Rivaroxaban viatris 15 mg + 20 mg, comprimé pelliculé

Classe pharmacothérapeutique : agents antithrombotiques, inhibiteurs directs du facteur Xa, Code ATC : B01AF01
Mécanisme d’action Le rivaroxaban est un inhibiteur direct hautement sélectif du facteur Xa, doté d’une biodisponibilité par voie orale. L’inhibition du facteur Xa interrompt les voies intrinsèque et extrinsèque de la cascade de coagulation sanguine, inhibant ainsi la formation de thrombine et le développement du thrombus. Le rivaroxaban n’inhibe pas la thrombine (facteur II activé) et aucun effet sur les plaquettes n’a été démontré.
Effets pharmacodynamiques Une inhibition dose-dépendante de l’activité du facteur Xa a été observée chez l’être humain. Le temps de Quick (TQ) est influencé par le rivaroxaban de façon dose-dépendante et étroitement liée à la concentration plasmatique en rivaroxaban (r = 0,98), lorsque la Néoplastine est utilisée comme réactif. Des résultats différents pourraient être observés avec d’autres réactifs. Le résultat du TQ doit être exprimé en secondes car l’INR est étalonné et validé uniquement pour les coumariniques et ne peut pas être utilisé avec les autres anticoagulants. Chez les patients ayant reçu du rivaroxaban pour le traitement d’une TVP et d’une EP et pour la prévention des récidives, les percentiles 5/95 du TQ (Néoplastine) 2 à 4 heures après la prise du comprimé (c.-à-d. au moment où l’effet est maximal) étaient compris entre 17 et 32 s pour le rivaroxaban à 15 mg deux fois par jour et entre 15 et 30 s pour le rivaroxaban à 20 mg une fois par jour. Au nadir, les percentiles 5/95 étaient compris entre 14 et 24 s pour le rivaroxaban à 15 mg deux fois par jour (8 à 16 heures après la prise du comprimé) et entre 13 et 20 s pour le rivaroxaban à 20 mg une fois par jour (18 à 30 heures après la prise du comprimé). Chez les patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire ayant reçu du rivaroxaban en prévention des AVC et des embolies systémiques, les percentiles 5/95 du TQ (Néoplastine) 1 à 4 heures après la prise du comprimé (c.-à-d. au moment où l’effet est maximal) ont été compris entre 14 et 40 s chez les patients traités à 20 mg une fois par jour et entre 10 et 50 s chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée traités à 15 mg une fois par jour. Au nadir, (16 à 36 heures après la prise du comprimé), les percentiles 5/95 ont été compris entre 12 et 26 s chez les patients traités à 20 mg une fois par jour et entre 12 et 26 s chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée et traités à 15 mg une fois par jour. Une étude de pharmacologie clinique portant sur l’antagonisation des effets pharmacodynamiques du rivaroxaban chez des sujets adultes sains (n = 22), a évalué les effets de doses uniques (50 UI/kg) de deux types de CCP différents : un CCP contenant 3 facteurs (facteurs II, IX et X) et un CCP contenant 4 facteurs (facteurs II, VII, IX et X). Le CCP contenant 3 facteurs a entraîné une réduction des valeurs moyennes du TQ (Néoplastine) d’environ 1,0 seconde dans les 30 minutes, par rapport à des réductions d’environ 3,5 secondes observées avec le CCP contenant 4 facteurs. En revanche, le CCP contenant 3 facteurs a eu un effet global plus rapide et plus important d’antagonisation des modifications de la génération de thrombine endogène par rapport au CCP à 4 facteurs (voir rubrique 4.9). Les valeurs du temps de céphaline activé (TCA) et du Hep test sont également allongées de manière dose-dépendante ; leur utilisation n’est toutefois pas recommandée pour évaluer les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban. Il n’est pas nécessaire de surveiller en routine les paramètres de coagulation pendant le traitement par rivaroxaban. Cependant, si cela est cliniquement indiqué, les concentrations plasmatiques en rivaroxaban peuvent être mesurées à l’aide de tests quantitatifs anti- facteur Xa étalonnés (voir rubrique 5.2).
Efficacité et sécurité cliniques Traitement des TVP, des EP et prévention des récidives sous forme de TVP et d’EP
Le programme clinique du rivaroxaban a été conçu pour démontrer l’efficacité du rivaroxaban dans le traitement initial et la poursuite du traitement de la TVP aiguë et de l’EP et pour la prévention des récidives. Plus de 12 800 patients ont été évalués dans le cadre de quatre études cliniques contrôlées, randomisées de phase III (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension et Einstein Choice) et une analyse poolée prédéfinie des études Einstein DVT et Einstein PE a également été conduite. La durée globale de traitement combinée dans l’ensemble des études a atteint 21 mois.
Dans l’étude Einstein DVT, 3 449 patients atteints de TVP aiguë ont été étudiés dans le cadre du traitement de la TVP et de la prévention des récidives sous forme de TVP et d’EP (les patients présentant une EP symptomatique ont été exclus de cette étude). La durée de traitement était de 3, 6 ou 12 mois, selon l’évaluation clinique de l’investigateur. Au cours des 3 premières semaines de traitement de la TVP aiguë, le rivaroxaban a été administré en deux prises par jour de 15 mg. Par la suite, la dose a été de 20 mg de rivaroxaban en une seule prise par jour.
Dans l’étude Einstein PE, 4 832 patients atteints d’une embolie pulmonaire aiguë ont été étudiés dans le cadre du traitement de l’embolie pulmonaire et la prévention des récidives sous forme de TVP et d’EP. La durée de traitement était de 3, 6 ou 12 mois, selon l’évaluation clinique de l’investigateur. Pour le traitement initial de l’EP aiguë, la dose a été de 15 mg de rivaroxaban deux fois par jour pendant trois semaines. Par la suite, la dose a été de 20 mg de rivaroxaban en une seule prise par jour.
Dans les deux études Einstein DVT et Einstein PE, le traitement comparateur était l’énoxaparine administrée pendant au moins 5 jours en association avec un anti-vitamine K jusqu’à atteindre un TQ/INR compris dans l’intervalle thérapeutique (≥ 2,0). Le traitement a ensuite été poursuivi avec un anti-vitamine K dont la dose a été ajustée de façon à maintenir les valeurs du TQ/INR dans l’intervalle thérapeutique de 2,0 à 3,0.
Dans l’étude Einstein Extension, 1 197 patients atteints de TVP ou d’EP ont été étudiés dans le cadre de la prévention des récidives sous forme de TVP et d’EP. La durée de traitement était, selon l’évaluation clinique de l’investigateur, de 6 ou 12 mois supplémentaires chez des patients préalablement traités pendant 6 à 12 mois pour un ETEV. Le traitement par rivaroxaban à 20 mg en une seule prise par jour a été comparé à un placebo.
Les critères principaux et secondaires prédéfinis d’efficacité étaient identiques dans les études Einstein DVT, PE et Extension. Le critère principal d’efficacité était la récidive symptomatique d’ETEV (événements thromboemboliques veineux), critère composite réunissant les récidives de TVP ou les EP fatales ou non fatales. Le critère secondaire d’efficacité était un critère composite réunissant les récidives de TVP, les EP n’ayant pas conduit au décès et la mortalité toutes causes confondues.
Dans l’étude Einstein Choice, 3 396 patients présentant une TVP et/ou une EP symptomatique confirmée et ayant reçu 6 - 12 mois de traitement anticoagulant ont été étudiés dans le cadre de la prévention des EP fatales ou des récidives sous forme de TVP ou d’EP symptomatique non fatale. Les patients chez lesquels la poursuite d’un traitement anticoagulant à dose thérapeutique était indiquée ont été exclus de l’étude. La durée du traitement était de 12 mois maximum, selon la date de randomisation de chacun (durée médiane : 351 jours). Les traitements par rivaroxaban à 20 mg en une prise par jour et par rivaroxaban à 10 mg en une prise par jour ont été comparés au traitement par 100 mg d’acide acétylsalicylique une fois par jour. Le critère principal d’efficacité était la récidive symptomatique d’ETEV, critère composite réunissant les récidives de TVP ou les EP fatales ou non fatales.
Dans l’étude Einstein DVT (voir tableau 4), la non-infériorité du rivaroxaban par rapport à l’énoxaparine/AVK a été démontrée pour le critère principal d’efficacité (p < 0,0001 [test de non- infériorité] ; Hazard Ratio (HR) : 0,680 [0,443 - 1,042] ; p = 0,076 [test de supériorité]). Le bénéfice clinique net tel que prédéfini (critère principal d’efficacité plus événements hémorragiques majeurs) a
été en faveur du rivaroxaban, avec un HR de 0,67 (IC à 95 % : 0,47 - 0,95, valeur nominale de p = 0,027). Les valeurs de l’INR ont été comprises dans l’intervalle thérapeutique durant 60,3 % du temps en moyenne pour une durée moyenne de traitement de 189 jours et durant 55,4 %, 60,1 % et 62,8 % du temps respectivement pour chacun des groupes de traitement de durée prévue de 3, 6 et 12 mois. Dans le groupe énoxaparine/AVK, il n’a pas été établi de relation claire entre le niveau moyen des différents centres classés en fonction du niveau de TTR (% temps passé dans l’intervalle thérapeutique pour l’INR : 2,0 - 3,0) en tertiles de taille égale et l’incidence des récidives de TVP (p d’interaction = 0,932). Concernant les centres du tertile le plus élevé, le HR du rivaroxaban vs warfarine était de 0,69 (IC à 95 % : 0,35 - 1,35).
Les taux d’incidence du critère principal de tolérance (événements hémorragiques majeurs ou saignements non majeurs cliniquement pertinents) et du critère secondaire de tolérance (événements hémorragiques majeurs), ont été similaires dans les deux groupes de traitement.
Tableau 4 : Données d’efficacité et de tolérance de l’étude de phase III Einstein DVT Population de l’étude 3 449 patients atteints de TVP aiguë symptomatique Rivaroxabana) Énoxaparine/AVKb) Posologie et durée du traitement 3, 6 ou 12 mois 3, 6 ou 12 mois N = 1 731 N = 1 718 Récidive d’ETEV* 36 51 symptomatique (2,1 %) (3,0 %) Récidive sous forme d’EP 20 18 symptomatique (1,2 %) (1,0 %) Récidive sous forme de TVP 14 28 symptomatique (0,8 %) (1,6 %) 1 EP et TVP symptomatiques 0 (0,1 %) EP ayant conduit au décès/décès 4 6 pour lequel une EP ne peut être (0,2 %) (0,3 %) exclue Événements hémorragiques 139 138 majeurs ou saignements non (8,1 %) (8,1 %) majeurs cliniquement pertinents Événements hémorragiques 14 20 majeurs (0,8 %) (1,2 %) a) Rivaroxaban 15 mg deux fois par jour pendant 3 semaines, puis 20 mg en une seule prise par jour b) Énoxaparine pendant au moins 5 jours, puis administration concomitante d’AVK puis AVK seul * p < 0,0001 (non-infériorité avec un HR prédéfini de 2,0) ; HR : 0,680 (0,443 - 1,042), p = 0,076 (supériorité)
Dans l’étude Einstein PE (voir le tableau 5), la non-infériorité du rivaroxaban par rapport à l’énoxaparine/AVK a été démontrée pour le critère principal d’efficacité (p = 0,0026 (test de non- infériorité) ; HR : 1,123 [0,749 - 1,684]. Le bénéfice clinique net tel que prédéfini (critère principal d’efficacité plus événements hémorragiques majeurs) a été rapporté avec un HR de 0,849 (IC à 95 % : 0,633 - 1,139, valeur nominale de p = 0,275). Les valeurs de l’INR ont été comprises dans l’intervalle thérapeutique durant 63 % du temps en moyenne pour une durée moyenne de traitement de 215 jours et durant 57 %, 62 % et 65 % du temps respectivement pour chacun des groupes de traitement de durée prévue de 3, 6 et 12 mois. Dans le groupe énoxaparine/AVK, il n’a pas été établi de relation claire entre le niveau moyen des différents centres classés en fonction du niveau de TTR (% temps passé dans l’intervalle thérapeutique pour l’INR : 2,0 - 3,0) en tertiles de taille égale et l’incidence des récidives de TVP (p d’interaction = 0,082). Concernant les centres du tertile le plus élevé, le HR du rivaroxaban vs warfarine était de 0,642 (IC à 95 % : 0,277 - 1,484).
Le taux d’incidence du critère principal de tolérance (événements hémorragiques majeurs ou saignements non majeurs cliniquement pertinents) a été légèrement plus faible dans le groupe de traitement rivaroxaban (10,3 % (249/2412)) que dans le groupe de traitement énoxaparine/AVK (11,4 % (274/2405)). Le taux d’incidence du critère secondaire de tolérance (événements hémorragiques majeurs) a été plus faible dans le groupe rivaroxaban (1,1 % (26/2412) que dans le groupe énoxaparine/AVK (2,2 % (52/2405)) avec un HR de 0,493 (IC à 95 % : 0,308 - 0, 789).
Tableau 5 : Données d’efficacité et de tolérance de l’étude de phase III Einstein PE 4 832 patients atteints d’une embolie pulmonaire aiguë Population de l’étude symptomatique Rivaroxabana) Énoxaparine/AVKb) Posologie et durée du traitement 3, 6 ou 12 mois 3, 6 ou 12 mois N = 2 419 N = 2 413 Récidive d’ETEV* 50 44 symptomatique (2,1 %) (1,8 %) Récidive sous forme d’EP 23 20 symptomatique (1 %) (0,8 %) Récidive sous forme de TVP 18 17 symptomatique (0,7 %) (0,7 %) 0 2 EP et TVP symptomatiques (< 0,1 %) EP ayant conduit au décès/décès 11 7 pour lequel une EP ne peut être (0,5 %) (0,3 %) exclue Événements hémorragiques 249 274 majeurs ou saignements non (10,3 %) (11,4 %) majeurs cliniquement pertinents Événements hémorragiques 26 52 majeurs (1,1 %) (2,2 %) a) Rivaroxaban 15 mg deux fois par jour pendant 3 semaines, puis 20 mg en une seule prise par jour b) Énoxaparine pendant au moins 5 jours, puis administration concomitante d’AVK puis AVK seul * p < 0,0026 (non-infériorité avec un HR prédéfini de 2,0) ; HR : 1,123 (0,749 - 1,684)
Une analyse poolée prédéfinie des résultats des études Einstein DVT et Einstein PE a été conduite (voir tableau 6).
Tableau 6 : Données d’efficacité et de tolérance de l’analyse poolée de phase III Einstein DVT et Einstein PE 8 281 patients atteints d’une TVP ou embolie pulmonaire Population de l’étude aiguë symptomatique Rivaroxabana) Énoxaparine/AVKb) Posologie et durée du traitement 3, 6 ou 12 mois 3, 6 ou 12 mois N = 4 150 N = 4 131 Récidive d’ETEV* 86 95 symptomatique (2,1 %) (2,3 %) Récidive sous forme d’EP 43 38 symptomatique (1 %) (0,9 %) Récidive sous forme de TVP 32 45 symptomatique (0,8 %) (1,1 %) EP et TVP symptomatiques 1 2 (< 0,1 %) (< 0,1 %)
EP ayant conduit au décès/décès 15 13 pour lequel une EP ne peut être (0,4 %) (0,3 %) exclue Événements hémorragiques 388 412 majeurs ou saignements non (9,4 %) (10,0 %) majeurs cliniquement pertinents Événements hémorragiques 40 72 majeurs (1,0 %) (1,7 %) a) Rivaroxaban 15 mg deux fois par jour pendant 3 semaines, puis 20 mg en une seule prise par jour b) Énoxaparine pendant au moins 5 jours, puis administration concomitante d’AVK puis AVK seul * p < 0,0001 (non-infériorité avec un HR prédéfini de 1,75) ; HR : 0,886 (0,661 - 1,186)
Le bénéfice clinique net tel que prédéfini (critère principal d’efficacité plus événements hémorragiques majeurs) dans l’analyse poolée a été rapporté avec un HR de 0,771 (IC à 95 % : 0,614 - 0,967) ; valeur nominale de p = 0,0244. Dans l’étude Einstein Extension (voir tableau 7), le rivaroxaban a été supérieur au placebo pour les critères principaux et secondaires d’efficacité. Concernant le critère principal de tolérance (événements hémorragiques majeurs), une incidence numériquement plus élevée non significative a été observée chez les patients traités par le rivaroxaban à 20 mg en une seule prise par jour en comparaison au placebo. Concernant le critère secondaire de tolérance (événements hémorragiques majeurs ou saignements non majeurs cliniquement pertinents), les taux ont été plus élevés chez les patients traités par le rivaroxaban à 20 mg en une seule prise par jour que chez les patients sous placebo.
Tableau 7 : Données d’efficacité et de tolérance de l’étude de phase III Einstein Extension 1 197 patients, poursuite du traitement et prévention Population de l’étude des récidives d’ETEV Rivaroxabana) Placebo Posologie et durée du traitement 6 ou 12 mois 6 ou 12 mois N = 602 N = 594 Récidive d’ETEV* 8 42 symptomatique (1,3 %) (7,1 %) Récidive sous forme d’EP 2 13 symptomatique (0,3 %) (2,2 %) 5 31 Récidive de TVP symptomatique (0,8 %) (5,2 %)
1 197 patients, poursuite du traitement et prévention Population de l’étude des récidives d’ETEV Rivaroxabana) Placebo Posologie et durée du traitement 6 ou 12 mois 6 ou 12 mois N = 602 N = 594 EP ayant conduit au décès/décès 1 1 pour lequel une EP ne peut être (0,2 %) (0,2 %) exclue Événements hémorragiques 4 0 majeurs (0,7 %) (0,0 %) Saignements non majeurs 32 7 cliniquement pertinents (5,4 %) (1,2 %) a) Rivaroxaban à 20 mg en une seule prise par jour * p < 0,0001 (supériorité), HR : 0,185 (0,087 - 0,393)
Dans l’étude Einstein Choice (voir le tableau 8), les traitements par rivaroxaban à 20 mg et à 10 mg ont tous deux été supérieurs au traitement par 100 mg d’acide acétylsalicylique concernant le critère principal d’efficacité. Le critère principal de tolérance (événements hémorragiques majeurs) a donné des résultats similaires chez les patients traités par rivaroxaban à 20 mg et à 10 mg une fois par jour en comparaison au traitement par 100 mg d’acide acétylsalicylique.
Tableau 8 : Données d’efficacité et de tolérance de l’étude de phase III Einstein Choice 3 396 patients, poursuite de la prévention des récidives Population de l’étude d’ETEV Acide Rivaroxaban 20 mg Rivaroxaban acétylsalicylique Posologie 1x/j 10 mg 1x/j 100 mg 1x/j N = 1 107 N = 1 127 N = 1 131 Durée médiane du traitement [intervalle 349 [189-362] jours 353 [190-362] jours 350 [186-362] jours interquartile] Récidive d’ETEV 17 13 50 symptomatique (1,5 %)* (1,2 %)** (4,4 %) Récidive sous forme d’EP 6 6 19 symptomatique (0,5 %) (0,5 %) (1,7 %) Récidive sous forme de TVP 9 8 30 symptomatique (0,8 %) (0,7 %) (2,7 %) EP ayant conduit au 2 0 2 décès/décès pour lequel une (0,2 %) (0,2 %) EP ne peut être exclue Récidive d’ETEV symptomatique, IDM, AVC 19 18 56 ou embolie systémique hors (1,7 %) (1,6 %) (5,0 %) SNC Événements hémorragiques 6 5 3 majeurs (0,5 %) (0,4 %) (0,3 %) Saignements non majeurs 30 22 20 cliniquement pertinents (2,7 %) (2,0 %) (1,8 %)
3 396 patients, poursuite de la prévention des récidives Population de l’étude d’ETEV Acide Rivaroxaban 20 mg Rivaroxaban acétylsalicylique Posologie 1x/j 10 mg 1x/j 100 mg 1x/j N = 1 107 N = 1 127 N = 1 131 Récidive d’ETEV symptomatique ou 23 17 53 saignement majeur (bénéfice (2,1 %)+ (1,5 %)++ (4,7 %) clinique net) 1x/j : une fois par jour * p < 0,001(supériorité) Rivaroxaban 20 mg 1x/j vs acide acétylsalicylique 100 mg 1x/j ; HR = 0,34 (0,20 - 0,59) ** p < 0,001 (supériorité) Rivaroxaban 10 mg 1x/j vs acide acétylsalicylique 100 mg 1x/j ; HR = 0,26 (0,14 - 0,47) + Rivaroxaban 20 mg 1x/j vs acide acétylsalicylique 100 mg 1x/j ; HR = 0,44 (0,27 - 0,71), p = 0,0009 (nominal) ++ Rivaroxaban 10 mg 1x/j vs acide acétylsalicylique 100 mg 1x/j ; HR = 0,32 (0,18 - 0,55), p < 0,0001 (nominal)
En plus du programme de phase III EINSTEIN, une étude de cohorte prospective, ouverte, non interventionnelle (XALIA) a été conduite, avec adjudication centralisée des critères d’évaluation dont les récidives d’ETEV, les événements hémorragiques majeurs et les décès. Au total, 5 142 patients atteints de TVP en phase aiguë ont été inclus pour étudier la tolérance à long terme du rivaroxaban par rapport au traitement anticoagulant conventionnel dans des conditions réelles d’utilisation. Les taux des événements hémorragiques majeurs, de récidives d’ETEV et des décès toutes causes confondues observés avec le rivaroxaban ont été de 0,7 %, 1,4 % et 0,5 % respectivement. Les caractéristiques des patients à l’inclusion étaient différentes notamment l’âge, la présence d’un cancer et d’insuffisance rénale. Une analyse ajustée selon un score de propension pré-spécifié a été utilisée pour ajuster les différences à l’inclusion, malgré cela, des facteurs de confusion résiduels sont susceptibles d’influencer les résultats. Les HRs ajustés comparant le rivaroxaban et le traitement conventionnel pour les événements hémorragiques majeurs, les récidives d’ETEV et les décès toutes causes confondues ont été de 0,77 (IC à 95 % : 0,40 - 1,50), 0,91 (IC à 95 % : 0,54 - 1,54) et 0,51 (IC à 95 % : 0,24 - 1,07) respectivement. Ces résultats en pratique clinique sont cohérents avec le profil de sécurité établi dans cette indication.
Patients à haut risque d’événements thromboemboliques présentant un syndrome des antiphospholipides positif aux trois tests Dans le cadre d’une étude sponsorisée, menée par un investigateur indépendant, multicentrique, randomisée en ouvert avec adjudication en aveugle des critères d’évaluation, le rivaroxaban a été comparé à la warfarine chez des patients présentant des antécédents de thrombose auxquels a été diagnostiqué un syndrome des antiphospholipides et présentant un risque élevé d’événements thromboemboliques (patients triple-positifs à l’ensemble des 3 tests antiphospholipides : anticoagulant circulant lupique, anticorps anticardiolipine et anticorps anti-bêta 2-glycoprotéine I). L’essai a été arrêté prématurément après la participation de 120 patients en raison d’un nombre excessif d’événements thromboemboliques survenus chez les patients du groupe rivaroxaban. Le suivi moyen était de 569 jours. 59 patients ont été randomisés pour recevoir du rivaroxaban 20 mg [15 mg pour les patients avec une clairance de la créatinine (ClCr) < 50 mL/min] et 61, de la warfarine (INR de 2,0 à 3,0). Des événements thromboemboliques sont survenus chez 12 % des patients randomisés sous rivaroxaban (4 accidents ischémiques cérébraux et 3 infarctus du myocarde). Aucun événement n’a été signalé chez les patients randomisés sous warfarine. 4 patients (7 %) du groupe rivaroxaban et 2 patients (3 %) du groupe warfarine ont présenté des saignements majeurs.
Population pédiatrique Le kit d’initiation de traitement par Rivaroxaban Viatris est spécifiquement conçu pour le traitement des patients adultes. Il n’est donc pas adapté à une utilisation chez des patients pédiatriques.