Ropivacaïne chlorhydrate 10 mg/ml solution injectable

Absorption et distribution

La ropivacaïne présente un centre chiral et est développée sous forme d'énantiomère S-(-). Elle est très liposoluble. Tous ses métabolites ont un effet anesthésique local mais présentent une puissance d'action considérablement plus faible et une durée d'action plus courte que la ropivacaïne.

Il n'existe aucune preuve de racémisation in vivo de la ropivacaïne.

Les concentrations plasmatiques de ropivacaïne dépendent de la dose, de la voie d'administration et de la vascularisation du site d'injection. La ropivacaïne présente une pharmacocinétique linéaire et la Cmax plasmatique est proportionnelle à la dose.

La ropivacaïne présente une absorption complète et biphasique à partir de l'espace péridural avec une demi-vie des deux phases de l'ordre de 14 minutes et de 4 heures chez les adultes. L'absorption lente est le facteur limitant l'élimination de la ropivacaïne, d'où la demi-vie d'élimination apparente plus longue après administration péridurale qu'après administration intraveineuse. La ropivacaïne présente également une absorption biphasique à partir de l'espace péridural caudal chez les patients pédiatriques.

La clairance plasmatique totale moyenne de la ropivacaïne est de l'ordre de 440 ml/min, la clairance rénale est de 1 ml/min, le volume de distribution à l'état d'équilibre est de 47 L et la demi-vie terminale de 1,8 h après une administration intraveineuse. Le taux d'extraction hépatique intermédiaire de la ropivacaïne est de l'ordre de 0,4. Le produit est principalement lié à l'a1-glycoprotéine acide dans le plasma avec un pourcentage de fraction non liée de l'ordre de 6%.

Pendant des perfusions continues péridurales et interscaléniques, une élévation des concentrations plasmatiques totales, liée à une élévation post-opératoire de l'a1-glycoprotéine acide a été observée.

Les variations de concentration de la fraction non liée, c'est-à-dire pharmacologiquement active, ont été bien inférieures à celles des concentrations plasmatiques totales.

Comme la ropivacaïne a un taux d'extraction hépatique intermédiaire à faible, son taux d'élimination devrait dépendre de la concentration plasmatique de la fraction non liée. L'élévation postopératoire de l'a1-glycoprotéine acide diminue la fraction non liée en raison d'une liaison aux protéines augmentée, ce qui diminue la clairance totale et entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques totales, comme cela a été observé dans les études chez l'enfant et chez l'adulte.

La clairance de la fraction non liée de ropivacaïne reste inchangée, comme illustrée par les concentrations stables de la fraction non liée au cours de la perfusion postopératoire. La concentration plasmatique de la fraction non liée est responsable des effets pharmacodynamiques systémiques et de la toxicité.

La ropivacaïne traverse facilement le placenta et l'équilibre des concentrations de la fraction non liée sera rapidement atteint. La liaison aux protéines plasmatiques est plus faible chez le fœtus que chez la mère donnant des concentrations plasmatiques totales plus faibles chez le fœtus que chez la mère.

Métabolisme et élimination

La ropivacaïne subit une métabolisation importante, principalement par hydroxylation aromatique. Au total, 86% de la dose sont excrétés dans les urines après administration intraveineuse dont seulement 1% sous forme inchangée. Le métabolite principal est la 3-hydroxy-ropivacaïne dont 37% sont excrétés dans les urines, principalement sous forme conjuguée. L'excrétion urinaire de la 4-hydroxy-ropivacaïne, du métabolite N-désalkylé (PPX) et du métabolite 4-hydroxy-désalkylé représente 1 à 3% de la quantité excrétée. La 3-hydroxy-ropivacaïne conjuguée et non-conjuguée présente des concentrations à peine décelables dans le plasma.

Un profil métabolique comparable à celui des adultes a été mis en évidence chez les enfants âgés de plus d'un an.

Une altération de la fonction rénale a peu ou pas d'influence sur la pharmacocinétique de la ropivacaïne. La clairance rénale du PPX est corrélée significativement à celle de la créatinine. Une absence de corrélation entre l'exposition totale, exprimée en ASC, et la clairance de la créatinine indique que la clairance totale du PPX comprend une élimination non-rénale, en plus de l'excrétion rénale. Certains patients atteints d'insuffisance rénale peuvent présenter une exposition accrue au PPX résultant d'une faible clairance non-rénale. En raison de la toxicité du PPX plus faible pour le SNC par rapport à la ropivacaïne, les conséquences cliniques sont considérées comme négligeables lors d'un traitement à court terme. Les patients atteints d'insuffisance rénale au stade terminal et sous dialyse n'ont pas été étudiés.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique de la ropivacaïne chez l'enfant a été déterminée par une analyse pharmacocinétique d'une population poolée avec des données recueillies chez 192 enfants de 0 à 12 ans.

Jusqu'à maturité de la fonction hépatique, la clairance de la fraction non liée de la ropivacaïne et du métabolite PPX, ainsi que le volume de distribution de la fraction non liée de ropivacaïne dépendent à la fois du poids corporel et de l'âge ; ensuite ces variables dépendent principalement du poids corporel. La maturation de la clairance de la fraction non liée de la ropivacaïne paraît être complète à l'âge de 3 ans, celle du PPX à l'âge d'un an, et celle du volume de distribution de la ropivacaïne non liée à l'âge de 2 ans. Le volume de distribution du PPX non lié dépend seulement du poids corporel. Comme le PPX a une demi-vie plus longue et une clairance plus faible, il peut s'accumuler au cours de la perfusion péridurale.

La clairance de la ropivacaïne non liée (Clu) pour des âges supérieurs à 6 mois atteint des valeurs dans les limites de celles de l'adulte. Les valeurs de la clairance totale de la ropivacaïne (Cl) mentionnées dans le tableau ci-dessous sont celles qui ne sont pas influencées par l'élévation postopératoire de l'a1- glycoprotéine acide.

Estimation des paramètres pharmacocinétiques obtenus à partir de l'analyse d'une population pédiatrique poolée

Poids médian en fonction de l'âge selon les données OMS

Clairance de la ropivacaïne non liée

Volume de distribution de la ropivacaïne non liée

Clairance de la ropivacaïne totale

Demi-vie terminale de la ropivacaïne

Demi-vie terminale de PPX

La moyenne simulée de la concentration plasmatique maximale (Cumax) non liée après un bloc caudal unique a tendance à être plus élevée chez les nouveau-nés et le temps pour atteindre la Cumax (tmax) diminue avec l'âge.

La moyenne simulée de la concentration plasmatique maximale (Cumax) non liée à la fin des 72 heures de la perfusion péridurale continue aux doses recommandées montre aussi des taux plus élevés chez les nouveau-nés en comparaison aux nourrissons et aux enfants (voir rubrique 4.4).

Moyenne simulée et limites observées de la concentration plasmatique maximale (Cumax) non liée après un bloc caudal unique

concentration plasmatique maximale non liée

temps pour atteindre la concentration plasmatique maximale non liée

concentration plasmatique maximale non liée observée et « dose-normalisée »

A 6 mois, valeur-seuil pour l'adaptation de la dose recommandée lors de la perfusion péridurale continue, la clairance de la ropivacaïne non liée atteint 34%, et celle du PPX non lié 71% de leurs valeurs à maturité. L'exposition systémique est plus élevée chez les nouveau-nés, et est aussi un peu plus élevée chez les nourrissons entre 1 et 6 mois, par comparaison aux enfants plus âgés, ce qui est dû à l'immaturité de leur fonction hépatique. Cependant, ceci est partiellement compensé par une dose recommandée 50% plus faible pour la perfusion continue chez les nourrissons de moins de 6 mois.

Les sommes simulées des concentrations plasmatiques des fractions non liées de ropivacaïne et PPX, basées sur les paramètres pharmacocinétiques et leur variance obtenus dans l'analyse de population, montrent que pour un bloc caudal unique, la dose recommandée doit être multipliée par un facteur 2,7 dans le groupe le plus jeune, et un facteur 7,4 dans le groupe d'âge entre 1 et 10 ans pour que la limite supérieure prédite de l'intervalle de confiance à 90% atteigne le seuil de toxicité. Les facteurs de multiplication correspondants pour la perfusion péridurale continue sont respectivement de 1,8 et 3,8.

Les sommes simulées des concentrations plasmatiques des fractions non liées de ropivacaïne et de PPX, basées sur les paramètres pharmacocinétiques et leur variance obtenus dans l'analyse de la population, montrent que, pour les enfants de 1 à 12 ans recevant 3 mg/kg pour un bloc périphérique nerveux (iléo-inguinal) unique, le pic médian de concentration de la fraction non liée atteint après 0,8 h est de 0,0347 mg/L, soit un dixième du seuil de toxicité (0,34 mg/L). La limite supérieure de l'intervalle de confiance à 90% pour la concentration plasmatique maximum de la fraction non liée est 0,074 mg/L, soit un cinquième du seuil de toxicité. De même, pour le bloc périphérique nerveux en continu (0,6 mg de ropivacaine / kg pendant 72 h) précédé par un bloc périphérique nerveux unique à 3 mg/kg, le pic médian de concentration de la fraction non liée est 0,053 mg/L. La limite supérieure de l'intervalle de confiance à 90% pour la concentration plasmatique maximum de la fraction non liée est 0,088 mg/L, soit un quart du seuil de toxicité.

Les études pharmacologiques de sécurité d'emploi, de toxicité à dose unique et doses répétées, les études de reproduction, de génotoxicité et de toxicité locale, n'ont pas mis en évidence de risque pour l'espèce humaine en dehors de ceux attendus du fait des effets pharmacodynamiques des doses élevées de ropivacaïne (par exemple troubles du SNC incluant convulsions et cardiotoxicité).