Rixubis 500 ui, poudre et solvant pour solution injectable
Informations générales
Substance
Forme galénique
Poudre et solvant pour solution injectable
Voie d'administration
Voie intraveineuse
Source : ANSM
Posologie
Le traitement doit être administré sous la responsabilité d'un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'hémophilie.
<u>Surveillance pendant le traitement</u>
Pendant le traitement, il est recommandé de déterminer le taux du facteur IX afin de mieux définir la dose à administrer et la fréquence des perfusions répétées. La réponse au facteur IX varie d'un patient à l'autre et se traduit par une demi-vie et une récupération différentes. Il pourra s'avérer nécessaire d'ajuster la dose basée sur le poids chez les patients présentant un déficit pondéral ou une surcharge pondérale. Dans le cas d'une intervention chirurgicale majeure, il est indispensable d'effectuer un suivi attentif du traitement de substitution en effectuant des analyses de la coagulation (activité plasmatique du facteur IX).
Pour s'assurer que le taux d'activité plasmatique souhaité du facteur IX a été atteint, il est conseillé de le contrôler attentivement à l'aide d'un test approprié de l'activité du facteur IX et, au besoin, d'effectuer les ajustements appropriés de la posologie et de la fréquence des perfusions répétées. Lors de l'utilisation de l'épreuve de coagulation en une étape basée sur le temps de céphaline activée (TCA) <i>in vitro </i>pour déterminer l'activité plasmatique du facteur IX, les résultats peuvent être influencés de manière significative par le type de réactif de TCA et l'étalon de référence utilisé. Il faut particulièrement en tenir compte en cas de changement du laboratoire et/ou des réactifs utilisés pour l'épreuve.
<u>Posologie</u>
La posologie et la durée du traitement substitutif dépendent de la gravité du déficit en facteur IX, de la localisation et de la gravité de l'hémorragie et de l'état clinique du patient, de son âge et des paramètres pharmacocinétiques du facteur IX, tels que sa récupération progressive et sa demi-vie.
Le nombre d'unités de facteur IX administrées est exprimé en unités internationales (UI), sur la base de la norme actuelle de l'OMS pour les produits à base de facteur IX. L'activité plasmatique du facteur IX est exprimée sous forme de pourcentage (par rapport au plasma humain normal) ou en unités internationales (sur la base d'une norme internationale relative à la concentration plasmatique du facteur IX).
Une unité internationale d'activité du facteur IX correspond à la même quantité de facteur IX présente dans un ml de plasma humain normal.
<i>Population adulte</i>
Traitement à la demande :
Le calcul de la dose requise de facteur IX repose sur la découverte empirique du fait qu'une unité internationale de facteur IX par kg de poids corporel augmente l'activité plasmatique du facteur IX de 0,9 UI/dl (fourchette de 0,5 à 1,4 UI/dl) ou de 0,9 % de l'activité normale chez les patients de 12 ans et plus (pour plus d'informations, voir rubrique 5.2).
La dose requise est calculée à l'aide de la formule suivante :
Unités = poids corporel (kg) x hausse désirée du x inverse de la requises facteur IX récupération observée (%) ou (UI/dl) (dl/kg)
Pour une récupération progressive de 0,9 UI/dl par UI/kg, la dose est calculée comme suit :
Unités = poids corporel (kg) x hausse désirée du x 1,1 dl/kgrequises facteur IX
(%) ou (UI/dl)
La dose à administrer et la fréquence d'administration doivent toujours viser l'efficacité clinique dans le cas concerné.
En cas de survenue des événements hémorragiques suivants, l'activité du facteur IX ne doit pas diminuer en dessous du taux d'activité plasmatique donné (en % de l'activité normale ou en UI/dl) pour la période correspondante. Le tableau suivant peut être utilisé comme référence pour la posologie en cas d'épisodes hémorragiques et de chirurgie :
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Degré d'hémorragie/Type </b><br/><b>de procédure chirurgicale</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Taux de facteur IX </b><br/><b>requis (%) ou (UI/dl)</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Fréquence des doses (heures)/</b><br/><b>Durée du traitement (jours)</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Hémorragie<br/>Hémarthrose précoce, <br/>hémorragie musculaire ou <br/>buccale<br/>Hémarthrose plus étendue, <br/>hémorragie musculaire ou <br/>hématome<br/>Hémorragies mettant en jeu le <br/>pronostic vital.</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">20 – 40<br/>30 – 60<br/>60 – 100</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Répéter toutes les 24 heures. <br/>Au moins 1 jour, jusqu'à ce que <br/>l'épisode hémorragique soit résolu <br/>comme indiqué par la douleur ou <br/>jusqu'à la guérison.<br/>Répéter la perfusion toutes <br/>les 24 heures pendant 3 – 4 jours ou <br/>plus jusqu'à la résolution de la douleur<br/>et de l'incapacité aiguë.<br/>Répéter la perfusion toutes <br/>les 8 à 24 heures jusqu'à ce que le <br/>pronostic vital ne soit plus menacé.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Chirurgie<br/>Chirurgie mineure, incluant <br/>une extraction dentaire</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">30 – 60</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Toutes les 24 heures, au moins 1 jour, <br/>jusqu'à la guérison.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Chirurgie majeure</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">80 – 100<br/>(phase pré- et <br/>postopératoire)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Répéter la perfusion toutes <br/>les 8 à 24 heures jusqu'à une <br/>cicatrisation adéquate, puis traitement <br/>pendant 7 jours supplémentaires pour <br/>maintenir l'activité du facteur IX <br/>entre 30 et 60 % (UI/dl).</td> </tr> </table>Un suivi attentif du traitement par substitution est particulièrement important en cas de chirurgie majeure ou d'hémorragie mettant en jeu le pronostic vital.
<i>Prophylaxie</i>
Pour la prophylaxie à long terme visant à prévenir les hémorragies chez les patients atteints d'hémophilie B sévère, les doses habituelles sont de 40 à 60 UI de facteur IX par kilo de poids corporel à intervalles de 3 à 4 jours pour des patients de 12 ans et plus. Dans certains cas, en fonction
des propriétés pharmacocinétiques, de l'âge, du phénotype hémorragique et de l'activité physique du patient, des intervalles d'administration plus courts ou des doses plus élevées peuvent être nécessaires.
<i>Perfusion continue</i>
Ne pas administrer RIXUBIS en perfusion continue.
<i>Population pédiatrique</i>
Patients âgés de 12 à 17 ans :
La posologie est la même chez les adultes et la population pédiatrique de 12 à 17 ans.
Patients de moins de 12 ans :
Traitement à la demande
Le calcul de la dose requise de facteur IX repose sur la découverte empirique du fait qu'une unité internationale de facteur IX par kg de poids corporel augmente l'activité plasmatique du facteur IX de 0,7 UI/dl (fourchette de 0,31 à 1,0 UI/dl) ou de 0,7 % de l'activité normale chez les patients de moins de 12 ans (pour plus d'informations, voir rubrique 5.2).
La dose requise est calculée à l'aide de la formule suivante :
Patients de moins de 12 ans
Unités = poids corporel (kg) x hausse désirée du x inverse de la requises facteur IX récupération observée (%) ou (UI/dl) (dl/kg)
Pour une récupération progressive de 0,7 UI/dl par UI/kg, la dose est calculée comme suit :
Unités = poids corporel (kg) x hausse désirée du x 1,4 dl/kgrequises facteur IX
(%) ou (UI/dl)
Le même tableau que pour les adultes peut être utilisé comme référence pour la posologie en cas d'épisodes hémorragiques et de chirurgie (voir ci-dessus).
<i>Prophylaxie</i>
La fourchette de doses recommandée pour les patients pédiatriques de moins de 12 ans se situe entre 40 et 80 UI/kg à intervalles de 3 à 4 jours. Dans certains cas, en fonction des propriétés pharmacocinétiques, de l'âge, du phénotype hémorragique et de l'activité physique du patient, des intervalles d'administration plus courts ou des doses plus élevées peuvent être nécessaires.
<u>Mode d'administration</u>
Voie intraveineuse.
En cas d'auto-administration ou d'administration par un soignant, une formation appropriée est nécessaire.
RIXUBIS doit être administré à une vitesse permettant d'assurer le confort du patient, à un maximum de 10 ml/min.
Après la reconstitution, la solution est limpide, incolore, exempte de particules et présente un pH de 6,8 à 7,2. L'osmolalité est supérieure à 240 m osmol/kg.
Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
N'utiliser que des seringues luer-lock en plastique avec ce produit.
Source : EMA
Fertilité, grossesse et allaitement
Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation du facteur IX chez la femme enceinte. Aucune étude de reproduction sur l'animal n'a été menée avec le facteur IX. Par conséquent, le facteur IX ne doit être administré qu'en cas de nécessité absolue au cours de la grossesse et de l'allaitement.
Allaitement
On ne sait pas si le facteur IX/métabolites sont excrétés dans le lait maternel.
Fertilité
Il n'existe aucune information sur les effets du facteur IX recombinant sur la fertilité.
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Mécanisme d'action
RIXUBIS contient du facteur IX de coagulation recombinant (nonacog gamma). Le facteur IX est une glycoprotéine à chaîne unique d'une masse moléculaire d'environ 68 000 daltons. Il s'agit d'un facteur de coagulation dépendant de la vitamine K qui est synthétisé par le foie. Le facteur IX est activé par le facteur XIa dans la voie de coagulation intrinsèque et par le complexe facteur VII/facteur tissulaire dans la voie extrinsèque. Le facteur IX activé, en association avec le facteur VIII activé, active à son tour le facteur X. Le facteur X activé transforme la prothrombine en thrombine. La thrombine transforme ensuite le fibrinogène en fibrine et un caillot se forme.
Effets pharmacodynamiques
L'hémophilie B est un trouble héréditaire de la coagulation sanguine liée au sexe et due à une diminution du taux de facteur IX. Elle entraîne d'abondantes hémorragies dans les articulations, les muscles ou les organes internes, spontanées ou consécutives à un traumatisme accidentel ou chirurgical. Grâce au traitement substitutif, la concentration plasmatique de facteur IX augmente, ce qui corrige temporairement le déficit en facteur et les syndromes hémorragiques.
Efficacité et sécurité clinique
Prophylaxie et contrôle des hémorragies chez les patients traités précédemment de 12 ans et plus
L'efficacité de RIXUBIS a été évaluée lors de la partie ouverte et non contrôlée d'une étude combinée de phase 1/3, au cours de laquelle un total de 73 patients traités précédemment (PTP) de sexe masculin âgés de 12 à 59 ans ont reçu RIXUBIS en prophylaxie et/ou pour le traitement d'épisodes hémorragiques à la demande. Tous les sujets souffraient d'une hémophilie B sévère (taux de facteur IX <1 %) ou modérément sévère (taux de facteur IX ≤2 %). Cinquante-neuf PTP ont reçu RIXUBIS en prophylaxie. Cinquante-six de ces PTP qui ont reçu RIXUBIS pendant un minimum de 3 mois ont été inclus dans l'évaluation de l'efficacité à des fins de prophylaxie. Quatorze PTP supplémentaires ont reçu RIXUBIS pour le traitement d'épisodes hémorragiques uniquement. Des sujets de la cohorte à la demande ont nécessité un traitement pour au moins 12 épisodes hémorragiques documentés dans les 12 mois suivant l'inclusion. La durée moyenne de traitement dans la cohorte à la demande était de 3,5±1,00 mois (médiane 3,4, fourchette de 1,2 à 5,1 mois), le taux annualisé d'hémorragie (TAH) total moyen était de 33,9±17,37 avec une médiane de 27,0, et une fourchette de 12,9 à 73,1.
Le TAH médian sous prophylaxie avec RIXUBIS pour l'ensemble des hémorragies était de 2,0, pour les hémorragies spontanées de 0,0 et pour les hémorragies articulaires de 0,0. Vingt-quatre sujets (42,9 %) n'ont présenté aucune hémorragie.
Au total, 249 épisodes hémorragiques ont été traités par RIXUBIS, dont 197 étaient des hémorragies articulaires et 52 des hémorragies non articulaires (tissus mous, muscles, cavités corporelles, intracrâniennes et autres). Sur un total de 249 épisodes hémorragiques, 163 étaient
modérés, 71 mineurs et 15 majeurs. Le traitement a été adapté en fonction de la sévérité, de la cause et de l'emplacement de l'hémorragie. Sur les 249 épisodes hémorragiques, la majorité (211 ; 84,7 %) a été traitée avec 1 à 2 perfusions. L'efficacité hémostatique à la résolution de l'hémorragie a été considérée comme excellente ou bonne dans 96 % de tous les épisodes hémorragiques traités.
Prophylaxie et contrôle de l'hémorragie chez des PTP de moins de 12 ans :
L'efficacité de RIXUBIS a été évaluée lors d'une étude combinée de phase 2/3, au cours de laquelle un total de 23 PTP de sexe masculin entre 1,8 et 11,8 ans (âge médian 7,10 ans) dont 11 patients < 6 ans ont reçu RIXUBIS pour la prophylaxie et le contrôle des épisodes hémorragiques. Tous les sujets étaient atteints d'hémophilie sévère (taux de facteur IX <1 %) ou modérément sévère (taux de facteur IX ≤2 %). Les 23 sujets ont tous reçu un traitement prophylactique avec RIXUBIS pendant un minimum de 3 mois et ont été inclus dans l'évaluation d'efficacité pour la prophylaxie.
Le TAH médian était de 2,0, pour les hémorragies spontanées de 0,0 et pour les hémorragies articulaires de 0,0.
Neuf sujets (39,1 %) n'ont présenté aucune hémorragie.
Au total, 26 épisodes hémorragiques ont été traités avec RIXUBIS, dont 23 étaient dus à des lésions, 2 spontanés et un d'origine inconnue. Dix-neuf hémorragies étaient non articulaires (tissus mous, muscles, cavités corporelles, intracrâniennes et autres) et 7 étaient des hémorragies articulaires, dont une dans une articulation cible. Sur les 26 épisodes hémorragiques, 15 étaient mineurs, 9 modérés et 2 majeurs. Le traitement a été adapté en fonction de la sévérité, de la cause et de l'emplacement de l'hémorragie. La majorité (23 ; 88,5 %) a été traitée avec 1 à 2 perfusions. L'efficacité hémostatique à la résolution de l'hémorragie a été considérée comme excellente ou bonne dans 96,2 % de tous les épisodes hémorragiques traités.
Prise en charge peropératoire :
La sécurité et l'efficacité dans un contexte peropératoire ont été évaluées lors d'une étude de phase 3 prospective, ouverte, non contrôlée, multicentrique portant sur des PTP de sexe masculin atteints d'hémophilie B sévère et modérément sévère sous RIXUBIS. L'analyse d'efficacité per protocole englobe 37 interventions pratiquées sur 27 patients âgés de 17 à 57 ans (interventions chirurgicales majeures ou mineures, interventions dentaires ou autres procédures invasives). Vingt interventions étaient majeures, dont 13 orthopédiques et 3 dentaires. Dix-sept interventions, dont 10 extractions dentaires, ont été considérées comme mineures. Les patients subissant une intervention majeure devaient faire l'objet d'une évaluation pharmacocinétique (PK). Tous les patients ont reçu une dose calculée sur la base de leur récupération progressive la plus récente. La dose de charge initiale recommandée de RIXUBIS était destinée à maintenir le taux d'activité du facteur IX entre 80 et 100 % pendant les interventions majeures et entre 30 et 60 % pendant les interventions mineures. RIXUBIS a été perfusé en bolus.
L'hémostase a été maintenue pendant toute la durée de l'étude.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec RIXUBIS chez les patients non traités précédemment dans le traitement et la prophylaxie des hémorragies en cas d'hémophilie B (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Source : EMA
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Source : BDPM
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