Ropivacaïne chlorhydrate 5 mg/ml solution injectable

La ropivacaïne présente un centre chiral et est développé sous forme de l'énantiomère S-(-). Elle est fortement liposoluble. Tous ses métabolites ont un effet anesthésique local mais présentent une puissance d'action considérablement plus faible et une durée d'action plus courte que la ropivacaïne.

Il n'existe aucun élément faisant penser à une racémisation in vivo de la ropivacaïne.

Les concentrations plasmatiques de ropivacaïne dépendent de la dose, de la voie d'administration et de la vascularisation du site d'injection. La ropivacaïne présente une pharmacocinétique linéaire et la Cmax est proportionnelle à la dose.

La ropivacaïne présente une absorption complète et biphasique à partir de l'espace péridural, avec une demi-vie des deux phases de l'ordre de 14 minutes et de 4 heures chez l'adulte.

L'absorption lente est le facteur limitant la vitesse d'élimination de la ropivacaïne, ce qui explique la demi-vie terminale apparente plus prolongée après administration péridurale qu'après administration intraveineuse.

La clairance plasmatique totale moyenne de la ropivacaïne est de l'ordre de 440 mL/min, la clairance rénale est de 1 mL/min, le volume de distribution à l'état d'équilibre est de 47 litres et la demi-vie terminale de 1,8 heure après une administration intraveineuse. Le taux d'extraction hépatique intermédiaire de la ropivacaïne est de l'ordre de 0,4. Le produit est principalement lié à l'alpha-1-glycoprotéine acide dans le plasma. Le pourcentage de la fraction non liée est de l'ordre de 6 %.

Pendant des perfusions péridurales continues et des perfusions interscaléniques continues, une élévation des concentrations plasmatiques totales, liée à une élévation post-opératoire de l'alpha-1-glycoprotéine acide, a été observée.

Les variations de la concentration de la fraction non liée, c'est-à-dire pharmacologiquement active, ont été bien inférieures à celles de la concentration plasmatique totale.

Chez l'enfant âgé de 1 à 12 ans, il a été démontré que la pharmacocinétique de la ropivacaïne après une anesthésie locorégionale est indépendante de l'âge. Dans ce groupe, la ropivacaïne a une clairance plasmatique totale de l'ordre de 7,5 mL/min/kg, une clairance plasmatique de la fraction non liée de 0,15 L/min/kg, un volume de distribution à l'état d'équilibre de 2,4 L/kg, une fraction non liée de 5 % et une demi-vie de 3 heures. La ropivacaïne présente une absorption biphasique au niveau de l'espace caudal. La clairance rapportée au poids corporel dans ce groupe est similaire à celle des adultes.

La ropivacaïne traverse facilement la barrière placentaire et l'équilibre des concentrations de la fraction non liée sera rapidement atteint. La liaison aux protéines plasmatiques est plus faible chez le fœtus que chez la mère, donnant des concentrations plasmatiques totales plus faibles chez le fœtus que chez la mère.

La ropivacaïne subit une métabolisation importante, principalement par hydroxylation aromatique. Au total, 86 % de la dose sont excrétés dans les urines après administration intraveineuse dont seulement 1 % sous forme inchangée. Le métabolite principal est la 3-hydroxy-ropivacaïne, dont environ 37 % sont excrétés dans les urines, principalement sous forme conjuguée. L'excrétion urinaire de la 4-hydroxy-ropivacaïne, du métabolite N-désalkylé (PPX) et du métabolite 4-hydroxy-désalkylé représente 1 à 3 % de la quantité excrétée. La 3-hydroxy-ropivacaïne conjuguée et non conjuguée présente uniquement des concentrations décelables dans le plasma.

Une altération de la fonction rénale a peu ou pas d'influence sur la pharmacocinétique de la ropivacaïne. La clairance rénale du PPX est corrélée de façon significative à la clairance de la créatinine. Une absence de corrélation entre l'exposition totale, exprimée en ASC, et la clairance de la créatinine indique que la clairance totale du PPX comprend une élimination non rénale, en plus de l'excrétion rénale. Certains patients atteints d'insuffisance rénale peuvent présenter une exposition accrue au PPX résultant d'une faible clairance non rénale. En raison de la toxicité réduite du PPX sur le SNC par rapport à la ropivacaïne, les conséquences cliniques sont considérées comme négligeables lors d'un traitement à court terme. Les patients atteints d'insuffisance rénale terminale sous dialyse n'ont pas été étudiés.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique de la ropivacaïne chez l'enfant de 0 à 12 ans a été déterminée par une analyse PK de population poolée sur des données recueillies chez 192 enfants. Jusqu'à maturité de la fonction hépatique, la clairance de la fraction non liée de la ropivacaïne et du métabolite PPX, ainsi que le volume de distribution de la fraction non liée de la ropivacaïne dépendent à la fois du poids corporel et de l'âge ; ensuite, ces variables dépendent principalement du poids corporel. Ceci semble le cas pour la fraction non liée de la ropivacaïne à l'âge de 3 ans, pour celle du PPX à l'âge d'un an, et pour celle du volume de distribution de la ropivacaïne non liée à l'âge de 2 ans. Le volume de distribution du PPX non lié dépend seulement du poids corporel. Comme le PPX a une demi-vie plus longue et une clairance plus faible, il peut s'accumuler au cours de la perfusion péridurale.

La clairance de la ropivacaïne non liée (Clu) chez l'enfant de plus de 6 mois a atteint des valeurs dans les limites de celles de l'adulte. Les valeurs de la clairance totale de la ropivacaïne (CL) mentionnées dans le Tableau 4 sont celles qui ne sont pas influencées par l'élévation postopératoire de l'AGP.

Tableau 4 Estimation des paramètres pharmacocinétiques obtenus à partir de l'analyse PK poolée d'une population pédiatrique

Poids corporel médian en fonction de l'âge selon les données OMS

Clairance de la ropivacaïne non liée

Volume de distribution de la ropivacaïne non liée

Clairance totale de la ropivacaïne

Demi-vie terminale de la ropivacaïne

Demi-vie terminale du PPX

La moyenne simulée de la concentration plasmatique maximale non liée (Cumax) après un bloc caudal unique a tendance à être plus élevée chez les nouveau-nés et le temps pour atteindre la Cumax (tmax) diminue avec l'âge (Tableau 5). La moyenne simulée de la concentration plasmatique maximale non liée à la fin des 72 heures de la perfusion péridurale continue aux doses recommandées montre aussi des taux plus élevés chez les nouveau-nés comparativement aux nourrissons et aux enfants, voir aussi la rubrique 4.4.

Tableau 5 Moyenne simulée et limites observées de la Cumax non liée après un bloc caudal unique

Concentration plasmatique maximale non liée

Temps pour atteindre la concentration plasmatique maximale non liée

Concentration plasmatique maximale non liée observée et normalisée en fonction de la dose

À 6 mois, le point de rupture pour la modification de la vitesse d'administration recommandée en perfusion péridurale continue, la clairance de la ropivacaïne non liée atteignait 34 % et celle du PPX non lié 71 % de leurs valeurs à maturité. L'exposition systémique est plus élevée chez le nouveau-né et aussi légèrement plus élevée chez le nourrisson entre 1 et 6 mois, comparativement à l'enfant plus âgé, ce qui est dû à l'immaturité de la fonction hépatique. Cependant, cette augmentation de l'exposition systémique est partiellement compensée par une diminution de 50 % de la vitesse d'administration recommandée en perfusion continue chez le nourrisson de moins de 6 mois.

Les simulations de la somme des concentrations plasmatiques des fractions non liées de ropivacaïne et de PPX, basées sur les paramètres PK et leur variance obtenus dans l'analyse de population, montrent que pour un bloc caudal unique, la dose recommandée doit être multipliée par un facteur 2,7 dans le groupe le plus jeune et un facteur 7,4 dans le groupe d'âge entre 1 et 10 ans pour que la limite supérieure prédite de l'intervalle de confiance à 90 % atteigne le seuil de toxicité systémique. Les facteurs de multiplication correspondants pour la perfusion péridurale sont respectivement 1,8 et 3,8.

Dans une étude clinique réalisée chez des enfants de 1 à 12 ans (n=22) pour un bloc nerveux unique ilio inguinal - ilio hypogastrique utilisant 3 mg/kg de ropivacaïne 5 mg/mL, l'absorption de la ropivacaïne était rapide avec un pic de concentrations plasmatiques atteint 15-64 minutes après le début de l'injection. Pour la ropivacaïne totale, la valeur moyenne de Cmax était de 1,5 ± 0,9 mg/L (avec une valeur la plus élevée de 4,8 mg/L) avec une demi-vie moyenne d'élimination de 2,0 ± 1,7 heures. La concentration plasmatique calculée de la fraction non liée après 30 minutes était de 0,05 ± 0,03 mg/L et l'intervalle de Cmax est 0,02 - 0,136 mg/L.

Les simulations de la somme des concentrations plasmatiques non liées de ropivacaïne et de PPX, basées sur les paramètres PK et leur variance obtenus dans l'analyse de population, montrent que pour les nourrissons et enfants âgés de 1 à 12 ans recevant un bloc nerveux périphérique ilio-inguinal unique de 3 mg/kg, le pic de concentration non liée médian atteint après 0,8 h est de 0,0347 mg/l, soit un dixième du seuil de toxicité (0,34 mg/l). La limite supérieure de l'intervalle de confiance à 90 % pour la concentration plasmatique maximale non liée est de 0,074 mg/l, soit un cinquième du seuil de toxicité.

Dans une étude publiée comparant la pharmacocinétique d'une injection unique de ropivacaïne 5 mg/mL pour un bloc nerveux unique ilio inguinal - ilio hypogastrique et utilisant la technique des ultrasons versus la technique classique. La technique des ultras sons a résulté en une augmentation de 45 - 56 % des niveaux de Cmax et des ASC, respectivement et d'une diminution de 19 % du temps nécessaire à l'obtention de la concentration plasmatique maximale. De ce fait, des doses plus faibles peuvent être utilisées avec la technique des ultras sons (voir rubrique 4.2).

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration unique et répétée, potentiel mutagène, tolérance locale et des fonctions de reproduction, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme autre que ceux attendus sur la base de l'action pharmacodynamique de doses élevées de ropivacaïne (par ex. signes sur le SNC, dont convulsions et cardiotoxicité).