Rivastigmine (hydrogénotartrate) 1,5 mg gélule

Classe pharmacothérapeutique : psychoanaleptiques, anticholinestérasiques, code ATC : N06DA03.

Mécanisme d'action

La rivastigmine est un inhibiteur de l'acétyl et de la butyrylcholinestérase, de type carbamate : on estime qu'elle facilite la neurotransmission cholinergique en ralentissant la dégradation de l'acétylcholine libérée par les neurones cholinergiques intacts sur le plan fonctionnel. La rivastigmine est donc susceptible d'avoir un effet favorable sur les déficits cognitifs dépendant de ces voies cholinergiques au cours d'une démence associée à la maladie d'Alzheimer et d'une maladie de Parkinson.

Effets pharmacodynamiques

La rivastigmine interagit avec les enzymes cibles en formant un complexe lié par une liaison covalente qui entraîne une inactivation transitoire des enzymes. Chez de jeunes hommes sains, une dose de 3 mg par voie orale entraîne une diminution d'environ 40 % de l'activité de l'acétylcholinestérase (AChE) dans le LCR dans l'heure et demie après administration. L'activité enzymatique revient à son niveau initial 9 heures environ après le pic d'activité inhibitrice. Chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, l'inhibition de l'acétylcholinestérase dans le LCR par la rivastigmine est dose-dépendante jusqu'à une posologie de 6 mg 2 fois par jour, qui a été la dose maximale étudiée. L'inhibition de l'activité de la butyrylcholinestérase dans le LCR chez 14 patients atteints de la maladie d'Alzheimer, traités par rivastigmine, était similaire à l'inhibition de l'activité de l'AChE.

Efficacité et sécurité clinique

Études cliniques dans la maladie d'Alzheimer

L'efficacité de la rivastigmine a été établie à l'aide de trois outils d'évaluation indépendants et spécifiques chacun d'un domaine particulier, qui ont été utilisés à des intervalles réguliers au cours de périodes de traitement de 6 mois. Ces outils comprennent l'ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Scale - Cognitive subscale, une mesure de la performance cognitive), la CIBIC-plus (Clinician's Interview Based Impression of Change-Plus, une évaluation globale du patient par le médecin, incluant des données recueillies auprès de la personne aidante) et la PDS (Progressive Deterioration Scale, une évaluation réalisée par la personne aidante des activités de la vie quotidienne, incluant l'hygiène personnelle, l'autonomie, notamment pour se nourrir, s'habiller, les occupations domestiques telles que les courses, le maintien de la capacité à s'orienter dans différents environnements ainsi que l'implication dans des activités en rapport avec l'argent, etc.).

Les patients étudiés présentaient un score MMSE (Mini-Mental State Examination compris entre 10 et 24.

Les résultats pour les patients répondeurs cliniques, obtenus en regroupant deux études réalisées à doses variables parmi les trois essais pivots multicentriques sur 26 semaines menés chez des patients présentant une maladie d'Alzheimer légère à modérée, sont rassemblés dans le tableau 4 ci-dessous. Une amélioration cliniquement significative dans ces études a été définie a priori par une amélioration d'au moins 4 points de l'ADAS-Cog, une amélioration de la CIBIC-Plus ou une amélioration d'au moins 10 % de la PDS.

De plus, une définition a posteriori du caractère répondeur est également fournie dans ce tableau. La définition secondaire du caractère répondeur nécessitait une amélioration de 4 points ou plus de l'ADAS-Cog sans aggravation des CIBIC-Plus et PDS. Selon cette définition, la dose quotidienne moyenne pour les répondeurs dans le groupe des posologies comprises entre 6 et 12 mg était de 9,3 mg. Il est important de noter que les échelles utilisées dans cette indication varient et que les comparaisons directes des résultats entre différents agents thérapeutiques sont sans valeur.

Tableau 4

<table> <tbody><tr> <td></td> <td colspan="4"> Patients présentant une réponse cliniquement significative (%) </td> </tr> <tr> <td></td> <td colspan="2"> Analyse en intention de traiter </td> <td colspan="2"> Analyse LOCF </td> </tr> <tr> <td> Mesure de la réponse </td> <td> Rivastigmine 6 -12 mg N = 473 </td> <td> Placebo N = 472 </td> <td> Rivastigmine 6 - 12 mg N = 379 </td> <td> Placebo N = 444 </td> </tr> <tr> <td> Amélioration à l'ADAS-Cog d'au moins 4 points </td> <td> 21 \*\*\* </td> <td> 12 </td> <td> 25 \*\*\* </td> <td> 12 </td> </tr> <tr> <td> Amélioration de la CIBIC-Plus </td> <td> 29 \*\*\* </td> <td> 18 </td> <td> 32 \*\*\* </td> <td> 19 </td> </tr> <tr> <td> Amélioration de la PDS d'au moins 10 % </td> <td> 26 \*\*\* </td> <td> 17 </td> <td> 30 \*\*\* </td> <td> 18 </td> </tr> <tr> <td> Au moins 4 points d'amélioration à l'ADAS-Cog sans aggravation des CIBIC-Plus et PDS </td> <td> 10 \* </td> <td> 6 </td> <td> 12 \*\* </td> <td> 6 </td> </tr> </tbody></table>

*p < 0,05, ** p < 0,01, *** p < 0,001.

Last Observation Carried Forward (dernières observations reportées).

Études cliniques dans la démence associée à la maladie de Parkinson

L'efficacité de la rivastigmine dans la démence associée à la maladie de Parkinson a été démontrée dans une étude-pivot de 24 semaines, multicentrique, en double aveugle, contrôlée versus placebo ainsi que dans sa phase d'extension en ouvert de 24 semaines. Les patients inclus dans cette étude avaient un score MMSE (Mini-Mental State Examination) compris entre 10 et 24. L'efficacité a été établie à l'aide de deux échelles indépendantes qui ont été utilisées à des intervalles réguliers au cours d'une période de 6 mois de traitement comme le montre le tableau 5 ci-dessous : l'ADAS-Cog, une mesure des fonctions cognitives, et la mesure globale, l'ADCS-CGIC (Alzheimer's Disease Cooperative Study-Clinician's Global Impression of Change), Étude de coopération sur la maladie d'Alzheimer - impression globale de changement par le clinicien.

Tableau 5

<table> <tbody><tr> <td> Démence associée à la maladie de Parkinson </td> <td> ADAS-Cog Rivastigmine </td> <td> ADAS-Cog Placebo </td> <td> ADCS-CGIC Rivastigmine </td> <td> ADCS-CGIC Placebo </td> </tr> <tr> <td> Population ITT + RDO </td> <td> (n = 329) </td> <td> (n = 161) </td> <td> (n = 329) </td> <td> (n = 165) </td> </tr> <tr> <td> Moyenne à l'état initial ± ET </td> <td> 23,8 ± 10,2 </td> <td> 24,3 ± 10,5 </td> <td> n/a </td> <td> n/a </td> </tr> <tr> <td> Moyenne de l'écart à 24 semaines ± ET </td> <td> 2,1 ± 8,2 </td> <td> -0,7 ± 7,5 </td> <td> 3,8 ± 1,4 </td> <td> 4,3 ± 1,5 </td> </tr> <tr> <td> Différence de traitement ajustée </td> <td colspan="2"> 2,88 </td> <td colspan="2"> n/a </td> </tr> <tr> <td> Valeur p vs placebo </td> <td colspan="2"> &lt; 0,001 </td> <td colspan="2"> &lt; 0,007 </td> </tr> <tr> <td> Population ITT - LOCF </td> <td> (n = 287) </td> <td> (n = 154) </td> <td> (n = 289) </td> <td> (n = 158) </td> </tr> <tr> <td> Moyenne à l'état initial ± ET </td> <td> 24,0 ± 10,3 </td> <td> 24,5 ± 10,6 </td> <td> n/a </td> <td> n/a </td> </tr> <tr> <td> Moyenne de l'écart à 24 semaines ± ET </td> <td> 2,5 ± 8,4 </td> <td> -0,8 ± 7,5 </td> <td> 3,7 ± 1,4 </td> <td> 4,3 ± 1,5 </td> </tr> <tr> <td> Différence de traitement ajustée </td> <td colspan="2"> 3,54 </td> <td colspan="2"> n/a </td> </tr> <tr> <td> Valeur p vs placebo </td> <td colspan="2"> &lt; 0,001 </td> <td colspan="2"> &lt; 0,001 </td> </tr> </tbody></table>

Analyse de covariance avec traitement et pays comme facteurs et ADAS-Cog initiale comme covariable. Une différence positive indique une amélioration.

Valeurs moyennes présentées par convenance, analyse catégorielle réalisée sur le test van Elteren ITT : Intent-To-Treat (intention de traiter) ; RDO : Retrieved Drop Outs (patients sortis d'essais et reconvoqués) ; LOCF : Last Observation Carried Forward (Dernière observation reportée).

Bien que l'effet du traitement ait été démontré dans la totalité de la population de l'étude, les données suggéraient qu'un effet supérieur du traitement par rapport au placebo a été observé dans le sous-groupe de patients atteints d'une démence modérée associée à la maladie de Parkinson. De façon similaire, un effet plus important a été observé chez les patients avec des hallucinations visuelles (voir tableau 6).

Tableau 6

<table> <tbody><tr> <td> Démence associée à la maladie de Parkinson </td> <td> ADAS-Cog Rivastigmine </td> <td> ADAS-Cog Placebo </td> <td> ADAS-Cog Rivastigmine </td> <td> ADAS-Cog Placebo </td> </tr> <tr> <td></td> <td colspan="2"> Patients sans hallucinations visuelles </td> <td colspan="2"> Patients sans hallucinations visuelles </td> </tr> <tr> <td> Population ITT + RDO </td> <td> (n = 107) </td> <td> (n = 60) </td> <td> (n = 220) </td> <td> (n = 101) </td> </tr> <tr> <td> Moyenne à l'état initial ± ET </td> <td> 25,4 ± 9,9 </td> <td> 27,4 ± 10,4 </td> <td> 23,1 ± 10,4 </td> <td> 22,5 ± 10,1 </td> </tr> <tr> <td> Moyenne de l'écart à 24 semaines ± ET </td> <td> 1,0 ± 9,2 </td> <td> -2,1 ± 8,3 </td> <td> 2,6 ± 7,6 </td> <td> 0,1 ± 6,9 </td> </tr> <tr> <td> Différence de traitement ajustée </td> <td colspan="2"> 4,27 </td> <td colspan="2"> 2,09 </td> </tr> <tr> <td> Valeur p vs placebo </td> <td colspan="2"> 0,002 </td> <td colspan="2"> 0,015 </td> </tr> <tr> <td></td> <td colspan="2"> Patients avec une démence modérée (MMSE 10-17) </td> <td colspan="2"> Patients avec une démence légère (MMSE 18-24) </td> </tr> <tr> <td> Population ITT + RDO </td> <td> (n = 87) </td> <td> (n = 44) </td> <td> (n = 237) </td> <td> (n = 115) </td> </tr> <tr> <td> Valeur initiale moyenne ± ET </td> <td> 32,6 ± 10,4 </td> <td> 33,7 ± 10,3 </td> <td> 20,6 ± 7,9 </td> <td> 20,7 ± 7,9 </td> </tr> <tr> <td> Moyenne de l'écart à 24 semaines ± ET </td> <td> 2,6 ± 9,4 </td> <td> -1,8 ± 7,2 </td> <td> 1,9 ± 7,7 </td> <td> -0,2 ± 7,5 </td> </tr> <tr> <td> Différence de traitement ajustée </td> <td colspan="2"> 4,73 </td> <td colspan="2"> 2,14 </td> </tr> <tr> <td> Valeur p vs placebo </td> <td colspan="2"> 0,002 </td> <td colspan="2"> 0,010 </td> </tr> </tbody></table>

Analyse de covariance avec traitement et pays comme facteurs et ADAS-Cog initiale comme covariable. Une différence positive indique une amélioration.

ITT : Intent-To-Treat (intention de traiter) ; RDO : Retrieved Drop Outs (patients sortis d'essais et reconvoqués).

Population pédiatrique

L'Agence Européenne du Médicament a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec la rivastigmine dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement des démences liées à la maladie d'Alzheimer et dans le traitement des démences chez des patients atteints de la maladie de Parkinson idiopathique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).