Rivastigmine 4,6 mg/24 h patch transdermique

pill

Informations générales

  • Substance

    rivastigmine

  • Forme galénique

    Patch transdermique

  • Voie d'administration

    Voie transdermique

Source : ANSM

indication

Indications et autres usages documentés

Source : ANSM

side-effect

Posologie

Le traitement doit être instauré et supervisé par un médecin ayant l'expérience du diagnostic et du traitement des patients atteints de la maladie d'Alzheimer. Le diagnostic sera établi selon les critères en vigueur. Comme pour tout traitement instauré chez des patients atteints de démence, le traitement par RIVASTIGMINE TEVA ne doit être entrepris que si une personne aidante peut administrer et surveiller régulièrement le traitement.

Posologie

<table> <tbody><tr> <td> Dispositifs transdermiques </td> <td> Dose libérée de rivastigmine in vivo par 24 heures </td> </tr> <tr> <td> RIVASTIGMINE TEVA 4,6 mg/24 h </td> <td> 4,6 mg </td> </tr> <tr> <td> RIVASTIGMINE TEVA 9,5 mg/24 h </td> <td> 9,5 mg </td> </tr> </tbody></table>

Posologie initiale

Le traitement doit être instauré à la posologie de 4,6 mg/24 h.

Posologie d'entretien

Après un minimum de quatre semaines de traitement et si la posologie est bien tolérée selon le médecin traitant, la posologie de 4,6 mg/24 h peut être augmentée à 9,5 mg/24 h, la posologie quotidienne efficace recommandée, qui doit être poursuivie aussi longtemps que le patient continue à présenter un bénéfice thérapeutique.

Augmentation de posologie

9,5 mg/24 h est la posologie quotidienne efficace recommandée, qui doit être poursuivie aussi longtemps que le patient continue à présenter un bénéfice thérapeutique. Si le traitement à 9,5 mg/24 h est bien toléré, et seulement après un minimum de six mois de traitement, une augmentation de la posologie à 13,3 mg/24 h peut être envisagée par le médecin traitant pour obtenir un bénéfice thérapeutique supplémentaire chez les patients qui ont présenté un déclin cognitif significatif (par exemple diminution du MMSE) et/ou un déclin fonctionnel (basé sur le jugement du médecin) tandis qu'ils étaient à la posologie quotidienne efficace recommandée de 9,5 mg/24 h (voir rubrique 5.1).

Le bénéfice clinique de la rivastigmine doit être réévalué régulièrement. L'arrêt du traitement doit aussi être envisagé lorsqu'il est évident qu'il n'y a plus de bénéfice thérapeutique à la posologie optimale.

En cas de survenue d'effets indésirables gastro-intestinaux, le traitement doit être interrompu temporairement jusqu'à la résolution de ces effets indésirables. Le traitement par dispositif transdermique pourra être repris à la même posologie si le traitement n'est pas interrompu pendant plus de trois jours. Dans le cas contraire, le traitement devra être repris à la posologie de 4,6 mg/24 h.

Passage des gélules ou de la solution buvable aux dispositifs transdermiques

Sur la base d'une exposition comparable entre la rivastigmine orale et transdermique (voir rubrique 5.2), les patients traités par rivastigmine en gélules ou solution buvable peuvent passer aux dispositifs transdermiques de RIVASTIGMINE TEVA comme suit :

  • un patient prenant une posologie de 3 mg/jour de rivastigmine orale peut passer aux dispositifs transdermiques 4,6 mg/24 h,

  • un patient prenant une posologie de 6 mg/jour de rivastigmine orale peut passer aux dispositifs transdermiques 4,6 mg/24 h,

  • un patient à une posologie stable et bien tolérée de 9 mg/jour de rivastigmine orale peut passer aux dispositifs transdermiques 9,5 mg/24 h. Si la posologie orale de 9 mg/jour n'est pas stable et bien tolérée, un passage aux dispositifs transdermiques 4,6 mg/24 h est recommandé,

  • un patient prenant une posologie de 12 mg/jour de rivastigmine orale peut passer aux dispositifs transdermiques 9,5 mg/24 h.

Après un passage aux dispositifs transdermiques 4,6 mg/24 h et si ceux-ci sont bien tolérés après un minimum de 4 semaines de traitement, la posologie de 4,6 mg/24 h doit être augmentée à 9,5 mg/24 h qui est la posologie efficace recommandée.

Il est recommandé d'appliquer le premier dispositif transdermique le lendemain de la dernière prise orale.

Populations particulières

  • Population pédiatrique : Il n'y a pas d'utilisation justifiée de RIVASTIGMINE TEVA, dispositif transdermique dans la population pédiatrique dans le traitement de la maladie d'Alzheimer.

  • Patients pesant moins de 50 kg : Une attention particulière doit être portée à l'ajustement posologique au-dessus de la posologie efficace recommandée de 9,5 mg/24 h chez des patients pesant moins de 50 kg (voir rubrique 4.4). Ils peuvent présenter davantage d'effets indésirables et peuvent être plus susceptibles d'arrêter le traitement à cause de ces effets indésirables.

  • Insuffisance hépatique : En raison d'une augmentation de l'exposition au produit chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, comme observé avec les formes orales, les recommandations d'ajustement posologique en fonction de la tolérance individuelle doivent être étroitement suivies, puisque les patients présentant une insuffisance hépatique cliniquement significative pourraient présenter davantage d'effets indésirables dose-dépendants. Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n'ont pas été étudiés. Une attention particulière doit être portée à l'ajustement de la posologie chez ces patients (voir rubriques 4.4 et 5.2).

  • Insuffisance rénale : Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 5.2).

Mode d'administration

Les dispositifs transdermiques doivent être appliqués une fois par jour sur une peau saine, propre et sèche, sans pilosité, sur le haut ou le bas du dos, le haut du bras ou la poitrine, à un endroit où il ne risque pas d'être décollé par des vêtements serrés. Du fait de la diminution de la biodisponibilité de la rivastigmine observée lorsque le dispositif transdermique est utilisé sur la cuisse ou l'abdomen, il n'est pas recommandé de l'appliquer sur ces régions du corps.

Le dispositif transdermique ne doit pas être appliqué sur une zone cutanée présentant une rougeur, une irritation ou une coupure. Il faut éviter d'appliquer le dispositif sur la même zone cutanée pendant 14 jours afin de minimiser le risque potentiel d'irritation cutanée.

Les patients et les personnes aidantes doivent être informés des instructions d'administration importantes :

  • le dispositif transdermique du jour précédent doit être enlevé avant d'en appliquer un nouveau chaque jour (voir rubrique 4.9),

  • le dispositif transdermique doit être remplacé par un nouveau après 24 heures. Un seul dispositif transdermique doit être porté à la fois (voir rubrique 4.9),

  • le dispositif transdermique doit être pressé fermement avec la paume de la main pendant au moins 30 secondes jusqu'à ce que les bords adhèrent bien,

  • si le dispositif transdermique se détache, un nouveau dispositif doit être appliqué pour le reste de la journée. Il doit ensuite être remplacé comme d'habitude au même moment le lendemain,

  • le dispositif transdermique peut être utilisé dans toutes les situations de la vie quotidienne, y compris les bains et par temps chaud,

  • le dispositif transdermique ne doit pas être exposé à des sources de chaleur externes (par exemple soleil excessif, sauna, solarium) pendant de longues périodes,

  • le dispositif transdermique ne doit pas être découpé.

Source : BDPM

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Contre-indications

  • Dermatose allergique / eczema, antécédent

    dermatite allergique de contact avec le dispositif transdermique de rivastigmine

  • Grossesse

Source : ANSM

interactions

Interactions

bradycardisants <> fingolimod
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Potentialisation des effets bradycardisants pouvant avoir des conséquences fatales. Les bêta-bloquants sont d’autant plus à risque qu’ils empêchent les mécanismes de compensation adrénergique.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et ECG continu pendant les 24 heures suivant la première dose.
bradycardisants <> ozanimod
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Potentialisation des effets bradycardisants pouvant avoir des conséquences fatales. Les bêta-bloquants sont d’autant plus à risque qu’ils empêchent les mécanismes de compensation adrénergique.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et ECG pendant au moins 6 heures.
anticholinestérasiques <> bêta-bloquants dans l'insuffisance cardiaque
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de bradycardie excessive (addition des effets bradycardisants).
Conduite à tenir
Surveillance clinique régulière, notamment en début d'association.
bradycardisants <> substances susceptibles de donner des torsades de pointes
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l'association.
anticholinestérasiques <> autres anticholinestérasiques
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque d'addition des effets indésirables de type cholinergique, notamment digestifs, lors de l'association d'un médicament anticholinestérasique, donné dans une indication telle que la myasthénie ou l'atonie intestinale, à un autre anticholinestérasique donné dans l'Alzheimer.
Conduite à tenir
-
anticholinestérasiques <> médicaments atropiniques
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de moindre efficacité de l’anticholinestérasique par antagonisme des récepteurs de l’acétylcholine par l’atropinique.
Conduite à tenir
-
anticholinestérasiques <> pilocarpine
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque d'addition des effets indésirables cholinergiques, notamment digestifs.
Conduite à tenir
-
anticholinestérasiques <> suxaméthonium
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque d'allongement du bloc moteur, majoré en cas de déficit partiel en pseudocholinestérase.
Conduite à tenir
-
bradycardisants <> autres bradycardisants
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de bradycardie excessive (addition des effets).
Conduite à tenir
-

Source : Thesaurus

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Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Chez les femelles gravides, la rivastigmine et/ou ses métabolites traversent le placenta. Il n'est pas déterminé si cela se produit chez l'Homme. Il n'existe pas de données sur l'utilisation de ce médicament chez la femme enceinte. Au cours d'études péri/postnatales menées chez le rat, une augmentation de la durée de gestation a été observée. La rivastigmine ne doit pas être utilisée à moins d'une nécessité absolue.

Allaitement

Chez l'animal, la rivastigmine est excrétée dans le lait. Dans l'espèce humaine, il n'existe pas de données concernant le passage de la rivastigmine dans le lait maternel. En conséquence, les femmes traitées par la rivastigmine ne doivent pas allaiter.

Fertilité

Aucun effet indésirable de la rivastigmine n'a été observé sur la fertilité ou la capacité de reproduction chez le rat (voir rubrique 5.3). Les effets de la rivastigmine sur la fertilité chez l'Homme sont inconnus.

Source : BDPM

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Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : psychoanaleptiques, médicaments contre la démence, anti-cholinestérasiques, Code ATC : N06DA03

La rivastigmine est un inhibiteur de l'acétyl et de la butyrylcholinestérase, de type carbamate : on estime qu'elle facilite la neurotransmission cholinergique en ralentissant la dégradation de l'acétylcholine libérée par les neurones cholinergiques intacts sur le plan fonctionnel. La rivastigmine est donc susceptible d'avoir un effet favorable sur les déficits cognitifs dépendants de ces voies cholinergiques au cours de la maladie d'Alzheimer et d'une démence associée à la maladie d'Alzheimer.

La rivastigmine agit sur les enzymes cibles en formant un complexe lié par une liaison covalente qui entraîne une inactivation transitoire des enzymes. Chez le sujet sain jeune de sexe masculin, une dose de 3 mg par voie orale entraîne une diminution d'environ 40 % de l'activité de l'acétylcholinestérase (AChE) dans le LCR dans les 1,5 h après administration. L'activité enzymatique revient à son niveau initial 9 heures environ après le pic d'activité inhibitrice. Chez les patients atteints d'une maladie d'Alzheimer, l'inhibition de l'acétylcholinestérase dans le LCR par la rivastigmine orale est dose-dépendante jusqu'à une posologie de 6 mg deux fois par jour, qui a été la dose maximale étudiée.

L'inhibition de l'activité de la butyrylcholinestérase dans le LCR chez 14 patients atteints d'une maladie d'Alzheimer, traités par rivastigmine orale, était similaire à l'inhibition de l'activité de l'AChE.

Etudes cliniques dans la maladie d'Alzheimer

L'efficacité des dispositifs transdermiques de rivastigmine chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer a été démontrée dans une étude pivot de 24 semaines en double aveugle contrôlée versus placebo ainsi que dans sa phase d'extension en ouvert et dans une étude de 48 semaines en double aveugle versus comparateur actif.

Etude de 24 semaines contrôlée versus placebo

Les patients inclus dans cette étude contrôlée versus placebo avaient un score MMSE (Mini-Mental State Examination) compris entre 10 et 20. L'efficacité a été établie à l'aide d'échelles d'évaluation indépendantes et spécifiques par domaine qui ont été utilisées à des intervalles réguliers pendant la période de traitement de 24 semaines. Ces outils sont l'ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Scale - Cognitive subscale, évaluation de la performance cognitive), l'ADCS-CGIC (Alzheimer's Disease Cooperative Study - Clinician's Global Impression of Change, évaluation compréhensive et globale du patient par le médecin incluant des données recueillies auprès de la personne aidante) et l'ADCS-ADL (Alzheimer's Disease Cooperative Study - Activities of Daily Living, évaluation réalisée par la personne aidante des activités de la vie quotidienne telles que l'hygiène personnelle, les capacités à se nourrir, s'habiller, les occupations domestiques telles que les courses, le maintien de la capacité à s'orienter dans différents environnements ainsi que l'implication dans des activités en rapport avec l'argent). Le Tableau 2 présente les résultats à 24 semaines pour les trois échelles d'évaluation.

Tableau 2

<table> <tbody><tr> <td></td> <td> Dispositifs transdermiques de rivastigmine </td> <td> Gélules de rivastigmine </td> <td> Placebo </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> 9,5 mg/24 h </td> <td> 12 mg/jour </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Population ITT - LOCF </td> <td> N = 251 </td> <td> N = 256 </td> <td> N = 282 </td> </tr> <tr> <td> ADAS-Cog </td> <td></td> <td></td> <td></td> </tr> <tr> <td></td> <td> (n = 248) </td> <td> (n = 253) </td> <td> (n = 281) </td> </tr> <tr> <td> Moyenne à l'état initial ± SD </td> <td> 27,0 ± 10,3 </td> <td> 27,9 ± 9,4 </td> <td> 28,6 ± 9,9 </td> </tr> <tr> <td> Moyenne de l'écart à 24 semaines ± SD </td> <td> -0,6 ± 6,4 </td> <td> -0,6 ± 6,2 </td> <td> 1,0 ± 6,8 </td> </tr> <tr> <td> Valeur p versus placebo </td> <td> 0,005\* </td> <td> 0,003\* </td> <td></td> </tr> <tr> <td> ADCS-CGIC </td> <td></td> <td></td> <td></td> </tr> <tr> <td></td> <td> (n = 248) </td> <td> (n = 253) </td> <td> (n = 278) </td> </tr> <tr> <td> Score moyen ±SD </td> <td> 3,9 ± 1,20 </td> <td> 3,9 ± 1,25 </td> <td> 4,2 ± 1,26 </td> </tr> <tr> <td> Valeur p versus placebo </td> <td> 0,010\* </td> <td> 0,009\* </td> <td></td> </tr> <tr> <td> ADCS-ADL </td> <td></td> <td></td> <td></td> </tr> <tr> <td></td> <td> (n = 247) </td> <td> (n = 254) </td> <td> (n = 281) </td> </tr> <tr> <td> Moyenne à l'état initial ± SD </td> <td> 50,1 ± 16,3 </td> <td> 49,3 ± 15,8 </td> <td> 49,2 ±16,0 </td> </tr> <tr> <td> Moyenne de l'écart à 24 semaines ± SD </td> <td> -0,1 ± 9,1 </td> <td> -0,5 ± 9,5 </td> <td> -2,3 ± 9,4 </td> </tr> <tr> <td> Valeur p versus placebo </td> <td> 0,013\* </td> <td> 0,039\* </td> <td></td> </tr> </tbody></table>

* p ≤ 0,05 versus placebo

ITT : Intent-To-Treat (Intention de traiter) ; LOCF = Last Observation Carried Forward (Dernières observations rapportées)

Analyse de covariance avec traitement et pays comme facteurs et valeur initiale comme covariable. Une modification négative de l'ADAS-Cog indique une amélioration. Une modification positive de l'ADCS-ADL indique une amélioration.

Sur la base du test CMH (test de van Elteren) stratifié par pays. Un score ADCS-CGIC < 4 indique une amélioration.

Le Tableau 3 présente les résultats pour les patients de l'étude de 24 semaines ayant obtenu une réponse clinique significative. Une amélioration cliniquement significative était définie a priori comme une amélioration d'au moins 4 points sur l'échelle ADAS-Cog et pas d'aggravation des scores ADCS-CGIC et ADCS-ADL.

Tableau 3

<table> <tbody><tr> <td></td> <td colspan="3"> Patients présentant une réponse cliniquement significative (%) </td> </tr> <tr> <td></td> <td> Rivastigmine, dispositifs transdermiques 9,5 mg/24 h </td> <td> Rivastigmine, gélules 12 mg/jour </td> <td> Placebo </td> </tr> <tr> <td> Population ITT-LOCF </td> <td> N = 251 </td> <td> N = 256 </td> <td> N = 282 </td> </tr> <tr> <td> Amélioration d'au moins 4 points sur l'ADAS-Cog sans aggravation des scores ADCS-CGIC et ADCS-ADL </td> <td> 17,4 </td> <td> 19,0 </td> <td> 10,5 </td> </tr> <tr> <td> Valeur p versus placebo </td> <td> 0,037\* </td> <td> 0,004\* </td> <td></td> </tr> </tbody></table>

*p < 0,05 versus placebo

Comme l'a indiqué la modélisation compartimentale, l'exposition induite par les dispositifs transdermiques 9,5 mg/24 h a été similaire à celle obtenue avec une dose orale de 12 mg/jour.

Etude de 48 semaines contrôlée versus comparateur actif

Les patients inclus dans l'étude contrôlée versus comparateur actif avaient à l'inclusion un score MMSE (Mini-Mental State Examination) entre 10 et 24. L'étude avait pour objectif de comparer l'efficacité du dispositif transdermique à 13,3 mg/24 h versus le dispositif transdermique à 9,5 mg/24 h pendant une phase de 48 semaines de traitement en double aveugle chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer et qui ont présenté un déclin cognitif et fonctionnel significatif après une phase de traitement en ouvert pendant 24 à 48 semaines tandis qu'ils étaient à la posologie d'entretien de 9,5 mg/24 h. Le déclin fonctionnel a été évalué par l'investigateur et le déclin cognitif a été défini comme une diminution du score MMSE > 2 points par rapport à la dernière visite ou comme une diminution > 3 points par rapport au score de base. L'efficacité a été établie en utilisant les échelles d'évaluation d'ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Scale - Cognitive subscale, évaluation de la performance cognitive) et d'ADCS-IADL (Alzheimer's Disease Cooperative Study - Instrumental Activities of Daily Living) évaluant les activités instrumentales comme le maintien d'un budget, la préparation d'un repas, faire les courses, la capacité à s'orienter dans différents environnements, la capacité à être laissé sans surveillance. Les résultats de l'étude de 48 semaines pour ces deux échelles d'évaluation sont résumés dans le Tableau 4.

Tableau 4

<table> <tbody><tr> <td colspan="3" rowspan="2"> Population/Visite </td> <td colspan="2"> Rivastigmine dispositif transdermique 15 cm (n = 265) </td> <td colspan="2"> Rivastigmine dispositif transdermique 10 cm (n = 271) </td> <td colspan="2"> Rivastigmine dispositif transdermique 15 cm </td> <td> Rivastigmine dispositif trans-dermique 10 cm </td> </tr> <tr> <td> n </td> <td> Moyenne </td> <td> n </td> <td> Moyenne </td> <td> DLSM </td> <td> IC (95 %) </td> <td> p (valeur) </td> </tr> <tr> <td colspan="10"> ADAS-Cog </td> </tr> <tr> <td rowspan="3"> LOCF </td> <td rowspan="3"> Semaine 48 Double aveugle </td> <td> Valeur initiale </td> <td> 264 </td> <td> 34,4 </td> <td> 268 </td> <td> 34,9 </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Résultat </td> <td> 264 </td> <td> 38,5 </td> <td> 268 </td> <td> 39,7 </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Variation </td> <td> 264 </td> <td> 4,1 </td> <td> 268 </td> <td> 4,9 </td> <td> -0,8 </td> <td> (-2,1 ; 0,5) </td> <td> 0,227 </td> </tr> <tr> <td colspan="10"> ADCS-IADL </td> </tr> <tr> <td rowspan="3"> LOCF </td> <td rowspan="3"> Semaine 48 </td> <td> Valeur initiale </td> <td> 265 </td> <td> 27,5 </td> <td> 271 </td> <td> 25,8 </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Résultat </td> <td> 265 </td> <td> 23,1 </td> <td> 271 </td> <td> 19,6 </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Variation </td> <td> 265 </td> <td> -4,4 </td> <td> 271 </td> <td> -6,2 </td> <td> 2,2 </td> <td> (0,8 ; 3,6) </td> <td> 0,002\* </td> </tr> <tr> <td colspan="10"> IC - intervalle de confiance. DLSM - difference in least square means (différence entre les moindres carrés). LOCF - Last Observation Carried Forward (dernière observation reportée) Résultats d'ADAS-cog : Une différence négative de la DLSM indique une plus grande amélioration avec rivastigmine 15 cm² qu'avec rivastigmine 10 cm². Résultats d'ADCS-IADL : Une différence positive de la DLSM indique une plus grande amélioration avec rivastigmine 15 cm² qu'avec rivastigmine 10 cm². N est le nombre de patients avec une évaluation à la base (dernière évaluation dans la phase initiale en ouvert) et avec au moins 1 évaluation ultérieure (pour la dernière observation reportée). La DLSM, l'IC (95 %) et la valeur de p sont basés sur un modèle ANCOVA (analyse de la covariance) ajusté en fonction du pays et de la valeur initiale d'ADAS-cog. \* p &lt; 0,05 Source : Étude D2340-Tableau 11-6 et Tableau 11-7 </td> </tr> </tbody></table>

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec la rivastigmine dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement des démences liées à la maladie d'Alzheimer (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Source : BDPM

side-effect

Effets indésirables

  • prurit au site d'application

  • érythème au site d'application

  • œdème au site d'application

Source : ANSM

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Liste des spécialités disponibles

Source : BDPM

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