Roxadustat 100 mg comprimé
Informations générales
Substance
Forme galénique
Comprimé pelliculé
Voie d'administration
Voie orale
Source : ANSM
Posologie
Le traitement par roxadustat doit être instauré par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'anémie. Toutes les autres causes d'anémie doivent être évaluées avant le début du traitement par Evrenzo et lors de la décision d'augmenter la dose.
Les symptômes et les séquelles de l'anémie peuvent varier en fonction de l'âge, du sexe et du fardeau de la maladie ; l'évaluation par un médecin de l'évolution et de l'état cliniques du patient est nécessaire. Outre la présence de symptômes d'anémie, des critères tels que la rapidité de la chute de la concentration en hémoglobine (Hb), la réponse antérieure à un traitement à base de fer et le risque de devoir recourir à une transfusion de globules rouges (GR), peuvent avoir un intérêt dans l'évaluation de l'évolution et de l'état cliniques du patient.
<u>Posologie </u>
La dose adéquate de roxadustat doit être prise par voie orale trois fois par semaine lors de jours non-consécutifs.
La dose doit être individualisée afin de parvenir à des taux d'Hb cibles de 10 à 12 g/dL et de les maintenir, comme décrit ci-dessous.
Le traitement par roxadustat ne doit pas être poursuivi au-delà de 24 semaines si une augmentation cliniquement significative des taux d'Hb n'est pas atteinte. Il convient alors de rechercher d'autres causes d'une réponse inadéquate et de les traiter avant de reprendre Evrenzo.
<u>Dose initiale lors de l'instauration du traitement </u>
Il convient de s'assurer que les réserves en fer sont suffisantes avant d'instaurer le traitement.
<i>Patients n'étant pas en cours de traitement par un agent stimulant l'érythropoïèse (ASE) </i>
Pour les patients qui débutent le traitement de leur anémie et qui n'ont pas été traités auparavant par un ASE, la dose initiale recommandée de roxadustat est de 70 mg trois fois par semaine chez les patients pesant moins de 100 kg et de 100 mg trois fois par semaine chez les patients pesant 100 kg et plus.
<i>Patients en cours de traitement par un ASE </i>
Le traitement des patients actuellement sous ASE peut être changé par un traitement par roxadustat. Toutefois, le changement de traitement des patients dialysés stables sous traitement par un ASE ne doit être envisagé que s'il existe une raison clinique valable (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Le changement de traitement des patients non dépendants de la dialyse et stables sous traitement par un ASE n'a pas été étudié. La décision de traiter ces patients par roxadustat doit être basée sur l'évaluation du rapport bénéfice-risque pour chaque patient.
La dose initiale recommandée de roxadustat est basée sur la dose moyenne d'ASE prescrite au cours des 4 semaines précédant ce changement (voir le tableau 1).
La première dose de roxadustat doit remplacer la prochaine dose programmée de l'ASE actuel.
<b>Table 1. Doses initiales de roxadustat à prendre trois fois par semaine suivant la dose d'ASE </b><b>sous laquelle était le patient </b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Dose de darbépoétine alfa </b><br/><b>par voie intraveineuse ou </b><br/><b>sous-cutanée </b><br/><b>(microgrammes/semaine)</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Dose </b><br/><b>d'époétine </b><br/><b>par voie </b><br/><b>intraveineuse </b><br/><b>ou sous-</b><br/><b>cutanée </b><br/><b>(UI/semaine)</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Dose de méthoxy </b><br/><b>polyéthylène glycol</b>-<br/><b>époétine bêta par voie </b><br/><b>intraveineuse ou sous-</b><br/><b>cutanée </b><br/><b>(microgrammes/mois)</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Dose de </b><br/><b>roxadustat </b><br/><b>(milligrammes </b><br/><b>trois fois par </b><br/><b>semaine)</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Inférieure à 25</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Inférieure à <br/>5 000</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Inférieure à 80</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">70</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">De 25 à inférieure à 40</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">De 5 000 à <br/>8 000</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">De 80 à 120 inclus</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">100</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">De 40 à 80 inclus</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Supérieure à <br/>8 000 et <br/>jusqu'à 16 000 <br/>inclus</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Supérieure à 120 et jusqu'à <br/>200 inclus</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">150</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Supérieure à 80</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Supérieure à <br/>16 000</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Supérieure à 200</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">200</td> </tr> </table>ASE : agent stimulant l'érythropoïèse
<i>Adaptation posologique et surveillance du taux d'Hb </i>
La dose d'entretien individualisée est comprise entre 20 mg et 400 mg trois fois par semaine (voir la rubrique <i>dose maximale recommandée</i>). Les taux d'Hb doivent être contrôlés toutes les deux semaines jusqu'à l'obtention du taux cible compris entre 10 et 12 g/dL et sa stabilisation, puis toutes les
4 semaines, ou selon la pertinence clinique.
La dose de roxadustat peut être augmentée ou diminuée progressivement (par paliers) à partir de la dose initiale, 4 semaines après le début du traitement, puis toutes les 4 semaines, sauf si le taux d'Hb augmente de plus de 2 g/dL, auquel cas la dose doit être immédiatement diminuée d'un palier. Lors de l'adaptation de la posologie de roxadustat, il convient de tenir compte du taux d'Hb actuel et de la variation de ce taux au cours des 4 dernières semaines, et de suivre les paliers d'adaptation posologique conformément à l'algorithme décrit dans le tableau 2.
Les adaptations de la posologie par paliers doivent suivre la séquence des doses disponibles :
20 mg - 40 mg - 50 mg - 70 mg - 100 mg - 150 mg - 200 mg - 250 mg - 300 mg - 400 mg (ce dernier palier (400 mg) n'est valable que pour les patients dialysés)
<b>Tableau 2. Règles d'adaptation posologique </b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1"><b>Variation du taux </b><br/><b>d'Hb au cours des </b><br/><b>4 semaines </b><br/><b>précédentes*</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="4"><b>Taux d'Hb actuel (g/dL) :</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Inférieur à </b><br/><b>10,5</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>De 10,5 à 11,9</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>De 12,0 à 12,9</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>13,0 ou supérieur</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Variation d'une </b><br/><b>valeur </b><br/><b>supérieure à </b><br/><b>+1,0 g/dL</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Pas de <br/>changement</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Réduire la dose <br/>d'un palier</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Réduire la dose <br/>d'un palier</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Suspendre la prise, <br/>surveiller le taux <br/>d'Hb. <br/>Lorsque le taux</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Variation d'une </b><br/><b>valeur comprise entre </b><br/><b>-1,0 et +1,0 g/dL</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Augmenter la <br/>dose d'un <br/>palier</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Pas de <br/>changement</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Réduire la dose <br/>d'un palier</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">d'Hb est inférieur à <br/>12,0 g/dL reprendre <br/>la prise de <br/>roxadustat à une <br/>dose réduite de deux <br/>paliers</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Variation d'une </b><br/><b>valeur </b><br/><b>inférieure à -1,0 g/dL</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Augmenter la <br/>dose d'un <br/>palier</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Augmenter la <br/>dose d'un <br/>palier</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Pas de <br/>changement</td> </tr> </table>La dose de roxadustat ne doit pas être ajustée plus fréquemment qu'une fois toutes les 4 semaines, sauf si le taux d'Hb augmente de plus de 2 g/dL à tout moment dans une période de 4 semaines, auquel cas la dose doit être immédiatement diminuée d'un palier.
*Variation du taux d'hémoglobine (Hb) sur la période précédente de 4 semaines = (valeur Hb actuelle) – (valeur Hb précédente obtenue 4 semaines auparavant).
S'il est nécessaire de diminuer la dose d'un patient recevant déjà la dose la plus faible (20 mg trois fois par semaine), ne pas réduire la dose de 20 mg en cassant le comprimé, mais diminuer la fréquence des prises à deux fois par semaine. Si une nouvelle réduction de la dose est requise, la fréquence des prises peut être à nouveau réduite à une fois par semaine.
<i>Dose d'entretien </i>
Après stabilisation du taux d'Hb dans la cible entre 10 et 12 g/dL, la surveillance des taux d'Hb doit être poursuivie régulièrement et les règles d'adaptation posologique suivies (voir tableau 2).
<i>Patients débutant une dialyse pendant le traitement par roxadustat </i>
Aucune adaptation posologique particulière n'est nécessaire pour les patients atteints d'une MRC qui débutent une dialyse pendant leur traitement par roxadustat. Les règles normales d'adaptation posologique (voir tableau 2) doivent être suivies.
<i>Traitement concomitant par roxadustat et par inducteurs ou inhibiteurs enzymatique </i>
Lors de l'instauration ou de l'interruption d'un traitement concomitant par de puissants inhibiteurs (ex. gemfibrozil) ou inducteurs (ex. rifampicine) du CYP2C8, ou inhibiteurs de l'UGT1A9 (ex. probénécide) : les taux d'Hb doivent être surveillés régulièrement et les règles d'adaptation posologique suivies (voir tableau 2 ; voir également les rubriques 4.5 et 5.2).
<i>Dose maximale recommandée </i>
<u>Patients non dialysés </u>ne pas dépasser une dose de roxadustat de 3 mg/kg ou de 300 mg trois fois par semaine, la dose la plus faible étant retenue.
<u>Patients dialysés </u>ne pas dépasser une dose de roxadustat de 3 mg/kg ou de 400 mg trois fois par semaine, la dose la plus faible étant retenue.
<i>Omission de prise </i>
Si une dose est oubliée et si l'intervalle restant avant la dose suivante prévue est supérieur à 24 heures, la dose omise doit être prise dès que possible.
Si l'intervalle restant avant la dose suivante prévue est inférieur ou égal à 24 heures, la dose oubliée ne doit pas être prise et la dose suivante doit être prise le jour prévu. Dans chaque cas, le calendrier normal des prises doit reprendre par la suite.
<u>Populations particulières </u>
<i>Personne âgée </i>
Aucune adaptation de la posologie initiale n'est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).
<i>Patients présentant une insuffisance hépatique </i>
En cas d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A), aucune adaptation de la posologie initiale n'est nécessaire (voir rubriques 4.4 et 5.2).
En cas d'insuffisance hépatique modérée, la prudence est de mise. La dose initiale doit être réduite de moitié ou arrondie à la dose la plus proche de la moitié lors de l'instauration du traitement chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B).
En cas d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C), l'utilisation d'Evrenzo n'est pas recommandée car la sécurité et l'efficacité n'ont pas été évaluées dans cette population (voir rubriques 4.4 et 5.2).
<i>Population pédiatrique </i>
La sécurité et l'efficacité du roxadustat chez les patients âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
<u>Mode d'administration </u>
Les comprimés pelliculés d'Evrenzo doivent être pris par voie orale avec ou sans nourriture. Les comprimés doivent être avalés entiers et non mâchés, cassés ou écrasés, en l'absence de données cliniques dans ces conditions, et afin de protéger le noyau photosensible du comprimé d'une photodégradation.
Les comprimés doivent être pris au moins 1 heure après l'administration de chélateurs du phosphate (à l'exception du lanthane) ou d'autres médicaments contenant des cations multivalents tels que le calcium, le fer, le magnésium ou l'aluminium (voir rubriques 4.5 et 5.2).
Source : EMA
Interactions
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
La prise de résine chélatrice peut diminuer l’absorption intestinale et, potentiellement, l’efficacité d’autres médicaments pris simultanément.
Conduite à tenir
D’une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle des autres médicaments, en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'absorption de certains autres médicaments ingérés simultanément.
Conduite à tenir
Prendre les topiques ou antiacides, adsorbants à distance de ces substances (plus de 2 heures, si possible).
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie oraleA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec les laxatifs, notamment en vue d’explorations endoscopiques: risque de diminution de l’efficacité du médicament administré avec le laxatif.
Conduite à tenir
Eviter la prise d’autres médicaments pendant et après l’ingestion dans un délai d’au moins 2 h après la prise du laxatif, voire jusqu’à la réalisation de l’examen.
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse, femmes en âge de procréer et contraception
Il n'existe pas de données sur l'utilisation du roxadustat chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Le roxadustat est contre-indiqué pendant le troisième trimestre de grossesse (voir rubriques 4.3 et
4.4.).
Le roxadustat n'est pas recommandé pendant le premier et le deuxième trimestre de grossesse (voir rubrique 4.4.).
Si une grossesse débute au cours du traitement avec Evrenzo, celui-ci doit être interrompu et d'autres traitements instaurés, le cas échéant (voir rubrique 4.3).
Allaitement
On ne sait pas si le roxadustat/ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données disponibles chez l'animal ont montré l'excrétion du roxadustat dans le lait (voir rubrique 5.3). Evrenzo est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubriques 4.3 et 5.3).
Fertilité
Dans les études conduites chez l'animal, aucun effet du roxadustat sur la fertilité des mâles et des femelles n'a été observé. Toutefois, des modifications des organes reproducteurs du rat mâle ont été observées. Les effets potentiels du roxadustat sur la fertilité masculine humaine sont actuellement inconnus. À une dose maternellement toxique, une perte embryonnaire augmentée a été observée (voir rubrique 5.3). Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement et pendant une semaine au minimum après la dernière dose d'Evrenzo.
Il n'existe pas de données sur l'utilisation du roxadustat chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Le roxadustat est contre-indiqué pendant le troisième trimestre de grossesse (voir rubriques 4.3 et
4.4.).
Le roxadustat n'est pas recommandé pendant le premier et le deuxième trimestre de grossesse (voir rubrique 4.4.).
Si une grossesse débute au cours du traitement avec Evrenzo, celui-ci doit être interrompu et d'autres traitements instaurés, le cas échéant (voir rubrique 4.3).
Allaitement
On ne sait pas si le roxadustat/ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données disponibles chez l'animal ont montré l'excrétion du roxadustat dans le lait (voir rubrique 5.3). Evrenzo est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubriques 4.3 et 5.3).
Fertilité
Dans les études conduites chez l'animal, aucun effet du roxadustat sur la fertilité des mâles et des femelles n'a été observé. Toutefois, des modifications des organes reproducteurs du rat mâle ont été observées. Les effets potentiels du roxadustat sur la fertilité masculine humaine sont actuellement inconnus. À une dose maternellement toxique, une perte embryonnaire augmentée a été observée (voir rubrique 5.3). Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement et pendant une semaine au minimum après la dernière dose d'Evrenzo.
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : préparations antianémiques, autres préparations antianémiques. code ATC : B03XA05.
Mécanisme d'action
Le roxadustat est un inhibiteur de la prolyl-hydroxylase du facteur induit par l'hypoxie (HIF-PHI). L'activité de l'enzyme HIF-PH contrôle les taux intracellulaires de HIF, un facteur de transcription qui régule l'expression des gènes impliqués dans l'érythropoïèse. L'activation de la voie du HIF est importante dans la réponse adaptative à l'hypoxie pour augmenter la production d'hématies. Par inhibition réversible de l'enzyme HIF-PH, le roxadustat stimule une réponse érythropoïétique coordonnée qui inclut l'augmentation des taux plasmatiques d'érythropoïétine endogène (EPO), la régulation des protéines de transport du fer et la réduction de l'hepcidine (une protéine régulatrice du fer augmentée pendant l'inflammation dans la MRC). Cette réponse améliore la biodisponibilité du fer, augmente la production d'Hb et la masse érythrocytaire.
Effets pharmacodynamiques
Effets sur l'intervalle QTc et la fréquence cardiaque
Une étude approfondie de l'intervalle QT conduite chez des sujets sains traités par roxadustat à une dose thérapeutique unique de 2,75 mg/kg et une dose suprathérapeutique unique de 5 mg/kg
(jusqu'à 510 mg) n'a pas montré d'allongement de l'intervalle QTc. Cette même étude approfondie de l'intervalle QT a démontré une augmentation de la fréquence cardiaque corrigée par placebo de 9 à 10 bpm entre 8 et 12 h après la dose de 2,75 mg/kg et de 15 à 18 bpm entre 6 et 12 h après la dose de 5 mg/kg.
Efficacité et sécurité cliniques
Programme de développement dans l'anémie associée à une MRC
L'efficacité et la sécurité du roxadustat ont été évaluées pendant au moins 52 semaines dans le cadre d'un programme de phase III mondial constitué de 8 études multicentriques, randomisées conduites chez des patients anémiés atteints d'une MRC non-dépendants de la dialyse (NDD) et dépendants de la dialyse (DD) (voir tableau 4).
Trois études menées chez des patients NDD atteints d'une MRC de stade 3-5 étaient en double aveugle versus placebo (ALPS, 1517-CL-0608 ; ANDES, FGCL-4592-060 ; OLYMPUS, D5740C00001) et une étude conduite en ouvert (DOLOMITES, 1517-CL-0610) utilisant la darbépoétine alfa comme comparateur. Toutes les études NDD ont évalué l'efficacité et la sécurité de patients non traités par ASE en corrigeant, puis en maintenant le taux d'Hb dans l'intervalle cible de 10 à 12 g/dL (études de correction du taux d'Hb).
Quatre études en ouvert, versus ASE (traitement contrôle : époétine alfa et/ou darbépoétine alfa), ont été conduites chez des patients hémodialysés ou sous dialyse péritonéale et ont évalué l'efficacité et la sécurité selon différentes approches :
• étude de correction du taux d'Hb (HIMALAYAS, FGCL-4592-063).
• étude de maintien du taux d'Hb dans la cible après conversion d'un traitement par ASE au roxadustat (PYRENEES, 1517-CL-0613 ; SIERRAS, FGCL-4592-064).
• Ou combinaison des deux approches (correction et conversion) (ROCKIES, D5740C00002).
Les patients des études NDD étaient atteints d'une MRC de stade 3 à 5 et ne recevaient pas de dialyse. Tous les patients avaient un taux moyen d'Hb ≤ 10,0 g/dL, excepté les patients de
l'étude DOLOMITES (1517-CL-0610), qui étaient autorisés à avoir un taux moyen d'Hb ≤ 10,5 g/dL. Les taux de ferritine devaient être ≥ 30 ng/mL (ALPS, 1517-CL-0608 ; ANDES, FGCL-4592-060), ≥ 50 ng/mL (OLYMPUS, D5740C00001) ou ≥ 100 ng/mL (DOLOMITES, 1517-CL-0610). À l'exception des patients de l'étude (OLYMPUS, D5740C00001), qui étaient autorisés à prendre un traitement par ASE jusqu'à 6 semaines avant la randomisation, les patients ne pouvaient pas recevoir de traitement par ASE dans les 12 semaines précédant la randomisation.
Les patients des études DD devaient être dialysés : patients DD stables dans l'étude PYRENEES (1517-CL-0613), définis comme étant sous dialyse depuis plus de 4 mois ; ou patients DD incidents (ID) dans l'étude HIMALAYAS (FGCL-4592-063), définis comme étant sous dialyse depuis au moins 2 semaines et pas plus de 4 mois. Les patients des études SIERRAS (FGCL-4592-064) et ROCKIES (D5740C00002) étaient à la fois des patients DD stables (80 à 90 % environ) et ID (10 à 20 % environ). Tous les patients devaient avoir un taux de ferritine ≥ 100 ng/mL. Tous les patients étaient traités par un ASE par voie intraveineuse ou sous-cutanée depuis au moins 8 semaines avant la randomisation, à l'exception de l'étude HIMALAYAS (FGCL 4592063) ayant exclu les patients qui avaient reçu un traitement par ASE dans les 12 semaines précédant la randomisation.
Le traitement par roxadustat suivait les principes des instructions de prise décrites dans la rubrique 4.2. Les données démographiques et toutes les caractéristiques d'inclusion de chaque étude étaient comparables entre les groupes roxadustat et les groupes contrôle. L'âge médian au moment de la randomisation était compris entre 55 et 69 ans, 16,6 à 31,1 % des patients se situant dans la tranche d'âge de 65 à 74 ans, et 6,8 à 35 % d'entre eux étant âgés de ≥ 75 ans. Le pourcentage de patientes était compris entre 40,5 et 60,7 %. Les races les plus fréquemment représentées sur l'ensemble des études étaient les races blanches, noires ou afro-américaines et asiatiques. Les étiologies de la MRC les plus courantes étaient la néphropathie hypertensive et diabétique. Les taux médians d'Hb variaient entre 8,60 et 10,78 g/dL. Environ 50 à 60 % des patients NDD et 80 à 90 % des patients DD avaient des réserves de fer suffisantes à l'inclusion.
Les données de sept études de phase III ont été réparties en deux populations distinctes (trois NDD et quatre DD) (voir tableau 4).
Trois études NDD versus placebo (2 386 patients sous roxadustat ; 1 884 patients sous placebo) ont été incluses dans le pool NDD. Les données de l'étude NDD DOLOMITES de phase III versus ASE (1517-CL-0610 ; 323 patients sous roxadustat et 293 patients sous darbépoétine alfa) ne sont pas incluses dans les analyses groupées des études NDD, car cette étude est menée en ouvert, versus comparateur actif.
Quatre études DD versus ASE (2 354 patients sous roxadustat ; 2 360 patients sous ASE [époétine alfa et/ou darbépoétine alfa]) ont été incluses dans le pool DD. Dans le pool DD, deux sous-pools ont été établis pour refléter les deux différentes approches thérapeutiques :
• Les patients de la population DD qui étaient sous dialyse depuis plus de 2 semaines et moins de 4 mois ont été qualifiés de patients DD incidents (ID) (pool DD ID), terme reflétant l'approche par correction du taux d'Hb.
• Les patients DD qui étaient sous dialyse depuis plus de 4 mois ont été qualifiés de patients DD stables (pool DD stable), terme reflétant l'approche de conversion de l'ASE au roxadustat
Tableau 4. Aperçu du programme de phase III de développement du roxadustat dans le traitement de l'anémie associée à une MRC
DD : dépendant de la dialyse ; ASE : agent stimulant l'érythropoïèse ; Hb : hémoglobine ;
NDD : non dépendant de la dialyse.
Patients atteints d'une MRC NDD
Résultats d'efficacité
Évolution du taux d'Hb pendant le traitement
Dans les études cliniques, le roxadustat était efficace dans l'obtention et le maintien des taux d'Hb cibles (10 à 12 g/dL) chez les patients anémiés atteints d'une MRC non- dialysés (voir figure 1).
Figure 1. Taux d'Hb moyen (+/-ES) (g/dL) dans le temps jusqu'à la semaine 52 (FAS) ;
pool NDD (correction du taux d'Hb)
FAS : ensemble d'analyse complet (full analysis set) ; Hb : hémoglobine ; NDD : non dépendant de la dialyse ; ES : erreur standard.
Critères d'efficacité principaux évalués par le taux d'Hb chez des patients atteints d'une MRC NDD
Chez les patients NDD nécessitant un traitement de leur anémie (correction du taux d'Hb), la proportion de ceux ayant obtenu une réponse au cours des 24 premières semaines était plus élevée dans le groupe roxadustat (80,2 %) que dans le groupe placebo (8,7 %). Une augmentation statistiquement significative du taux d'Hb a été observée entre l'inclusion et les semaines 28 à 36 dans le groupe roxadustat (1,91 g/dL) comparativement au groupe placebo (0,14 g/dL) et la limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95 % est supérieure à 1. Dans les études conduites chez des patients NDD, une augmentation du taux d'Hb d'au moins 1 g/dL a été obtenue, avec une durée médiane de 4,1 semaines (voir tableau 5).
Dans l'étude DOLOMITES (1517-CL-0610) en ouvert, versus ASE menée chez des patients NDD, la proportion de ceux ayant obtenu une réponse (correction du taux d'Hb) au cours des 24 premières semaines était non inférieure dans le groupe roxadustat (89,5 %) que dans le groupe darbépoétine alfa (78 %) (voir tableau 5).
Tableau 5. Critères d'efficacité principaux évalués par le taux d'Hb (NDD)
VPI : variation par rapport à l'inclusion ; IC : intervalle de confiance ; MRC : maladie rénale chronique ; FAS : ensemble d'analyse complet (full analysis set) ; Hb : hémoglobine ; MC : moindres carrés ; NE : non effectué ; NDD : non dépendant de la dialyse ; PPS :
population per protocole : per protocol set) ; DS : déviation standard.
aRéponse (correction du taux d'Hb) dans les 24 premières semaines.
bVariation du taux d'Hb entre l'inclusion et les semaines 28 à 36.
Patients atteints d'une MRC DD
Évolution du taux d'Hb pendant le traitement
Dans les études cliniques, le roxadustat était efficace dans l'obtention et le maintien de taux d'Hb cibles (10 à 12 g/dL) chez les patients atteints d'une MRC dialysés, indépendamment de leur traitement antérieur par ASE (voir figures 2 et 3).
Figure 2. Taux d'Hb moyen (+/-ES) (g/dL) jusqu'à la semaine 52 (FAS) ; sous-pool DD ID (correction du taux d'Hb)
DD : dépendant de la dialyse ; FAS : ensemble d'analyse complet (full analysis set) ; Hb : hémoglobine ; ID : incident ; ES : erreur standard.
Figure 3. Taux d'Hb moyen (+/-ES) (g/dL) jusqu'à la semaine 52 (FAS) ; sous-pool DD stable (conversion ASE)
DD : dépendant de la dialyse ; ASE : agent stimulant l'érythropoïèse ; FAS : ensemble d'analyse complet (full analysis set) ; Hb : hémoglobine ; ES : erreur standard.
Critères d'efficacité principaux évalués par le taux d'Hb chez des patients atteints d'une MRC DD
Les patients DD nécessitant un traitement de leur anémie pour corriger leur taux d'Hb et ceux convertis à un traitement par ASE ont obtenu une augmentation de leur taux d'Hb entre l'inclusion et les semaines 28 à 36 dans le groupe roxadustat ; cette augmentation était comparable à celle observée dans le groupe ASE et supérieure à la marge de non-infériorité prédéfinie de -0,75 g/dL. La proportion de patients ayant obtenu une réponse sur leur taux d'Hb au cours des 24 premières semaines était similaire dans les groupes roxadustat et ASE (voir tableau 6).
Tableau 6. Critères d'efficacité principaux évalués par le taux d'Hb (DD)
VPI : variation par rapport à l'inclusion ; IC : intervalle de confiance ; MRC : maladie rénale chronique ; DD : dépendant de la dialyse ; ASE : agent stimulant l'érythropoïèse ; FAS : ensemble d'analyse complet (full analysis set) ; Hb : hémoglobine ; ID : incident ; MC : moindres carrés ; NE : non effectué ; PPS : ensemble per protocole (per protocol set) ; DS : déviation standard.
aTaux d'Hb dans la plage cible comprise entre 10,0 et 12,0 g/dL au cours des semaines 28 à 36 sans avoir reçu de traitement de secours dans les 6 semaines ayant précédé la période d'évaluation de
8 semaines et pendant celle-ci.
bLes données du pool DD ID n'ont été analysées que pour les semaines 28 à 52.
Traitement de secours, transfusion de globules rouges (GR) et administration intraveineuse de fer
Les effets du traitement par roxadustat sur l'utilisation d'un traitement de secours, d'une transfusion de GR et sur l'administration intraveineuse de fer sont présentés dans le tableau 7 (NDD) et le
tableau 8 (DD). Dans les études cliniques, le roxadustat a diminué les taux sanguins d'hepcidine (régulateur du mécanisme du fer), de la ferritine, a augmenté le fer sérique tandis que la saturation de la transferrine est restée stable, tous ces paramètres ayant été évalués au cours du temps en tant qu'indicateurs du statut martial.
Cholestérol à lipoprotéines de faible densité (LDL cholestérol)
Les effets du traitement par roxadustat sur le LDL cholestérol sont présentés dans les tableaux 7 et 8. Les taux moyens de LDL cholestérol et de HDL (lipoprotéines de haute densité) cholestérol ont diminué chez les patients traités par roxadustat comparativement à ceux recevant un placebo ou un ASE. L'effet sur le LDL cholestérol était plus prononcé conduisant à une diminution du rapport LDL/HDL et ce, indépendamment de l'utilisation de statines.
Tableau 7. Autres critères d'efficacité : recours à un traitement de secours, administration mensuelle intraveineuse de fer et variation par rapport à l'inclusion du LDL cholestérol (NDD)
Les valeurs de p présentées pour le pool NDD sont des valeurs nominales.
ANCOVA : analyse de la covariance ; IC : intervalle de confiance ; ASE : agent stimulant l'érythropoïèse ; FAS : ensemble d'analyse complet (full analysis set) ; TI : taux d'incidence (pour 100 patient-années à risque) ; IV : intraveineux ; LDL : lipoprotéine de faible densité ; MC : moindres carrés ; NE : non effectué ; NDD : non dépendant de la dialyse ; R : roxadustat ; GR : globules rouges ;
* Concernant l'utilisation d'un traitement de secours, le pool NDD a été analysé jusqu'à la
semaine 52.
†Durant les semaines 1 à 36.
‡La variation du LDL cholestérol par rapport à l'inclusion n'a été évaluée que jusqu'à la semaine 24 dans l'étude OLYMPUS (D5740C00001).
Tableau 8. Autres critères d'efficacité : recours à un traitement de secours, administration mensuelle intraveineuse de fer et variation par rapport à l'inclusion du LDL cholestérol (DD)
Les valeurs de p présentées pour les pools DD ID et DD stables sont des valeurs nominales. ANCOVA : analyse de la covariance ; IC : intervalle de confiance ; MRC : maladie rénale
chronique ; DD : dépendant de la dialyse ; ASE : agent stimulant l'érythropoïèse ; FAS : ensemble d'analyse complet (full analysis set) ; ID : dialyse incidente ; IV : intraveineux ; LDL : lipoprotéine de faible densité ; MC : moindres carrés ; R : roxadustat.
*La période pour l'étude PYRENEES (1517CL0613) allait jusqu'à la semaine 36, et celle de
l'étude ROCKIES (D5740C0002) s'étendait de la semaine 36 jusqu'à la fin de l'étude.
Dans l'étude SIERRAS (FGCL-4592-064) conduite chez des patients en dialyse, la proportion de patients ayant reçu une transfusion de globules rouges pendant le traitement était significativement
plus faible dans le groupe roxadustat que dans le groupe EPO-alfa (12,5 % versus 21,1 %) ; la différence n'était pas statistiquement significative dans l'étude ROCKIES (D5740C00002) (9,8 % versus 13,2 %).
Résultats rapportés par les patients non dialysés
Dans l'étude DOLOMITES (1517-CL-0610), la non-infériorité du roxadustat par rapport à la darbépoétine a été établie pour les scores des échelles SF-36 PF et SF-36 VT.
Résultats rapportés par les patients dialysés
Dans l'étude PYRENEES (1517-CL-0613), la non-infériorité du roxadustat par rapport à l'ASE a été établie concernant la variation des scores des échelles SF-36 PF et SF-36 VT entre l'inclusion et les semaines 12 à 28.
Sécurité clinique
Méta-analyse des évènements cardiovasculaires adjudiqués et regroupés
Une méta-analyse des évènements indésirables cardiovasculaires majeurs (MACE (Major Adverse Cardiovascular Event) ; critère composite incluant la mortalité toutes causes confondues [ACM], l'infarctus du myocarde et l'AVC) et des MACE+ (critère composite incluant l'ACM, l'infarctus du myocarde, l'AVC et l'hospitalisation pour un angor instable ou une insuffisance cardiaque congestive) du programme d'études de phase III a été conduite chez 8 984 patients.
Les résultats MACE, MACE+ et ACM sont présentés pour trois ensembles de données à l'aide du hazard ratio (HR) poolé et de son intervalle de confiance (IC) à 95 %. Les trois ensembles de données incluent :
• Un ensemble de données poolées des études contrôlées versus placebo conduites sur la correction du taux d'Hb chez des patients NDD [inclut les patients des études OLYMPUS (D5740C00001), ANDES (FGCL-4592-060) et ALPS (1517-CL-0608) ; voir tableau 4]
• Un ensemble de données poolées des études contrôlées versus ASE conduites sur la correction du taux d'Hb chez des patients NDD et ID-DD [inclut les patients des études DOLOMITES (1517-CL-0610), HIMALAYAS (FGCL-4592-063) et les patients ID-DD des études SIERRAS (FGCL-4592-064) et ROCKIES (D5740C00002) ; voir tableau 4]
• Un ensemble de données poolées des études contrôlées versus ASE conduites sur la conversion ASE chez des patients DD stables [inclut les patients de l'étude PYRENEES (1517-CL-0613) et les patients DD stables des études ROCKIES (D5740C00002) et SIERRAS (FGCL-4592-064) ; voir tableau 4]
MACE, MACE+ et ACM dans l'ensemble de données des études contrôlées versus placebo conduites sur la correction du taux d'Hb chez des patients atteints d'une MRC NDD
Chez les patients NDD, l'analyse des données MACE, MACE+ et ACM, provenant des analyses sous traitement, incluait toutes les données depuis le début du traitement de l'étude jusqu'à 28 jours après la fin du traitement (la fin du suivi). L'analyse sous traitement a utilisé un modèle de Cox pondéré par l'inverse de la probabilité d'être censuré (inverse probability of censoring weighting ou IPCW), qui vise à corriger les différences de durée de suivi entre le roxadustat et le placebo, y compris les facteurs identifiés contribuant à l'augmentation du risque et à l'arrêt prématuré du traitement, en particulier les déterminants du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) et le taux d'Hb à l'inclusion et au cours du temps. On ne peut assurer qu'il ne demeure pas des facteurs de confusion dans ce modèle. Les HR des analyses sous traitement étaient de 1,26, 1,17 et 1,16 (voir tableau 9). Les analyses ITT ont inclus toutes les données depuis le début du traitement à l'étude jusqu'à la fin du suivi de la tolérance post-traitement. Ces analyses ITT ont été incluses afin de refléter la distribution déséquilibrée du risque en faveur du placebo dans l'analyse sous traitement. Toutefois, une dilution de l'effet du traitement à l'étude est généralement observée dans les analyses ITT. Un biais ne peut pas être complètement écarté, notamment en raison de l'instauration du traitement de secours par un ASE après l'arrêt du traitement à l'étude. Les HR étaient de 1,10, 1,07 et 1,08 avec des limites supérieures des IC à 95 % de 1,27, 1,21 et 1,26 respectivement.
Tableau 9. Sécurité et mortalité CV dans le pool NDD de correction du taux d'Hb controlé versus placebo
ACM : all cause mortality (mortalité toutes causes confondues) ; le critère ACM est un critère composite de MACE/MACE+ ; IC : intervalle de confiance ; FAIR : follow-up adjusted incidence rate (taux d'incidence ajusté au suivi (nombre de patients avec évènement/100 patient-années) ; HR : hazard ratio ; ITT : intent to treat (en intention de traiter) ; MACE : major adverse cardiovascular event (évènement indésirable cardiovasculaire majeur ; décès, infarctus du myocarde non fatal et/ou AVC) ; MACE+ : évènement indésirable cardiovasculaire majeur incluant les hospitalisations pour un angor instable et/ou une insuffisance cardiaque congestive.
MACE, MACE+ et ACM dans l'ensemble de données des études contrôlées versus ASE conduites sur la correction du taux d'Hb chez des patients atteints d'une MRC NDD et chez des patients ID-DD
Dans l'intervention de correction du taux d'Hb des patients NDD et ID-DD, les caractéristiques à l'inclusion et les taux d'arrêt du traitement étaient comparables entre les patients sous roxadustat poolés et ceux sous ASE poolés. L'analyse des données MACE, MACE+ et ACM, observées sous traitement ont montré des HR de 0,79, 0,78 et 0,78, avec des limites supérieures des IC à 95 % de 1,02, 0,98 et 1,05, respectivement (voir tableau 10). Les analyses des données sous traitement confirment l'absence de preuves d'une augmentation du risque en termes de tolérance cardiovasculaire ou de mortalité avec le roxadustat par rapport à un ASE chez les patients atteints d'une MRC nécessitant une correction de leur taux d'Hb.
Tableau 10. Sécurité et mortalité CV dans le pool de correction du taux d'Hb contrôlé versus
ASE
ACM : all-cause mortality (mortalité toutes causes confondues) ; le critère ACM est un critère composite de MACE/MACE+. IC : intervalle de confiance ; ASE : agent stimulant l'érythropoïèse ; HR : hazard ratio ; TI : taux d'incidence (nombre de patients avec évènement/100 patient-années) ; MACE : major adverse cardiovascular event (évènement indésirable cardiovasculaire majeur ; décès,
infarctus du myocarde non fatal et/ou AVC) ; MACE+ : évènement indésirable cardiovasculaire majeur incluant les hospitalisations pour un angor instable et/ou une insuffisance cardiaque congestive.
MACE, MACE+ et ACM dans l'ensemble de données des études contrôlées versus ASE conduites sur la conversion ASE chez des patients atteints d'une MRC stable DD
Chez les patients DD stables convertis d'un ASE au roxadustat, les résultats de l'analyse des critères MACE, MACE+ et ACM observés sous traitement ont montré des HR de 1,18, 1,03 et 1,23, avec des limites supérieures des IC à 95 % pour les HR de 1,38, 1,19 et 1,49, respectivement (voir tableau 11). Les résultats du tableau 11 doivent être interprétés avec prudence, car pour les patients qui ont été convertis d'un traitement par ASE au traitement par roxadustat au début de l'étude, l'impact d'un risque inhérent au passage à un nouveau traitement par rapport au maintien du traitement existant avec un taux d'Hb stabilisé peut fausser les résultats observés et par conséquent toute comparaison de l'effet du traitement estimé ne peut être établie avec fiabilité.
Tableau 11. Sécurité et mortalité CV dans le pool DD stable de conversion ASE versus ASE
ACM : all-cause mortality (mortalité toutes causes confondues) ; le critère ACM est un critère composite de MACE/MACE+ ; IC : intervalle de confiance ; ASE : agent stimulant l'érythropoïèse ; HR : hazard ratio ; TI : taux d'incidence (nombre de patients avec évènement/100 patient-années) ; MACE : major adverse cardiovascular event (évènement indésirable cardiovasculaire majeur ; décès, infarctus du myocarde non fatal et/ou AVC) ; MACE+ : évènement indésirable cardiovasculaire majeur incluant les hospitalisations pour un angor instable et/ou une insuffisance cardiaque congestive.
Mécanisme d'action
Le roxadustat est un inhibiteur de la prolyl-hydroxylase du facteur induit par l'hypoxie (HIF-PHI). L'activité de l'enzyme HIF-PH contrôle les taux intracellulaires de HIF, un facteur de transcription qui régule l'expression des gènes impliqués dans l'érythropoïèse. L'activation de la voie du HIF est importante dans la réponse adaptative à l'hypoxie pour augmenter la production d'hématies. Par inhibition réversible de l'enzyme HIF-PH, le roxadustat stimule une réponse érythropoïétique coordonnée qui inclut l'augmentation des taux plasmatiques d'érythropoïétine endogène (EPO), la régulation des protéines de transport du fer et la réduction de l'hepcidine (une protéine régulatrice du fer augmentée pendant l'inflammation dans la MRC). Cette réponse améliore la biodisponibilité du fer, augmente la production d'Hb et la masse érythrocytaire.
Effets pharmacodynamiques
Effets sur l'intervalle QTc et la fréquence cardiaque
Une étude approfondie de l'intervalle QT conduite chez des sujets sains traités par roxadustat à une dose thérapeutique unique de 2,75 mg/kg et une dose suprathérapeutique unique de 5 mg/kg
(jusqu'à 510 mg) n'a pas montré d'allongement de l'intervalle QTc. Cette même étude approfondie de l'intervalle QT a démontré une augmentation de la fréquence cardiaque corrigée par placebo de 9 à 10 bpm entre 8 et 12 h après la dose de 2,75 mg/kg et de 15 à 18 bpm entre 6 et 12 h après la dose de 5 mg/kg.
Efficacité et sécurité cliniques
Programme de développement dans l'anémie associée à une MRC
L'efficacité et la sécurité du roxadustat ont été évaluées pendant au moins 52 semaines dans le cadre d'un programme de phase III mondial constitué de 8 études multicentriques, randomisées conduites chez des patients anémiés atteints d'une MRC non-dépendants de la dialyse (NDD) et dépendants de la dialyse (DD) (voir tableau 4).
Trois études menées chez des patients NDD atteints d'une MRC de stade 3-5 étaient en double aveugle versus placebo (ALPS, 1517-CL-0608 ; ANDES, FGCL-4592-060 ; OLYMPUS, D5740C00001) et une étude conduite en ouvert (DOLOMITES, 1517-CL-0610) utilisant la darbépoétine alfa comme comparateur. Toutes les études NDD ont évalué l'efficacité et la sécurité de patients non traités par ASE en corrigeant, puis en maintenant le taux d'Hb dans l'intervalle cible de 10 à 12 g/dL (études de correction du taux d'Hb).
Quatre études en ouvert, versus ASE (traitement contrôle : époétine alfa et/ou darbépoétine alfa), ont été conduites chez des patients hémodialysés ou sous dialyse péritonéale et ont évalué l'efficacité et la sécurité selon différentes approches :
• étude de correction du taux d'Hb (HIMALAYAS, FGCL-4592-063).
• étude de maintien du taux d'Hb dans la cible après conversion d'un traitement par ASE au roxadustat (PYRENEES, 1517-CL-0613 ; SIERRAS, FGCL-4592-064).
• Ou combinaison des deux approches (correction et conversion) (ROCKIES, D5740C00002).
Les patients des études NDD étaient atteints d'une MRC de stade 3 à 5 et ne recevaient pas de dialyse. Tous les patients avaient un taux moyen d'Hb ≤ 10,0 g/dL, excepté les patients de
l'étude DOLOMITES (1517-CL-0610), qui étaient autorisés à avoir un taux moyen d'Hb ≤ 10,5 g/dL. Les taux de ferritine devaient être ≥ 30 ng/mL (ALPS, 1517-CL-0608 ; ANDES, FGCL-4592-060), ≥ 50 ng/mL (OLYMPUS, D5740C00001) ou ≥ 100 ng/mL (DOLOMITES, 1517-CL-0610). À l'exception des patients de l'étude (OLYMPUS, D5740C00001), qui étaient autorisés à prendre un traitement par ASE jusqu'à 6 semaines avant la randomisation, les patients ne pouvaient pas recevoir de traitement par ASE dans les 12 semaines précédant la randomisation.
Les patients des études DD devaient être dialysés : patients DD stables dans l'étude PYRENEES (1517-CL-0613), définis comme étant sous dialyse depuis plus de 4 mois ; ou patients DD incidents (ID) dans l'étude HIMALAYAS (FGCL-4592-063), définis comme étant sous dialyse depuis au moins 2 semaines et pas plus de 4 mois. Les patients des études SIERRAS (FGCL-4592-064) et ROCKIES (D5740C00002) étaient à la fois des patients DD stables (80 à 90 % environ) et ID (10 à 20 % environ). Tous les patients devaient avoir un taux de ferritine ≥ 100 ng/mL. Tous les patients étaient traités par un ASE par voie intraveineuse ou sous-cutanée depuis au moins 8 semaines avant la randomisation, à l'exception de l'étude HIMALAYAS (FGCL 4592063) ayant exclu les patients qui avaient reçu un traitement par ASE dans les 12 semaines précédant la randomisation.
Le traitement par roxadustat suivait les principes des instructions de prise décrites dans la rubrique 4.2. Les données démographiques et toutes les caractéristiques d'inclusion de chaque étude étaient comparables entre les groupes roxadustat et les groupes contrôle. L'âge médian au moment de la randomisation était compris entre 55 et 69 ans, 16,6 à 31,1 % des patients se situant dans la tranche d'âge de 65 à 74 ans, et 6,8 à 35 % d'entre eux étant âgés de ≥ 75 ans. Le pourcentage de patientes était compris entre 40,5 et 60,7 %. Les races les plus fréquemment représentées sur l'ensemble des études étaient les races blanches, noires ou afro-américaines et asiatiques. Les étiologies de la MRC les plus courantes étaient la néphropathie hypertensive et diabétique. Les taux médians d'Hb variaient entre 8,60 et 10,78 g/dL. Environ 50 à 60 % des patients NDD et 80 à 90 % des patients DD avaient des réserves de fer suffisantes à l'inclusion.
Les données de sept études de phase III ont été réparties en deux populations distinctes (trois NDD et quatre DD) (voir tableau 4).
Trois études NDD versus placebo (2 386 patients sous roxadustat ; 1 884 patients sous placebo) ont été incluses dans le pool NDD. Les données de l'étude NDD DOLOMITES de phase III versus ASE (1517-CL-0610 ; 323 patients sous roxadustat et 293 patients sous darbépoétine alfa) ne sont pas incluses dans les analyses groupées des études NDD, car cette étude est menée en ouvert, versus comparateur actif.
Quatre études DD versus ASE (2 354 patients sous roxadustat ; 2 360 patients sous ASE [époétine alfa et/ou darbépoétine alfa]) ont été incluses dans le pool DD. Dans le pool DD, deux sous-pools ont été établis pour refléter les deux différentes approches thérapeutiques :
• Les patients de la population DD qui étaient sous dialyse depuis plus de 2 semaines et moins de 4 mois ont été qualifiés de patients DD incidents (ID) (pool DD ID), terme reflétant l'approche par correction du taux d'Hb.
• Les patients DD qui étaient sous dialyse depuis plus de 4 mois ont été qualifiés de patients DD stables (pool DD stable), terme reflétant l'approche de conversion de l'ASE au roxadustat
Tableau 4. Aperçu du programme de phase III de développement du roxadustat dans le traitement de l'anémie associée à une MRC
| Études menées chez des patients NDD | ||||
| Études versus placebo (pool NDD) | Etude versus ASE (darbépoétine alfa) |
|||
| Approche | Correction du taux d'Hb | |||
| Étude | ALPS (1517-CL-0608) |
ANDES (FGCL-4592-060) |
OLYMPUS (D5740C00001) |
DOLOMITES (1517-CL-0610) |
| Randomisée (roxadustat/ comparateur) |
594 (391/203) |
916 (611/305) |
2 760 (1384/1376) |
616 (323/293) |
| Études menées chez des patients DD | ||||
| Études versus ASE (pool DD) (époétine alfa ou darbépoétine alfa) |
||||
| Approche | Conversion ASE | Correction du taux d'Hb |
Conversion ASE ou correction du taux d'Hb |
|
| Étude | PYRENEES (1517-CL-0613) |
SIERRAS (FGCL-4592-064) |
HIMALAYAS (FGCL-4592-063) |
ROCKIES (D5740C00002) |
| Randomisée (roxadustat/ comparateur) |
834 (414/420) |
740 (370/370) |
1 039 (522/517) |
2 101 (1 048/1 053) |
DD : dépendant de la dialyse ; ASE : agent stimulant l'érythropoïèse ; Hb : hémoglobine ;
NDD : non dépendant de la dialyse.
Patients atteints d'une MRC NDD
Résultats d'efficacité
Évolution du taux d'Hb pendant le traitement
Dans les études cliniques, le roxadustat était efficace dans l'obtention et le maintien des taux d'Hb cibles (10 à 12 g/dL) chez les patients anémiés atteints d'une MRC non- dialysés (voir figure 1).
Figure 1. Taux d'Hb moyen (+/-ES) (g/dL) dans le temps jusqu'à la semaine 52 (FAS) ;
pool NDD (correction du taux d'Hb)
FAS : ensemble d'analyse complet (full analysis set) ; Hb : hémoglobine ; NDD : non dépendant de la dialyse ; ES : erreur standard.
Critères d'efficacité principaux évalués par le taux d'Hb chez des patients atteints d'une MRC NDD
Chez les patients NDD nécessitant un traitement de leur anémie (correction du taux d'Hb), la proportion de ceux ayant obtenu une réponse au cours des 24 premières semaines était plus élevée dans le groupe roxadustat (80,2 %) que dans le groupe placebo (8,7 %). Une augmentation statistiquement significative du taux d'Hb a été observée entre l'inclusion et les semaines 28 à 36 dans le groupe roxadustat (1,91 g/dL) comparativement au groupe placebo (0,14 g/dL) et la limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95 % est supérieure à 1. Dans les études conduites chez des patients NDD, une augmentation du taux d'Hb d'au moins 1 g/dL a été obtenue, avec une durée médiane de 4,1 semaines (voir tableau 5).
Dans l'étude DOLOMITES (1517-CL-0610) en ouvert, versus ASE menée chez des patients NDD, la proportion de ceux ayant obtenu une réponse (correction du taux d'Hb) au cours des 24 premières semaines était non inférieure dans le groupe roxadustat (89,5 %) que dans le groupe darbépoétine alfa (78 %) (voir tableau 5).
Tableau 5. Critères d'efficacité principaux évalués par le taux d'Hb (NDD)
| Population | Patients atteints d'une MRC NDD | |||
| Approche | Correction du taux d'Hb | Correction du taux d'Hb | ||
| Critère/ Paramètre |
Pool NDD (FAS) | DOLOMITES (PPS) 1517-CL-0610 |
||
| Roxadustat n = 2 368 |
Placebo n = 1 865 |
Roxadustat n = 286 |
Darbépoétine alfa n = 273 |
|
| Proportion de patients ayant obtenu une réponsea (correction du taux d'Hb) | ||||
| Répondeurs, n (%) [IC à 95 %] |
1 899 (80,2) [78,5 ; 81,8] |
163 (8,7) [7,5 ; 10,1] |
256 (89,5) [85,4 ; 92,8] |
213 (78,0) [72,6 ; 82,8] |
| Différence de proportions [IC à 95 %] |
71,5 [69,40 ; 73,51] | 11,51 [5,66 ; 17,36] | ||
| Odds ratio (rapport de cotes) [IC à 95 %] |
40,49 [33,01 ; 49,67] | 2,48 [1,53 ; 4,04] | ||
| Valeur de p | < 0,0001 | NE | ||
| Variation du taux d'Hb par rapport à l'inclusion (g/dL)b | ||||
| Taux moyen (DS) à l'inclusion | 9,10 (0,74) | 9,10 (0,73) | 9,55 (0,76) | 9,54 (0,69) |
| VPI moyenne (DS) | 1,85 (1,07) | 0,17 (1,08) | 1,85 (1,08) | 1,84 (0,97) |
| Population | Patients atteints d'une MRC NDD | |||
| Approche | Correction du taux d'Hb | Correction du taux d'Hb | ||
| Critère/ Paramètre |
Pool NDD (FAS) | DOLOMITES (PPS) 1517-CL-0610 |
||
| Roxadustat n = 2 368 |
Placebo n = 1 865 |
Roxadustat n = 286 |
Darbépoétine alfa n = 273 |
|
| Moyenne des MC | 1,91 | 0,14 | 1,85 | 1,84 |
| Différence moyenne des MC [IC à 95 %] |
1,77 [1,69 ; 1,84] | 0,02 [-0,13 ; 0,16] | ||
| Valeur de p | < 0,0001 | 0,844 | ||
VPI : variation par rapport à l'inclusion ; IC : intervalle de confiance ; MRC : maladie rénale chronique ; FAS : ensemble d'analyse complet (full analysis set) ; Hb : hémoglobine ; MC : moindres carrés ; NE : non effectué ; NDD : non dépendant de la dialyse ; PPS :
population per protocole : per protocol set) ; DS : déviation standard.
aRéponse (correction du taux d'Hb) dans les 24 premières semaines.
bVariation du taux d'Hb entre l'inclusion et les semaines 28 à 36.
Patients atteints d'une MRC DD
Évolution du taux d'Hb pendant le traitement
Dans les études cliniques, le roxadustat était efficace dans l'obtention et le maintien de taux d'Hb cibles (10 à 12 g/dL) chez les patients atteints d'une MRC dialysés, indépendamment de leur traitement antérieur par ASE (voir figures 2 et 3).
Figure 2. Taux d'Hb moyen (+/-ES) (g/dL) jusqu'à la semaine 52 (FAS) ; sous-pool DD ID (correction du taux d'Hb)
DD : dépendant de la dialyse ; FAS : ensemble d'analyse complet (full analysis set) ; Hb : hémoglobine ; ID : incident ; ES : erreur standard.
Figure 3. Taux d'Hb moyen (+/-ES) (g/dL) jusqu'à la semaine 52 (FAS) ; sous-pool DD stable (conversion ASE)
DD : dépendant de la dialyse ; ASE : agent stimulant l'érythropoïèse ; FAS : ensemble d'analyse complet (full analysis set) ; Hb : hémoglobine ; ES : erreur standard.
Critères d'efficacité principaux évalués par le taux d'Hb chez des patients atteints d'une MRC DD
Les patients DD nécessitant un traitement de leur anémie pour corriger leur taux d'Hb et ceux convertis à un traitement par ASE ont obtenu une augmentation de leur taux d'Hb entre l'inclusion et les semaines 28 à 36 dans le groupe roxadustat ; cette augmentation était comparable à celle observée dans le groupe ASE et supérieure à la marge de non-infériorité prédéfinie de -0,75 g/dL. La proportion de patients ayant obtenu une réponse sur leur taux d'Hb au cours des 24 premières semaines était similaire dans les groupes roxadustat et ASE (voir tableau 6).
Tableau 6. Critères d'efficacité principaux évalués par le taux d'Hb (DD)
| Population | Patients DD | |||
| Approche | Correction du taux d'Hb | Conversion ASE | ||
| Critère/ Paramètre |
Pool DD ID (FAS/PPS) | Pool DD stable (PPS) | ||
| Roxadustat n = 756 |
ASE n = 759 |
Roxadustat n = 1 379 |
ASE n = 1 417 |
|
| Variation du taux d'Hb par rapport à l'inclusion (g/dL) | ||||
| Taux moyen (DS) à l'inclusion | 8,77 (1,20) | 8,82 (1,20) | 10,32 (0,99) | 10,37 (0,99) |
| VPI moyenne (DS) | 2,37 (1,57) | 2,12 (1,46) | 0,65 (1,15) | 0,36 (1,23) |
| Moyenne des MC | 2,17 | 1,89 | 0,58 | 0,28 |
| Différence moyenne des MC [IC à 95 %] |
0,28 [0,110 ; 0,451] | 0,30 [0,228 ; 0,373] | ||
| Valeur de p | 0,0013 | < 0,0001 | ||
| Proportion de patients ayant obtenu une réponse sur le taux d'Hb a, b | ||||
| Répondeurs, n (%) [IC à 95 %] |
453 (59,9) [56,3 ; 63,4] |
452 (59,6) [56,0 ; 63,1] |
978 (70,9) [68,4 ; 73,3] |
959 (67,7) [65,2 ; 70,1] |
| Différence de proportions [IC à 95 %] |
0,3 [-4,5 ; 5,1] | 2,7 [-0,7 ; 6,0] | ||
| Odds ratio (rapport de cotes) [IC à 95 %] |
NE | NE | ||
| Valeur de p | NE | NE | ||
VPI : variation par rapport à l'inclusion ; IC : intervalle de confiance ; MRC : maladie rénale chronique ; DD : dépendant de la dialyse ; ASE : agent stimulant l'érythropoïèse ; FAS : ensemble d'analyse complet (full analysis set) ; Hb : hémoglobine ; ID : incident ; MC : moindres carrés ; NE : non effectué ; PPS : ensemble per protocole (per protocol set) ; DS : déviation standard.
aTaux d'Hb dans la plage cible comprise entre 10,0 et 12,0 g/dL au cours des semaines 28 à 36 sans avoir reçu de traitement de secours dans les 6 semaines ayant précédé la période d'évaluation de
8 semaines et pendant celle-ci.
bLes données du pool DD ID n'ont été analysées que pour les semaines 28 à 52.
Traitement de secours, transfusion de globules rouges (GR) et administration intraveineuse de fer
Les effets du traitement par roxadustat sur l'utilisation d'un traitement de secours, d'une transfusion de GR et sur l'administration intraveineuse de fer sont présentés dans le tableau 7 (NDD) et le
tableau 8 (DD). Dans les études cliniques, le roxadustat a diminué les taux sanguins d'hepcidine (régulateur du mécanisme du fer), de la ferritine, a augmenté le fer sérique tandis que la saturation de la transferrine est restée stable, tous ces paramètres ayant été évalués au cours du temps en tant qu'indicateurs du statut martial.
Cholestérol à lipoprotéines de faible densité (LDL cholestérol)
Les effets du traitement par roxadustat sur le LDL cholestérol sont présentés dans les tableaux 7 et 8. Les taux moyens de LDL cholestérol et de HDL (lipoprotéines de haute densité) cholestérol ont diminué chez les patients traités par roxadustat comparativement à ceux recevant un placebo ou un ASE. L'effet sur le LDL cholestérol était plus prononcé conduisant à une diminution du rapport LDL/HDL et ce, indépendamment de l'utilisation de statines.
Tableau 7. Autres critères d'efficacité : recours à un traitement de secours, administration mensuelle intraveineuse de fer et variation par rapport à l'inclusion du LDL cholestérol (NDD)
| Population | Patients atteints d'une MRC NDD | |||
| Intervention | Correction | Correction | ||
| Critère/Paramètre | Pool NDD (FAS) | DOLOMITES (1517-CL-0610) | ||
| Roxadustat n = 2 368 |
Placebo n = 1 865 |
Roxadustat n = 322 |
Darbépoétine alfa n = 292 |
|
| Nombre de patients avec traitement de secours, n (%)* |
211 (8,9) | 580 (31,1) | NE | |
| Transfusion de GR | 118 (5,0) | 240 (12,9) | ||
| Fer IV | 50 (2,1) | 90 (4,8) | ||
| ASE | 48 (2,0) | 257 (13,8) | ||
| TI | 10,4 | 41,0 | ||
| Hazard ratio | 0,19 | NE | ||
| IC à 95 % | 0,16 ; 0,23 | |||
| Valeur de p | < 0,0001 | |||
| Nombre de patients traités par fer IV, n (%)† |
NE | 20 (6,2) | 37 (12,7) | |
| TI | 9,9 | 21,2 | ||
| Hazard ratio | 0,45 | |||
| IC à 95 % | 0,26 ; 0,78 | |||
| Valeur de p | 0,004 | |||
| Variation du LDL cholestérol (mmol/L) entre l'inclusion et les semaines 12 à 28‡ | ||||
| Population | Patients atteints d'une MRC NDD | |||
| Intervention | Correction | Correction | ||
| Critère/Paramètre | Pool NDD (FAS) | DOLOMITES (1517-CL-0610) | ||
| Roxadustat n = 2 368 |
Placebo n = 1 865 |
Roxadustat n = 322 |
Darbépoétine alfa n = 292 |
|
| Analyse ANCOVA | ||||
| Moyenne des MC | -0,446 | 0,066 | -0,356 | 0,047 |
| IC à 95 % | -0,484 ; -0,409 | 0,017 ; 0,116 | -0,432 ; -0,280 | -0,033 ; 0,127 |
| Différence moyenne des MC (comparateur R) |
-0,513 | -0,403 | ||
| IC à 95 % | -0,573 ; -0,453 | -0,510 ; -0,296 | ||
| Valeur de p | < 0,0001 | < 0,001 | ||
Les valeurs de p présentées pour le pool NDD sont des valeurs nominales.
ANCOVA : analyse de la covariance ; IC : intervalle de confiance ; ASE : agent stimulant l'érythropoïèse ; FAS : ensemble d'analyse complet (full analysis set) ; TI : taux d'incidence (pour 100 patient-années à risque) ; IV : intraveineux ; LDL : lipoprotéine de faible densité ; MC : moindres carrés ; NE : non effectué ; NDD : non dépendant de la dialyse ; R : roxadustat ; GR : globules rouges ;
* Concernant l'utilisation d'un traitement de secours, le pool NDD a été analysé jusqu'à la
semaine 52.
†Durant les semaines 1 à 36.
‡La variation du LDL cholestérol par rapport à l'inclusion n'a été évaluée que jusqu'à la semaine 24 dans l'étude OLYMPUS (D5740C00001).
Tableau 8. Autres critères d'efficacité : recours à un traitement de secours, administration mensuelle intraveineuse de fer et variation par rapport à l'inclusion du LDL cholestérol (DD)
| Population | Patients atteints d'une MRC DD | |||
| Intervention | Correction | Conversion | ||
| Pool DD ID (FAS) | Pool DD stable (FAS) | |||
| Roxadustat n = 756 |
ASE n = 759 |
Roxadustat n = 1 586 |
ASE n = 1 589 |
|
| Administration mensuelle moyenne de fer en IV sur les semaines 28 à 52 (mg)* | ||||
| n | 606 | 621 | 1 414 | 1 486 |
| Moyenne (ÉT) | 53,57 (143,097) |
70,22 (173,33) |
42,45 (229,80) |
61,99 (148,02) |
| Variation du LDL cholestérol (mmol/L) entre l'inclusion et les semaines 12 à 28 | ||||
| Analyse ANCOVA | ||||
| Moyenne des MC | -0,610 | -0,157 | -0,408 | -0,035 |
| IC à 95 % | -0,700 ; -0,520 | -0,245 ; -0,069 | -0,449 ; -0,368 | -0,074 ; 0,003 |
| Différence moyenne des MC (Comparateur R) |
-0,453 | -0,373 | ||
| IC à 95 % | -0,575 ; -0,331 | -0,418 ; -0,328 | ||
| Valeur de p | < 0,0001 | < 0,0001 | ||
Les valeurs de p présentées pour les pools DD ID et DD stables sont des valeurs nominales. ANCOVA : analyse de la covariance ; IC : intervalle de confiance ; MRC : maladie rénale
chronique ; DD : dépendant de la dialyse ; ASE : agent stimulant l'érythropoïèse ; FAS : ensemble d'analyse complet (full analysis set) ; ID : dialyse incidente ; IV : intraveineux ; LDL : lipoprotéine de faible densité ; MC : moindres carrés ; R : roxadustat.
*La période pour l'étude PYRENEES (1517CL0613) allait jusqu'à la semaine 36, et celle de
l'étude ROCKIES (D5740C0002) s'étendait de la semaine 36 jusqu'à la fin de l'étude.
Dans l'étude SIERRAS (FGCL-4592-064) conduite chez des patients en dialyse, la proportion de patients ayant reçu une transfusion de globules rouges pendant le traitement était significativement
plus faible dans le groupe roxadustat que dans le groupe EPO-alfa (12,5 % versus 21,1 %) ; la différence n'était pas statistiquement significative dans l'étude ROCKIES (D5740C00002) (9,8 % versus 13,2 %).
Résultats rapportés par les patients non dialysés
Dans l'étude DOLOMITES (1517-CL-0610), la non-infériorité du roxadustat par rapport à la darbépoétine a été établie pour les scores des échelles SF-36 PF et SF-36 VT.
Résultats rapportés par les patients dialysés
Dans l'étude PYRENEES (1517-CL-0613), la non-infériorité du roxadustat par rapport à l'ASE a été établie concernant la variation des scores des échelles SF-36 PF et SF-36 VT entre l'inclusion et les semaines 12 à 28.
Sécurité clinique
Méta-analyse des évènements cardiovasculaires adjudiqués et regroupés
Une méta-analyse des évènements indésirables cardiovasculaires majeurs (MACE (Major Adverse Cardiovascular Event) ; critère composite incluant la mortalité toutes causes confondues [ACM], l'infarctus du myocarde et l'AVC) et des MACE+ (critère composite incluant l'ACM, l'infarctus du myocarde, l'AVC et l'hospitalisation pour un angor instable ou une insuffisance cardiaque congestive) du programme d'études de phase III a été conduite chez 8 984 patients.
Les résultats MACE, MACE+ et ACM sont présentés pour trois ensembles de données à l'aide du hazard ratio (HR) poolé et de son intervalle de confiance (IC) à 95 %. Les trois ensembles de données incluent :
• Un ensemble de données poolées des études contrôlées versus placebo conduites sur la correction du taux d'Hb chez des patients NDD [inclut les patients des études OLYMPUS (D5740C00001), ANDES (FGCL-4592-060) et ALPS (1517-CL-0608) ; voir tableau 4]
• Un ensemble de données poolées des études contrôlées versus ASE conduites sur la correction du taux d'Hb chez des patients NDD et ID-DD [inclut les patients des études DOLOMITES (1517-CL-0610), HIMALAYAS (FGCL-4592-063) et les patients ID-DD des études SIERRAS (FGCL-4592-064) et ROCKIES (D5740C00002) ; voir tableau 4]
• Un ensemble de données poolées des études contrôlées versus ASE conduites sur la conversion ASE chez des patients DD stables [inclut les patients de l'étude PYRENEES (1517-CL-0613) et les patients DD stables des études ROCKIES (D5740C00002) et SIERRAS (FGCL-4592-064) ; voir tableau 4]
MACE, MACE+ et ACM dans l'ensemble de données des études contrôlées versus placebo conduites sur la correction du taux d'Hb chez des patients atteints d'une MRC NDD
Chez les patients NDD, l'analyse des données MACE, MACE+ et ACM, provenant des analyses sous traitement, incluait toutes les données depuis le début du traitement de l'étude jusqu'à 28 jours après la fin du traitement (la fin du suivi). L'analyse sous traitement a utilisé un modèle de Cox pondéré par l'inverse de la probabilité d'être censuré (inverse probability of censoring weighting ou IPCW), qui vise à corriger les différences de durée de suivi entre le roxadustat et le placebo, y compris les facteurs identifiés contribuant à l'augmentation du risque et à l'arrêt prématuré du traitement, en particulier les déterminants du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) et le taux d'Hb à l'inclusion et au cours du temps. On ne peut assurer qu'il ne demeure pas des facteurs de confusion dans ce modèle. Les HR des analyses sous traitement étaient de 1,26, 1,17 et 1,16 (voir tableau 9). Les analyses ITT ont inclus toutes les données depuis le début du traitement à l'étude jusqu'à la fin du suivi de la tolérance post-traitement. Ces analyses ITT ont été incluses afin de refléter la distribution déséquilibrée du risque en faveur du placebo dans l'analyse sous traitement. Toutefois, une dilution de l'effet du traitement à l'étude est généralement observée dans les analyses ITT. Un biais ne peut pas être complètement écarté, notamment en raison de l'instauration du traitement de secours par un ASE après l'arrêt du traitement à l'étude. Les HR étaient de 1,10, 1,07 et 1,08 avec des limites supérieures des IC à 95 % de 1,27, 1,21 et 1,26 respectivement.
Tableau 9. Sécurité et mortalité CV dans le pool NDD de correction du taux d'Hb controlé versus placebo
| MACE | MACE+ | ACM | ||||
| Roxadustat n = 2 386 |
Placebo n = 1 884 |
Roxadustat n = 2 386 |
Placebo n = 1 884 |
Roxadustat n = 2 386 |
Placebo n = 1 884 |
|
| Sous traitement | ||||||
| Nombre de patients présentant des évènements (%) |
344 (14,4) | 166 (8,8) | 448 (18,8) | 242 (12,8) | 260 (10,9) | 122 (6,5) |
| FAIR | 8,7 | 6,8 | 11,6 | 10,1 | 6,4 | 5,0 |
| HR (IC à 95 %) | 1,26 (1,02 ; 1,55) | 1,17 (0,99 ; 1,40) | 1,16 (0,90 ; 1,50) | |||
| ITT | ||||||
| Nombre de patients avec évènement (%) |
480 (20,1) | 350 (18,6) | 578 (24,2) | 432 (22,9) | 400 (16,8) | 301 (16) |
| FAIR | 10,6 | 10,3 | 13,2 | 13,2 | 8,3 | 8,1 |
| HR (IC à 95 %) | 1,10 (0,96 ; 1,27) | 1,07 (0,94 ; 1,21) | 1,08 (0,93 ; 1,26) | |||
ACM : all cause mortality (mortalité toutes causes confondues) ; le critère ACM est un critère composite de MACE/MACE+ ; IC : intervalle de confiance ; FAIR : follow-up adjusted incidence rate (taux d'incidence ajusté au suivi (nombre de patients avec évènement/100 patient-années) ; HR : hazard ratio ; ITT : intent to treat (en intention de traiter) ; MACE : major adverse cardiovascular event (évènement indésirable cardiovasculaire majeur ; décès, infarctus du myocarde non fatal et/ou AVC) ; MACE+ : évènement indésirable cardiovasculaire majeur incluant les hospitalisations pour un angor instable et/ou une insuffisance cardiaque congestive.
MACE, MACE+ et ACM dans l'ensemble de données des études contrôlées versus ASE conduites sur la correction du taux d'Hb chez des patients atteints d'une MRC NDD et chez des patients ID-DD
Dans l'intervention de correction du taux d'Hb des patients NDD et ID-DD, les caractéristiques à l'inclusion et les taux d'arrêt du traitement étaient comparables entre les patients sous roxadustat poolés et ceux sous ASE poolés. L'analyse des données MACE, MACE+ et ACM, observées sous traitement ont montré des HR de 0,79, 0,78 et 0,78, avec des limites supérieures des IC à 95 % de 1,02, 0,98 et 1,05, respectivement (voir tableau 10). Les analyses des données sous traitement confirment l'absence de preuves d'une augmentation du risque en termes de tolérance cardiovasculaire ou de mortalité avec le roxadustat par rapport à un ASE chez les patients atteints d'une MRC nécessitant une correction de leur taux d'Hb.
Tableau 10. Sécurité et mortalité CV dans le pool de correction du taux d'Hb contrôlé versus
ASE
| MACE | MACE+ | ACM | ||||
| Roxadustat n = 1 083 |
ASE n = 1 059 |
Roxadustat n = 1 083 |
ASE n = 1 059 |
Roxadustat n = 1 083 |
ASE n = 1 059 |
|
| Sous traitement | ||||||
| Nombre de patients présentant des évènements (%) |
105 (9,7) | 136 (12,8) | 134 (12,4) | 171 (16,1) | 74 (6,8) | 99 (9,3) |
| TI | 6,5 | 8,2 | 8,3 | 10,3 | 4,6 | 6,0 |
| HR (IC à 95 %) |
0,79 (0,61 ; 1,02) | 0,78 (0,62 ; 0,98) | 0,78 (0,57 ; 1,05) | |||
ACM : all-cause mortality (mortalité toutes causes confondues) ; le critère ACM est un critère composite de MACE/MACE+. IC : intervalle de confiance ; ASE : agent stimulant l'érythropoïèse ; HR : hazard ratio ; TI : taux d'incidence (nombre de patients avec évènement/100 patient-années) ; MACE : major adverse cardiovascular event (évènement indésirable cardiovasculaire majeur ; décès,
infarctus du myocarde non fatal et/ou AVC) ; MACE+ : évènement indésirable cardiovasculaire majeur incluant les hospitalisations pour un angor instable et/ou une insuffisance cardiaque congestive.
MACE, MACE+ et ACM dans l'ensemble de données des études contrôlées versus ASE conduites sur la conversion ASE chez des patients atteints d'une MRC stable DD
Chez les patients DD stables convertis d'un ASE au roxadustat, les résultats de l'analyse des critères MACE, MACE+ et ACM observés sous traitement ont montré des HR de 1,18, 1,03 et 1,23, avec des limites supérieures des IC à 95 % pour les HR de 1,38, 1,19 et 1,49, respectivement (voir tableau 11). Les résultats du tableau 11 doivent être interprétés avec prudence, car pour les patients qui ont été convertis d'un traitement par ASE au traitement par roxadustat au début de l'étude, l'impact d'un risque inhérent au passage à un nouveau traitement par rapport au maintien du traitement existant avec un taux d'Hb stabilisé peut fausser les résultats observés et par conséquent toute comparaison de l'effet du traitement estimé ne peut être établie avec fiabilité.
Tableau 11. Sécurité et mortalité CV dans le pool DD stable de conversion ASE versus ASE
| MACE | MACE+ | ACM | ||||
| Roxadustat n = 1 594 |
ASE n = 1 594 |
Roxadustat n = 1 594 |
ASE n = 1 594 |
Roxadustat n = 1 594 |
ASE n = 1 594 |
|
| Sous traitement | ||||||
| Nombre de patients avec évènements (%) |
297 (18,6) | 301 (18,9) | 357 (22,4) | 403 (25,3) | 212 (13,3) | 207 (13,0) |
| TI | 10,4 | 9,2 | 12,5 | 12,3 | 7,4 | 6,3 |
| HR (IC à 95 %) |
1,18 (1,00 ; 1,38) | 1,03 (0,90 ; 1,19) | 1,23 (1,02 ; 1,49) | |||
ACM : all-cause mortality (mortalité toutes causes confondues) ; le critère ACM est un critère composite de MACE/MACE+ ; IC : intervalle de confiance ; ASE : agent stimulant l'érythropoïèse ; HR : hazard ratio ; TI : taux d'incidence (nombre de patients avec évènement/100 patient-années) ; MACE : major adverse cardiovascular event (évènement indésirable cardiovasculaire majeur ; décès, infarctus du myocarde non fatal et/ou AVC) ; MACE+ : évènement indésirable cardiovasculaire majeur incluant les hospitalisations pour un angor instable et/ou une insuffisance cardiaque congestive.
Source : EMA
Effets indésirables
diarrhée
hyperkaliémie
hypertension
nausée
thrombose vasculaire au point d'accès de la dialyse
œdème périphérique
Source : ANSM
Testez Posos gratuitement
L’outil d’aide à la prescription simple et personnalisé
Voir les risques d'une prescription
Trouver des alternatives thérapeutiques
Identifiez l'origine d'un effet indésirable
Vous avez déjà un compte ?Se connecter