Rivastigmine (hydrogénotartrate) 4,5 mg gélule

Classe pharmacothérapeutique : psychoanaleptiques, anticholinestérasiques, Code ATC : N06DA03
La rivastigmine est un inhibiteur de l'acétyl et de la butyrylcholinestérase, de type carbamate : on estime qu'elle facilite la neurotransmission cholinergique en ralentissant la dégradation de l'acétylcholine libérée par les neurones cholinergiques intacts sur le plan fonctionnel. La rivastigmine est donc susceptible d'avoir un effet favorable sur les déficits cognitifs dépendants de ces voies cholinergiques au cours de la maladie d'Alzheimer et d'une démence associée à la maladie de Parkinson.
La rivastigmine agit sur les enzymes cibles en formant un complexe lié par une liaison covalente qui entraîne une inactivation transitoire des enzymes. Chez le sujet sain jeune, une dose de 3 mg par voie orale entraîne une diminution d'environ 40% de l'activité de l'acétylcholinestérase (AChE) dans le LCR dans les 1,5 h après administration. L'activité enzymatique revient à son niveau initial 9 heures environ après le pic d'activité inhibitrice. Chez les patients atteints d'une maladie d'Alzheimer, l'inhibition de l'acétylcholinestérase dans le LCR par la rivastigmine est dose-dépendante jusqu'à une posologie de 6 mg deux fois par jour, qui a été la dose maximale étudiée. L'inhibition de l'activité de la butyrylcholinestérase dans le LCR chez 14 patients atteints d'une maladie d'Alzheimer, traités par rivastigmine, était similaire à l'inhibition de l'activité de l'AChE.
Etudes cliniques dans la maladie d'Alzheimer
L'efficacité de rivastigmine a été établie à l'aide de trois outils d'évaluation indépendants et spécifiques chacun d'un domaine particulier, qui ont été utilisés à des intervalles réguliers au cours de périodes de traitement de 6 mois. Ces outils comprennent l'ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, une mesure de la performance cognitive), la CIBIC-Plus (Clinician's Interview Based Impression of Change-Plus, une évaluation globale du patient par le médecin incluant des données recueillies auprès de la personne aidante) et la PDS (Progressive Deterioration Scale, une évaluation réalisée par la personne aidante, des activités de la vie quotidienne, incluant l'hygiène personnelle, l'autonomie, notamment pour se nourrir, s'habiller, les occupations domestiques telles que les courses, le maintien de la capacité à s'orienter dans différents environnements ainsi que l'implication dans des activités en rapport avec l'argent, etc.).
Les patients étudiés avaient un score MMSE (Mini-Mental State Examination) compris entre 10 et 24.
Les résultats pour les patients répondeurs cliniques, obtenus en regroupant deux études réalisées à doses variables parmi les trois essais-pivot multicentriques sur 26 semaines menés chez des patients présentant une maladie d'Alzheimer légère à modérée, sont rassemblés dans le Tableau 4 ci-dessous. Une amélioration cliniquement significative dans ces études a été définie a priori par une amélioration d'au moins 4 points de l'ADAS-Cog, une amélioration de la CIBIC-Plus ou une amélioration d'au moins 10% de la PDS.
De plus, une définition a posteriori du caractère répondeur est également fournie dans ce tableau. La définition secondaire du caractère répondeur nécessite une amélioration de 4 points ou plus de l'ADAS-Cog sans aggravation des CIBIC-Plus et PDS. Selon cette définition, la dose moyenne pour les répondeurs dans le groupe des posologies comprises entre 6 et 12 mg était de 9,3 mg. Il est important de noter que les échelles utilisées dans cette indication varient et que les comparaisons directes de résultats entre différents agents thérapeutiques sont sans valeur.
Tableau 4

	Patients présentant une réponse cliniquement significative (%)
	Analyse en intention de traiter		Analyse LOCF****
Mesure de la réponse	Rivastigmine 6–12 mg N=473	Placebo N=472	Rivastigmine 6–12 mg N=379	Placebo N=444
Amélioration à l'ADAS-Cog d'au moins 4 points	21***	12	25***	12
Amélioration de la CIBIC-Plus	29***	18	32***	19
Amélioration de la PDS d'au moins 10%	26***	17	30***	18
Au moins 4 points d'amélioration à l' ADAS-Cog sans aggravation des CIBIC-Plus et PDS	10*	6	12**	6

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001, ****Last Observation Carried Forward (dernières observations rapportées)
Etudes cliniques dans la démence associée à la maladie de Parkinson
L'efficacité de la rivastigmine dans la démence associée à la maladie de Parkinson a été démontrée dans une étude pivot de 24 semaines, multicentrique, en double aveugle, contrôlée versus placebo ainsi que dans sa phase d'extension en ouvert de 24 semaines. Les patients inclus dans cette étude avaient un score MMSE (Mini-Mental State Examination) compris entre 10 et 24. L'efficacité a été établie à l'aide de 2 échelles indépendantes qui ont été utilisées à des intervalles réguliers au cours d'une période de 6 mois de traitement comme le montre le Tableau 5 ci-dessous : l'ADAS-Cog, une mesure des fonctions cognitives et l'ADCS-CGIC (Alzheimer's Disease Cooperative Study-Clinician's Global Impression of Change).
Tableau 5

Démence associée à la maladie de Parkinson	ADAS-Cog Exelon	ADAS-Cog Placebo	ADCS-CGIC Exelon	ADCS-CGIC Placebo
Population ITT + RDO Moyenne à l'état initial ± ET Moyenne de l'écart à 24 semaines ± ET Différence de traitement ajustée Valeur p versus placebo Population ITT – LOCF Moyenne à l'état initial ± ET Moyenne de l'écart à 24 semaines ± ET Différence de traitement ajustée Valeur p versus placebo	(n = 329) (n = 161) 23,8 ± 10,2 24,3 ± 10,5 2,1 ± 8,2 -0,7 ± 7,5 2,881 <0,0011 (n = 287) (n = 154) 24,0 ± 10,3 24,5 ± 10,6 2,5 ± 8,4 -0,8 ± 7,5 3,541 <0,0011		(n = 329) (n = 165) n/a n/a 3,8 ± 1,4 4,3 ± 1,5 n/a <0,0072 (n = 289) (n = 158) n/a n/a 3,7 ± 1,4 4,3 ± 1,5 n/a <0,0012

¹ Analyse de covariance avec traitement et pays comme facteurs et ADAS-Cog initiale comme covariable. Une différence positive indique une amélioration.
² Valeurs moyennes présentées par convenance, analyse catégorielle réalisée sur le test van Elteren ITT : Intent-To-Treat (Intention de traiter); RDO : Retrieved Drop Outs (patients sortis d'essais et reconvoqués) ; LOCF : Last Observation Carried Forward (Dernière observation reportée)
Bien que l'effet du traitement ait été démontré dans la totalité de la population de l'étude, les données suggèrent qu'un effet supérieur du traitement par rapport au placebo a été observé chez les patients atteints d'une démence modérée associée à la maladie de Parkinson. De façon similaire, un effet plus important a été observé chez les patients avec hallucinations visuelles (voir Tableau 6).
Tableau 6

Démence associée à la maladie de Parkinson	ADAS-Cog Exelon	ADAS-Cog Placebo	ADAS-Cog Exelon	ADAS-Cog Placebo
	Patients avec hallucinations visuelles		Patients sans hallucinations visuelles
Population ITT + RDO Moyenne à l'état initial ± ET Moyenne de l'écart à 24 semaines ± ET Différence de traitement ajustée Valeur p versus placebo	(n=107) (n=60) 25,4 ± 9,9 27,4 ± 10,4 1,0 ± 9,2 -2,1 ± 8,3 4,271 0,0021		(n=220) (n=101) 23,1 ± 10,4 22,5 ± 10,1 2,6 ± 7,6 0,1 ± 6,9 2,091 0,0151
	Patients avec une démence modérée (MMSE 10-17)		Patients avec une démence légère (MMSE 18-24)
Population ITT + RDO Moyenne à l'état initial ± ET Moyenne de l'écart à 24 semaines ± ET Différence de traitement ajustée Valeur p versus placebo	(n=87) (n=44) 32,6 ± 10,4 33,7 ± 10,3 2,6 ± 9,4 -1,8 ± 7,2 4,731 0,0021		(n=237) (n=115) 20,6 ± 7,9 20,7 ± 7,9 1,9 ± 7,7 -0,2 ± 7,5 2,141 0,0101

¹ Analyse de covariance avec traitement et pays comme facteurs et ADAS-Cog initiale comme covariable. Une différence positive indique une amélioration.
ITT : Intent-To-Treat (Intention de traiter); RDO : Retrieved Drop Outs (patients sortis d'essais et reconvoqués)
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Exelon dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement des démences liées à la maladie d'Alzheimer et dans le traitement des démences chez des patients atteints de maladie de Parkinson idiopathique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).