ne peut pas être extrapolée à partir des données disponibles.
Des échantillons de tissu tumoral ont été analysés par un laboratoire centralisé pour toutes les patientes (N=564) en vue de déterminer la positivité du statut HRD (défini par la présence d'une mutation tumorale délétère de BRCA [tBRCA] ou par une perte génomique importante de l'hétérozygosité). Des échantillons de sang ont été évalués pour 94 % (186/196) des patientes tBRCA au moyen d'un test sanguin de dépistage des mutations BRCA germinales (gBRCA) effectué par un laboratoire centralisé. Sur la base de ces résultats, 70 % (130/186) des patientes tBRCA étaient porteuses d'une mutation gBRCA et 30 % (56/186) étaient porteuses d'une mutation BRCA somatique.
L'étude ARIEL3 a atteint son critère d'évaluation principal et a démontré une amélioration
statistiquement significative de la SSPinv pour les patientes randomisées dans le groupe traité par rucaparib comparé au placebo dans la population en IdT, ainsi que dans les groupes HRD et tBRCA. L'évaluation de l'ERI (examen radiologique indépendant) pour la population IdT était en accord avec le critère d'évaluation principal. Les résultats relatifs à la SSP sont récapitulés dans le Tableau 5 et la Figure 3.
Tableau 5. Résultats d'efficacité de l'étude ARIEL3 (synthèse de la SSP [critère d'objectif principal])

Paramètre	Évaluation par l'investigateur		ERI
	Rucaparib	Placebo	Rucaparib	Placebo
Population IdT a
Patientes, n	375	189	375	189
Événements de SSP, n (%)	234 (62 %)	167 (88 %)	165 (44 %)	133 (70 %)
SSP médiane en mois (IC à 95 %)	10,8 (8,3-11,4)	5,4 (5,3-5,5)	13,7 (11,0- 19,1)	5,4 (5,1-5,5)
HR (IC à 95 %)	0,36 (0,30, 0,45)		0,35 (0,28-0,45)
Valeur p b	< 0,0001		< 0,0001
Groupe HRD c
Patientes, n	236	118	236	118
Événements de SSP, n (%)	134 (57 %)	101 (86 %)	90 (38 %)	74 (63 %)
SSP médiane, en mois (IC à 95 %)	13,6 (10,9- 16,2)	5,4 (5,1-5,6)	22,9 (16,2- NO)	5,5 (5,1-7,4)
HR (IC à 95 %)	0,32 (0,24, 0,42)		0,34 (0,24-0,47)
Valeur p b	< 0,0001		< 0,0001
Groupe tBRCA d
Patientes, n	130	66	130	66
Événements de SSP, n (%)	67 (52 %)	56 (85 %)	42 (32 %)	42 (64 %)
SSP médiane en mois (IC à 95 %)	16,6 (13,4- 22,9)	5,4 (3,4-6,7)	26,8 (19,2- NO)	5,4 (4,9-8,1)
HR (IC à 95 %)	0,23 (0,16, 0,34)		0,20 -0,13-0,32)
Valeur p b	< 0,0001		< 0,0001
Groupe non BRCA LOH + (perte élevée d'hétérozygotie)
Patientes, n	106	52	106	52
Événements de SSP, n (%)	67 (63 %)	45 (84 %)	48 (45 %)	32 (62 %)
SSP médiane en mois (IC à 95 %)	9,7 (7,9-13,1)	5,4 (4,1-5,7)	11,1 (8,2-NO)	5,6 (2,9-8,2)
HR (IC à 95 %)	0,44 (0,29-0,66)		0,554 (0,35-0,89)
Valeur p b	< 0,0001		0,0135
Groupe non BRCA LOH- (faible perte d'hétérozygotie)
Patientes, n	107	54	107	54
Événements de SSP, n (%)	81 (73 %)	50 (93 %)	63 (59 %)	46 (85 %)
SSP médiane en mois (IC à 95 %)	6,7 (5,4-9,1)	5,4 (5,3-7,4)	8,2 (5,6-10,1)	5,3 (2,8-5,5)
HR (IC à 95 %)	0,58 (0,40-0,85)		0,47 (0,31-0,71)
Valeur p b	0,0049		0,0003

a Toutes les patientes randomisées.
b Valeur p bilatérale
c Le groupe HRD comprend toutes les patientes porteuses d'une mutation BRCA délétère germinale ou somatique ou d'une mutation non-tBRCA avec perte génomique importante de l'hétérozygosité, tel
que déterminé par la méthode d'analyse utilisée dans l'étude clinique (clinical trial assay, CTA).
d Le groupe tBRCA comprend toutes les patientes porteuses d'une mutation délétère BRCA germinale
ou somatique, tel que déterminé par la CTA.
HR : hazard ratio. Une valeur inférieure à 1 est en faveur du rucaparib.
NO : Non obtenu
IC : Intervalle de confiance
Figure 3. Courbes de Kaplan-Meier de la survie sans progression dans l'étude ARIEL3 évaluée par l'Investigateur : Population en IdT
Lors de l'analyse finale de la SG (données matures à 70 %), le hazard ratio (HR) était de 1,00 (IC à 95 % : 0,81 à 1,22 ; médiane de 36 mois pour le rucaparib contre 43,2 mois pour le placebo) dans la population en IdT. Dans les sous-groupes HRD et tBRCA, les HR rapportés étaient respectivement de 1,01 (IC à 95 % : 0,77 à 1,32 ; médiane de 40,5 mois pour le rucaparib contre 47,8 mois pour le placebo) et de 0,83 (IC à 95 % : 0,58 à 1,19 ; médiane de 45,9 mois pour le rucaparib contre 47,8 mois pour le placebo). Dans une analyse exploratoire de sous-groupes de patientes sans mutation tBRCA (sous-populations non tBRCA non emboîtées [LOH+, LOH-, LOH inconnu]), le HR de la SG était de 1,084 (IC à 95 % : 0,841 à 1,396 ; médiane de 32,2 mois pour le rucaparib contre 38,3 mois pour le placebo). La survie médiane pour l'ensemble des patientes était de 77 mois (6,4 ans), avec une fourchette comprise entre 2 jours et 93 mois (7,6 ans).
Au moment de l'analyse finale, 89 % des patientes du groupe placebo avaient reçu au moins un traitement ultérieur, dont un inhibiteur de PARP dans 46 % des cas. Dans le groupe rucaparib, 78 % des patients avaient reçu au moins un traitement ultérieur.
Électrophysiologie cardiaque
Une analyse de l'allongement de l'intervalle QTcF/concentration a été réalisée à partir des données provenant de 54 patientes présentant une tumeur solide auxquelles du rucaparib a été administré en continu à des doses allant de 40 mg une fois par jour à 840 mg deux fois par jour (1,4 fois la dose recommandée approuvée). À la C_max médiane prévue à l'état d'équilibre après 600 mg de rucaparib 2x/j, l'allongement envisagé de l'intervalle QTcF par rapport aux valeurs initiales était de 11,5 ms (IC à 90 % : 8,77 à 14,2 ms). Par conséquent, le risque d'allongement de l'intervalle QTcF significatif sur le plan clinique par rapport aux valeurs initiales (c.-à-d. > 20 ms) est faible.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Rubraca dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique pour le cancer de l'ovaire (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).