Rivaroxaban 20 mg comprimé
Informations générales
Substance
Forme galénique
Comprimé pelliculé
Voie d'administration
Voie orale
Source : ANSM
Indications et autres usages documentés
- accident thromboembolique veineux
- accident vasculaire cérébral
- embolie pulmonaire
- embolie systémique
- thrombose veineuse profonde
Source : ANSM
Posologie
<u>Posologie </u>
<i>Prévention des AVC et des embolies systémiques chez les adultes </i>
La dose recommandée, qui est également la dose maximale recommandée, est de 20 mg en une seule prise par jour.
Le traitement par Xarelto doit être poursuivi aussi longtemps que le bénéfice en terme de prévention des AVC et des embolies systémiques prévaut sur le risque de saignement (voir rubrique 4.4).
En cas d'oubli d'une dose de Xarelto, le patient doit prendre immédiatement le comprimé oublié et poursuivre son traitement normalement dès le lendemain, à la dose recommandée. La dose ne doit pas être doublée un même jour pour compenser une dose oubliée.
<i>Traitement des TVP, traitement des EP et prévention des récidives sous forme de TVP et d'EP chez les </i><i>adultes </i>
La dose recommandée pour le traitement initial des TVP ou des EP en phase aiguë est de deux prises par jour de 15 mg pendant les trois premières semaines, puis de 20 mg en une seule prise par jour pour la poursuite du traitement et la prévention des récidives sous forme de TVP et d'EP.
Un traitement de courte durée (minimum 3 mois) doit être envisagé chez les patients présentant une TVP ou une EP provoquée par des facteurs de risque majeurs transitoires (c.-à-d. une intervention chirurgicale majeure récente ou un traumatisme). Une durée de traitement plus longue doit être envisagée chez les patients présentant une TVP ou une EP provoquée sans lien avec des facteurs de risque majeurs transitoires, une TVP ou une EP non provoquée, ou un antécédent de récidive sous forme de TVP ou d'EP.
Lorsqu'une prévention prolongée des récidives de TVP et d'EP est indiquée (à l'issue d'un traitement d'au moins 6 mois pour les TVP et les EP), la dose recommandée est de 10 mg en une prise quotidienne. Chez les patients pour lesquels le risque de récidive de TVP ou d'EP est jugé élevé, par exemple en présence de comorbidités complexes ou lorsqu'une récidive de TVP ou d'EP s'est produite au cours d'une prévention prolongée avec Xarelto 10 mg en une prise quotidienne, la dose de 20 mg de Xarelto en une prise quotidienne doit être envisagée.
La durée du traitement et la dose sélectionnée doivent être définies au cas par cas après évaluation approfondie du bénéfice du traitement par rapport au risque de saignement (voir rubrique 4.4).
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Période de traitement</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Posologie</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Dose quotidienne </b><br/><b>totale</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">Traitement et <br/>prévention des <br/>récidives sous forme de <br/>TVP et d'EP</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Jours 1 - 21</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">15 mg deux fois par <br/>jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">30 mg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Jour 22 et suivants</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">20 mg une fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">20 mg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Prévention des <br/>récidives sous forme de <br/>TVP et d'EP</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">À l'issue d'un <br/>traitement d'au moins <br/>6 mois pour les TVP et <br/>les EP</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">10 mg une fois par jour <br/>ou <br/>20 mg une fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">10 mg <br/>ou 20 mg</td> </tr> </table>Afin d'accompagner le changement de dose de 15 mg à 20 mg après le Jour 21, un kit d'initiation pour les 4 premières semaines de traitement par Xarelto pour le traitement des TVP et des EP est disponible.
En cas d'oubli d'une dose de Xarelto pendant la phase de traitement à deux prises par jour de 15 mg
(Jours 1-21), le patient doit prendre immédiatement le comprimé oublié afin d'assurer une prise de 30 mg de Xarelto par jour. Dans ce cas, il est possible de prendre simultanément deux comprimés de 15 mg. Le patient doit ensuite poursuivre son traitement normalement dès le lendemain, à la dose recommandée de deux prises par jour de 15 mg.
En cas d'oubli d'une dose de Xarelto pendant la phase de traitement à un comprimé par jour, le patient doit prendre immédiatement le comprimé oublié et poursuivre son traitement normalement dès le lendemain, à la dose recommandée. La dose ne doit pas être doublée un même jour pour compenser une dose oubliée.
<i>Traitement des ETEV et prévention des récidives sous forme d'ETEV chez les enfants et les adolescents </i>
Le traitement par Xarelto chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans doit être instauré après au moins 5 jours d'anticoagulation initiale par voie parentérale (voir rubrique 5.1).
Pour les enfants et les adolescents, la dose est calculée en fonction du poids corporel :
<b>- </b>Poids corporel de 50 kg ou plus :
Une dose de 20 mg de rivaroxaban une fois par jour est recommandée. Il s'agit de la dose quotidienne maximale.
<b>- </b>Poids corporel de 30 à 50 kg :
Une dose de 15 mg de rivaroxaban une fois par jour est recommandée. Il s'agit de la dose quotidienne maximale.
<b>- </b>Pour les patients dont le poids corporel est inférieur à 30 kg, il faut se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit du Xarelto granulés pour suspension buvable.
Le poids de l'enfant doit être surveillé et la dose régulièrement réévaluée afin de s'assurer du maintien de la dose thérapeutique. Les ajustements de dose doivent être fait uniquement sur la base de changements du poids corporel.
Chez les enfants et les adolescents, le traitement doit être poursuivi pendant au moins 3 mois. Le traitement peut être prolongé jusqu'à 12 mois si cela s'avère cliniquement nécessaire. Aucune donnée n'est disponible chez les enfants pour étayer une réduction de la dose après six mois de traitement. Le rapport bénéfices-risques d'une poursuite du traitement au-delà de 3 mois doit être évalué au cas par cas en tenant compte du risque de récidive de thrombose par rapport au risque de saignement éventuel.
En cas d'oubli d'une dose, le patient doit prendre la dose oubliée dès que possible après s'en être rendu compte, mais uniquement s'il s'agit du jour même que l'oubli. Si cela n'est pas possible, le patient doit sauter la dose en question et poursuivre en prenant la dose suivante comme prescrit. Le patient ne doit pas prendre de dose double pour compenser la dose oubliée.
<i>Relais des anti-vitamine K (AVK) par Xarelto </i>
<b>- </b>Prévention des AVC et des embolies systémiques :
le traitement par AVK doit d'abord être interrompu. Le traitement par Xarelto doit être instauré une fois que le Rapport International Normalisé (INR) est ≤ 3,0.
<b>- </b>Traitement d'une TVP, d'une EP et prévention des récidives chez les adultes et traitements des ETEV et prévention des récidives dans la population pédiatriques :
le traitement par AVK doit d'abord être interrompu. Le traitement par Xarelto doit être instauré une fois que l'INR est ≤ 2,5.
Lors du passage des AVK à Xarelto, les valeurs de l'INR seront faussement élevées suite à la prise de Xarelto. L'INR ne convient pas pour mesurer l'activité anticoagulante de Xarelto et ne doit donc pas être utilisé (voir rubrique 4.5).
<i>Relais de Xarelto par les anti-vitamine K (AVK) </i>
Il existe un risque d'anticoagulation inadéquate lors du relais de Xarelto par les AVK. Une anticoagulation continue adéquate doit être assurée lors du relais par un autre anticoagulant. Il est à noter que Xarelto peut contribuer à l'élévation de l'INR.
En cas de relais de Xarelto par un AVK, l'AVK doit être administré conjointement jusqu'à ce que l'INR soit ≥ 2,0. Lors des deux premiers jours du relais, l'AVK doit être utilisé à sa posologie initiale standard, puis la posologie doit être adaptée sur la base des mesures de l'INR. Lorsque les patients reçoivent simultanément Xarelto et l'AVK, l'INR doit être mesuré à partir de 24 heures après la dernière dose de Xarelto et avant la dose suivante. Une fois le traitement par Xarelto interrompu, des mesures fiables de l'INR ne peuvent être obtenues que 24 heures après la dernière dose de Xarelto (voir rubriques 4.5 et 5.2).
Population pédiatrique :
Les enfants qui passent de Xarelto à un AVK doivent poursuivre Xarelto pendant 48 heures après la première dose d'AVK. Après 2 jours d'administration concomitante, l'INR doit être mesuré avant la dose suivante prévue de Xarelto. Il est conseillé de poursuivre l'administration conjointe de Xarelto et d'AVK jusqu'à ce que la valeur de l'INR soit ≥ 2,0. Une fois que Xarelto a été arrêté, l'INR peut être mesuré de manière fiable 24 heures après la dernière dose (voir ci-dessus et rubrique 4.5).
<i>Relais des anticoagulants parentéraux par Xarelto </i>
Chez les patients adultes et pédiatriques recevant un anticoagulant parentéral, arrêtez l'anticoagulant parentéral et initiez le traitement par Xarelto 0 à 2 heures avant l'heure à laquelle l'administration suivante du médicament parentéral (héparines de bas poids moléculaires, par ex.) aurait été prévue ou au moment de l'arrêt du médicament parentéral en cas d'administration continue (héparine non fractionnée intraveineuse, par ex.).
<i>Relais de Xarelto par les anticoagulants parentéraux </i>
Arrêtez Xarelto et administrez la première dose d'anticoagulant parentéral à l'heure à laquelle la dose suivante de Xarelto aurait dû être prise.
<u>Populations particulières </u>
<i>Insuffisance rénale </i>
<i><u>Adultes </u></i>
Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 ml/min), les données cliniques sont limitées mais montrent une augmentation significative des concentrations plasmatiques du rivaroxaban. Chez ces patients, Xarelto doit donc être utilisé avec prudence. L'utilisation n'est pas recommandée chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 15 ml/min (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min) ou sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 ml/min), les posologies recommandées sont les suivantes
- Pour la prévention des AVC et des embolies systémiques chez les patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire, la dose recommandée est de 15 mg en une seule prise par jour (voir
rubrique 5.2).
- Pour le traitement des TVP, le traitement des EP et la prévention des récidives sous forme de TVP et d'EP : les patients doivent être traités par deux prises par jour de 15 mg pendant les 3 premières semaines.
Ensuite, lorsque la dose recommandée est de 20 mg en une seule prise par jour, une diminution de la dose de 20 mg en une seule prise par jour à la dose de 15 mg en une seule prise par jour doit être envisagée si le risque de saignement du patient prévaut sur le risque de récidive sous forme d'EP et de TVP. La dose de 15 mg est recommandée sur la base du modèle pharmacocinétique et n'a pas été étudiée dans cette situation clinique (voir rubriques 4.4, 5.1 et 5.2).
Dans les cas où la dose recommandée est de 10 mg en une seule prise par jour, aucun ajustement posologique par rapport à la dose recommandée n'est nécessaire.
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min) (voir rubrique 5.2).
<i><u>Population pédiatrique </u></i>
- Enfants et adolescents atteints d'insuffisance rénale légère (taux de filtration glomérulaire de 50 à
80 mL/min/1,73 m<sup>2</sup>) : aucun ajustement posologique n'est nécessaire, selon les données disponibles pour les adultes et les données limitées disponibles chez les patients pédiatriques (voir rubrique 5.2). - Enfants et adolescents atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère (taux de filtration glomérulaire < 50 mL/min/1,73 m<sup>2</sup>) : Xarelto n'est pas recommandé car aucune donnée clinique n'est disponible (voir rubrique 4.4).
<i>Insuffisance hépatique </i>
L'utilisation de Xarelto est contre-indiquée chez les patients présentant une atteinte hépatique associée à une coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatif, y compris chez les patients cirrhotiques avec un score de Child Pugh classe B ou C (voir rubriques 4.3 et 5.2).Aucune donnée clinique n'est disponible concernant les enfants atteints d'insuffisance hépatique.
<i>Personnes âgées </i>
Aucun ajustement posologique (voir rubrique 5.2)
<i>Poids </i>
Aucun ajustement posologique pour les adultes (voir rubrique 5.2)
Pour les patients pédiatriques, la dose est déterminée en fonction du poids corporel.
<i>Sexe </i>
Aucun ajustement posologique (voir rubrique 5.2)
<i>Patients bénéficiant d'une cardioversion </i>
Xarelto peut être instauré ou poursuivi chez des patients susceptibles de bénéficier d'une cardioversion.
Pour la cardioversion guidée par échocardiographie transoesophagienne (ETO) chez des patients n'ayant pas été traités auparavant par anticoagulants, le traitement par Xarelto doit être débuté au moins 4 heures avant la cardioversion afin d'assurer une anticoagulation adéquate (voir rubriques 5.1 et 5.2). Avant la cardioversion et pour tous les patients, il convient de s'assurer que le patient a bien pris Xarelto comme prescrit.
Les décisions relatives à l'instauration et à la durée de traitement doivent prendre en compte les recommandations en vigueur sur le traitement anticoagulant des patients bénéficiant d'une cardioversion.
<i>Patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire qui bénéficient d'une ICP (intervention coronaire </i><i>percutanée) avec pose de stent </i>
Il existe une expérience limitée sur l'utilisation de Xarelto à une dose réduite de 15 mg une fois par jour (ou de 10 mg de Xarelto une fois par jour chez les patients avec une insuffisance rénale modérée [clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min]), en complément d'un inhibiteur du récepteur P2Y12 pour une durée maximale de 12 mois chez les patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire qui requièrent une anticoagulation orale et qui bénéficient d'une ICP avec pose de stent (voir rubriques 4.4 et 5.1).
<i>Population pédiatrique </i>
La sécurité et l'efficacité de Xarelto chez les enfants âgés de 0 à 18 ans n'ont pas été établies dans l'indication de prévention des AVC et des embolies systémiques chez les patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire. Aucune donnée n'est disponible. L'utilisation de Xarelto n'est donc pas recommandée chez l'enfant de moins de 18 ans dans des indications autres que le traitement des ETEV et la prévention des récidives sous forme d'ETEV.
<u>Mode d'administration </u>
<i>Adultes </i>
Xarelto est pour usage par voie orale.
Les comprimés doivent être pris au cours des repas (voir rubrique 5.2).
<i><u>Ecrasement des comprimés </u></i>
Pour les patients qui sont dans l'incapacité d'avaler les comprimés entiers, le comprimé de Xarelto peut être écrasé et mélangé à de l'eau ou de la compote de pommes, immédiatement avant utilisation pour être administré par voie orale. L'administration des comprimés pelliculés écrasés de 15 mg ou 20 mg de Xarelto doit être immédiatement suivie par une prise d'aliments.
Le comprimé écrasé peut être administré au moyen d'une sonde gastrique (voir rubriques 5.2 et 6.6).
<i>Enfants et adolescents pesant plus de 50 kg </i>
Xarelto est pour usage par voie orale.
Il doit être conseillé au patient d'avaler le comprimé avec un liquide. Le comprimé peut également être pris avec de la nourriture (voir rubrique 5.2). Les comprimés doivent être pris à intervalles d'environ 24 heures.
Dans le cas où le patient recrache immédiatement la dose ou s'il vomit dans les 30 minutes après avoir reçu la dose, une nouvelle dose doit être administrée. Cependant, si le patient vomit plus de 30 minutes après la dose, on n'administrera pas de nouvelle dose et la dose suivante sera prise comme prévu.
Le comprimé ne doit pas être divisé dans le but d'administrer une partie de dose du comprimé.
<i><u>Ecrasement des comprimés </u></i>
Pour les patients qui ne sont pas capables d'avaler les comprimés entiers, on utilisera Xarelto granulés pour suspension buvable.
Si la suspension buvable n'est pas immédiatement disponible, lorsque des doses de 15 mg ou de 20 mg de rivaroxaban sont prescrites, elles peuvent être préparées en écrasant le comprimé de 15 mg ou 20 mg et en le mélangeant avec de l'eau ou de la compote de pomme immédiatement avant l'utilisation et l'administration par voie orale.
Le comprimé écrasé peut être administré par une sonde naso-gastrique ou une sonde de gastrostomie (voir rubriques 5.2 et 6.6).
Source : EMA
Contre-indications
Allaitement
Anomalie vasculaire intracérébrale
Anomalie vasculaire intrarachidienne
Anévrisme
Atteinte hépatique
Atteinte hépatique
Cirrhose
score de Child Pugh classe B ou CGrossesse
Hémorragie intracrânienne
Implantation transcathéter de valve aortique
Intervention chirurgicale cérébrale
Intervention chirurgicale ophtalmique
Intervention chirurgicale rachidienne
Lésion cérébrale
Maladie ulcéreuse gastro-intestinale
Malformation artério-veineuse
Saignement
Tumeur maligne
Varice œsophagienne
Source : ANSM
Interactions
anticoagulants oraux directs <> héparinesContre-indication
anticoagulants oraux <> acide acétylsalicyliqueAssociation DECONSEILLEE
anticoagulants oraux <> anti-inflammatoires non stéroïdiensAssociation DECONSEILLEE
anticoagulants oraux <> défibrotideAssociation DECONSEILLEE
anticoagulants oraux <> imatinibAssociation DECONSEILLEE
rivaroxaban <> anticonvulsivants inducteurs enzymatiquesAssociation DECONSEILLEE
rivaroxaban <> fluconazoleAssociation DECONSEILLEE
rivaroxaban <> inhibiteurs puissants du CYP3A4Association DECONSEILLEE
rivaroxaban <> rifampicineAssociation DECONSEILLEE
substrats à risque du CYP3A4 <> crizotinibAssociation DECONSEILLEE
substrats à risque du CYP3A4 <> idélalisibAssociation DECONSEILLEE
anticoagulants oraux <> cobimétinibPrécaution d'Emploi
anticoagulants oraux <> glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone)Précaution d'Emploi
anticoagulants oraux <> ibrutinibPrécaution d'Emploi
anticoagulants oraux <> ipilimumabPrécaution d'Emploi
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
anticoagulants oraux <> antiagrégants plaquettairesA prendre en compte
anticoagulants oraux <> inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonineA prendre en compte
anticoagulants oraux <> médicaments mixtes adrénergiques-sérotoninergiquesA prendre en compte
anticoagulants oraux <> thrombolytiquesA prendre en compte
anticoagulants oraux <> tramadolA prendre en compte
anticoagulants oraux directs <> antivitamines KA prendre en compte
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie oraleA prendre en compte
substrats à risque du CYP3A4 <> inhibiteurs puissants du CYP3A4A prendre en compte
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
La sécurité et l'efficacité de Xarelto n'ont pas été établies chez la femme enceinte. Les études réalisées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Considérant le risque potentiel de toxicité sur la reproduction, le risque intrinsèque de saignement et le passage de la barrière placentaire par le rivaroxaban, Xarelto est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).
Les femmes en âge de procréer doivent éviter toute grossesse au cours du traitement par le rivaroxaban.
Allaitement
La sécurité et l'efficacité de Xarelto n'ont pas été établies chez les mères allaitantes. Les données recueillies chez l'animal indiquent que le rivaroxaban passe dans le lait maternel. En conséquence, Xarelto est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3). Un choix doit donc être fait entre l'arrêt de l'allaitement ou l'interruption/la non prise de Xarelto.
Fertilité
Aucune étude spécifique n'a été menée chez l'homme pour évaluer les effets du rivaroxaban sur la fertilité. Aucun effet n'a été observé dans une étude sur la fertilité des mâles et des femelles chez le rat (voir rubrique 5.3).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Mécanisme d'action
Le rivaroxaban est un inhibiteur direct hautement sélectif du facteur Xa, doté d'une biodisponibilité par voie orale. L'inhibition du facteur Xa interrompt les voies intrinsèque et extrinsèque de la cascade de coagulation sanguine, inhibant ainsi la formation de thrombine et le développement du thrombus. Le rivaroxaban n'inhibe pas la thrombine (facteur II activé) et aucun effet sur les plaquettes n'a été démontré.
Effets pharmacodynamiques
Une inhibition dose-dépendante de l'activité du facteur Xa a été observée chez l'être humain. Le temps de Quick (TQ) est influencé par le rivaroxaban de façon dose-dépendante et étroitement liée à la concentration plasmatique en rivaroxaban (r = 0,98), lorsque la Néoplastine est utilisée comme réactif. Des résultats différents pourraient être observés avec d'autres réactifs. Le résultat du TQ doit être exprimé en secondes car l'INR est étalonné et validé uniquement pour les coumariniques et ne peut pas être utilisé avec les autres anticoagulants.
Chez les patients ayant reçu du rivaroxaban pour le traitement d'une TVP et d'une EP et pour la prévention des récidives, les percentiles 5/95 du TQ (Néoplastine) 2 à 4 heures après la prise du comprimé (c.-à-d. au moment où l'effet est maximal) étaient compris entre 17 et 32 s pour le rivaroxaban à 15 mg deux fois par jour et entre 15 et 30 s pour le rivaroxaban à 20 mg une fois par jour. Au nadir, les percentiles 5/95 étaient compris entre 14 et 24 s pour le rivaroxaban à 15 mg deux fois par jour (8 à 16 heures après la prise du comprimé) et entre 13 et 20 s pour le rivaroxaban à 20 mg une fois par jour (18 à 30 heures après la prise du comprimé).
Chez les patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire ayant reçu du rivaroxaban en prévention des AVC et des embolies systémiques, les percentiles 5/95 du TQ (Néoplastine) 1 à 4 heures après la prise du comprimé (c.-à-d. au moment où l'effet est maximal) ont été compris entre 14 et 40 s chez les patients traités à 20 mg une fois par jour et entre 10 et 50 s chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée traités à 15 mg une fois par jour. Au nadir, (16 à 36 heures après la prise du comprimé), les percentiles 5/95 ont été compris entre 12 et 26 s chez les patients traités à 20 mg une fois par jour et entre 12 et 26 s chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée et traités à 15 mg une fois par jour.
Une étude de pharmacologie clinique portant sur l'antagonisation des effets pharmacodynamiques du rivaroxaban chez des sujets adultes sains (n=22), a évalué les effets de doses uniques (50 UI/kg) de deux types de CCP différents : un CCP contenant 3 facteurs (facteurs II, IX et X) et un CCP contenant 4 facteurs (facteurs II, VII, IX et X). Le CCP contenant 3 facteurs a entrainé une réduction des valeurs moyennes du TQ (Néoplastine) d'environ 1,0 seconde dans les 30 minutes, par rapport à des réductions d'environ 3,5 secondes observées avec le CCP contenant 4 facteurs. En revanche, le CCP contenant 3 facteurs a eu un effet global plus rapide et plus important d'antagonisation des modifications de la génération de thrombine endogène par rapport au CCP à 4 facteurs (voir rubrique 4.9).
Les valeurs du temps de céphaline activé (TCA) et du HepTest sont également allongées de manière dose-dépendante ; leur utilisation n'est toutefois pas recommandée pour évaluer les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban. Il n'est pas nécessaire de surveiller en routine les paramètres de coagulation pendant le traitement par rivaroxaban. Cependant, si cela est cliniquement indiqué, les concentrations plasmatiques en rivaroxaban peuvent être mesurées à l'aide de tests quantitatifs anti-facteur Xa étalonnés (voir rubrique 5.2).
Efficacité et sécurité cliniques
Traitement des TVP, des EP et prévention des récidives sous forme de TVP et d'EP
Le programme clinique du rivaroxaban a été conçu pour démontrer l'efficacité du rivaroxaban dans le traitement initial et la poursuite du traitement de la TVP aiguë et de l'EP et pour la prévention des récidives. Plus de 12 800 patients ont été évalués dans le cadre de quatre études cliniques contrôlées, randomisées de phase III (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension et Einstein Choice) et une analyse poolée prédéfinie des études Einstein DVT et Einstein PE a également été conduite. La durée globale de traitement combinée dans l'ensemble des études a atteint 21 mois.
Dans l'étude Einstein DVT, 3 449 patients atteints de TVP aiguë ont été étudiés dans le cadre du traitement de la TVP et de la prévention des récidives sous forme de TVP et d'EP (les patients présentant une EP symptomatique ont été exclus de cette étude). La durée de traitement était de 3, 6 ou 12 mois, selon l'évaluation clinique de l'investigateur.
Au cours des 3 premières semaines de traitement de la TVP aiguë, le rivaroxaban a été administré en deux prises par jour de 15 mg. Par la suite, la dose a été de 20 mg de rivaroxaban en une seule prise par jour.
Dans l'étude Einstein PE, 4 832 patients atteints d'une embolie pulmonaire aigüe ont été étudiés dans le cadre du traitement de l'embolie pulmonaire et la prévention des récidives sous forme de TVP et d'EP. La durée de traitement était de 3, 6 ou 12 mois, selon l'évaluation clinique de l'investigateur.
Pour le traitement initial de l'EP aigüe, la dose a été de 15 mg de rivaroxaban deux fois par jour pendant trois semaines. Par la suite, la dose a été de 20 mg de rivaroxaban en une seule prise par jour.
Dans les deux études Einstein DVT et Einstein PE, le traitement comparateur était l'énoxaparine administrée pendant au moins 5 jours en association avec un anti-vitamine K jusqu'à atteindre un TQ/INR compris dans l'intervalle thérapeutique ( 2,0). Le traitement a ensuite été poursuivi avec un anti-vitamine K dont la dose a été ajustée de façon à maintenir les valeurs du TQ/INR dans l'intervalle thérapeutique de 2,0 à 3,0.
Dans l'étude Einstein Extension, 1 197 patients atteints de TVP ou d'EP ont été étudiés dans le cadre de la prévention des récidives sous forme de TVP et d'EP. La durée de traitement était, selon l'évaluation clinique
de l'investigateur, de 6 ou 12 mois supplémentaires chez des patients préalablement traités pendant 6 à 12 mois pour une thrombose veineuse. Le traitement par rivaoxaban à 20 mg en une seule prise par jour a été comparé à un placebo.
Les critères principaux et secondaires prédéfinis d'efficacité étaient identiques dans les études Einstein DVT, PE et Extension. Le critère principal d'efficacité était la récidive symptomatique d'ETEV (évènements thromboemboliques veineux), critère composite réunissant les récidives de TVP ou les EP fatales ou non fatales. Le critère secondaire d'efficacité était un critère composite réunissant les récidives de TVP, les EP n'ayant pas conduit au décès et la mortalité toutes causes confondues.
Dans l'étude Einstein Choice, 3 396 patients présentant une TVP et/ou une EP symptomatique confirmée et ayant reçu 6 - 12 mois de traitement anticoagulant ont été étudiés dans le cadre de la prévention des EP fatales ou des récidives sous forme de TVP ou d'EP symptomatique non fatale. Les patients chez lesquels la poursuite d'un traitement anticoagulant à dose thérapeutique était indiquée ont été exclus de l'étude. La durée du traitement était de 12 mois maximum, selon la date de randomisation de chacun (durée médiane : 351 jours). Les traitements par rivaroxaban à 20 mg en une prise par jour et par rivaroxaban à 10 mg en une prise par jour ont été comparés au traitement par 100 mg d'acide acétylsalicylique une fois par jour.
Le critère principal d'efficacité était la récidive symptomatique d'ETEV, critère composite réunissant les récidives de TVP ou les EP fatales ou non fatales.
Dans l'étude Einstein DVT (voir tableau 4), la non-infériorité du rivaroxaban par rapport à l'énoxaparine/AVK a été démontrée pour le critère principal d'efficacité (p < 0,0001 [test de non-infériorité] ; Hazard Ratio (HR) : 0,680 [0,443 - 1,042] ; p = 0,076 [test de supériorité]). Le bénéfice clinique net tel que prédéfini (critère principal d'efficacité plus événements hémorragiques majeurs) a été en faveur du rivaroxaban, avec un HR de 0,67 (IC à 95% : 0,47 - 0,95, valeur nominale de p = 0,027). Les valeurs de l'INR ont été comprises dans l'intervalle thérapeutique durant 60,3% du temps en moyenne pour une durée moyenne de traitement de 189 jours et durant 55,4%, 60,1% et 62,8% du temps respectivement pour chacun des groupes de traitement de durée prévue de 3, 6 et 12 mois. Dans le groupe énoxaparine/AVK, il n'a pas été établi de relation claire entre le niveau moyen des différents centres classés en fonction du niveau de TTR (% temps passé dans l'intervalle thérapeutique pour l'INR : 2,0 - 3,0) en tertiles de taille égale et l'incidence des récidives de TVP (p d'interaction=0,932). Concernant les centres du tertile le plus élevé, le HR du rivaroxaban versus warfarine était de 0,69 (IC à 95% : 0,35 - 1,35).
Les taux d'incidence du critère principal de tolérance (événements hémorragiques majeurs ou saignements non majeurs cliniquement pertinents) et du critère secondaire de tolérance (événements hémorragiques majeurs), ont été similaires dans les deux groupes de traitement.
Tableau 4 : Données d'efficacité et de tolérance de l'étude de phase III Einstein DVT
| Population de l'étude | 3 449 patients atteints de thrombose veineuse profonde aiguë symptomatique |
|
| Posologie et durée du traitement | Rivaroxabana) 3, 6 ou 12 mois N = 1 731 |
Énoxaparine/AVKb) 3, 6 ou 12 mois N = 1 718 |
| Récidive d'ETEV* symptomatique | 36 (2,1%) |
51 (3,0%) |
| Récidive sous forme d'EP symptomatique |
20 (1,2%) |
18 (1,0%) |
| Récidive sous forme de TVP symptomatique |
14 (0,8%) |
28 (1,6%) |
| EP et TVP symptomatiques | 1 (0,1%) |
0 |
| EP ayant conduit au décès/décès pour lequel une EP ne peut être exclue |
4 (0,2%) |
6 (0,3%) |
| Evénements hémorragiques majeurs ou saignements non majeurs cliniquement pertinents |
139 (8,1%) |
138 (8,1%) |
| Événements hémorragiques majeurs |
14 (0,8%) |
20 (1,2%) |
a) Rivaroxaban 15 mg deux fois par jour pendant 3 semaines, puis 20 mg en une seule prise par
jour
b) Énoxaparine pendant au moins 5 jours, puis administration concomitante d'AVK puis AVK seul * p < 0,0001 (non-infériorité avec un HR prédéfini de 2,0) ;HR : 0,680 (0,443 - 1,042),
p = 0,076 (supériorité)
Dans l'étude Einstein PE (voir le tableau 5), la non-infériorité du rivaroxaban par rapport à l'énoxaparine/AVK a été démontrée pour le critère principal d'efficacité (p = 0,0026 (test de non-infériorité) ;HR : 1,123 [0,749 - 1,684]. Le bénéfice clinique net tel que prédéfini (critère principal d'efficacité plus événements hémorragiques majeurs) a été rapporté avec un HR de 0,849 (IC à 95% : 0,633 - 1,139, valeur nominale de p = 0,275). Les valeurs de l'INR ont été comprises dans l'intervalle thérapeutique durant 63% du temps en moyenne pour une durée moyenne de traitement de 215 jours et durant 57%, 62% et 65% du temps respectivement pour chacun des groupes de traitement de durée prévue de 3, 6 et 12 mois. Dans le groupe énoxaparine/AVK, il n'a pas été établi de relation claire entre le niveau moyen des différents centres classés en fonction du niveau de TTR (% temps passé dans l'intervalle thérapeutique pour l'INR : 2,0 - 3,0) en tertiles de taille égale et l'incidence des récidives de TVP (p d'interaction=0,082). Concernant les centres du tertile le plus élevé, le HR du rivaroxaban versus warfarine était de 0,642 (IC à 95% : 0,277 - 1,484).
Le taux d'incidence du critère principal de tolérance (événements hémorragiques majeurs ou saignements non majeurs cliniquement pertinents) a été légèrement plus faible dans le groupe de traitement rivaroxaban (10,3% (249/2412)) que dans le groupe de traitement énoxaparine/AVK (11,4% (274/2405)). Le taux d'incidence du critère secondaire de tolérance (événements hémorragiques majeurs) a été plus faible dans le groupe rivaroxaban (1,1% (26/2412) que dans le groupe énoxaparine/AVK (2,2% (52/2405)) avec un HR de 0,493 (IC à 95% : 0,308 - 0, 789).
Tableau 5 : Données d'efficacité et de tolérance de l'étude de phase III Einstein PE
| Population de l'étude | 4 832 patients atteints d'une embolie pulmonaire aiguë symptomatique |
|
| Posologie et durée du traitement | Rivaroxabana) 3, 6 ou 12 mois N = 2 419 |
Énoxaparine/AVKb) 3, 6 ou 12 mois N = 2 413 |
| Récidive d'ETEV* symptomatique |
50 (2,1%) |
44 (1,8%) |
| Récidive sous forme d'EP symptomatique |
23 (1%) |
20 (0,8%) |
| Récidive sous forme de TVP symptomatique |
18 (0,7%) |
17 (0,7%) |
| EP et TVP symptomatiques | 0 | 2 (< 0,1%) |
| EP ayant conduit au décès/décès pour lequel une EP ne peut être exclue |
11 (0,5%) |
7 (0,3%) |
| Evènements hémorragiques majeurs ou saignements non majeurs cliniquement pertinents |
249 (10,3%) |
274 (11,4%) |
| Événements hémorragiques majeurs |
26 (1,1%) |
52 (2,2%) |
a) Rivaroxaban 15 mg deux fois par jour pendant 3 semaines, puis 20 mg en une seule prise par
jour
b) Énoxaparine pendant au moins 5 jours, puis administration concomitante d'AVK puis AVK seul * p < 0,0026 (non-infériorité avec un HR prédéfini de 2,0) ;HR : 1,123 (0,749 - 1,684)
Une analyse poolée prédéfinie des résultats des études Einstein DVT et Einstein PE a été conduite (voir tableau 6).
Tableau 6 : Données d'efficacité et de tolérance de l'analyse poolée de phase III Einstein DVT et Einstein PE
| Population de l'étude | 8 281 patients atteints d'une TVP ou embolie pulmonaire aiguë symptomatique |
|
| Posologie et durée du traitement | Rivaroxabana) 3, 6 ou 12 mois N = 4 150 |
Énoxaparine/AVKb) 3, 6 ou 12 mois N = 4 131 |
| Récidive d'ETEV* symptomatique | 86 (2,1%) |
95 (2,3%) |
| Récidive sous forme d'EP symptomatique |
43 (1%) |
38 (0,9%) |
| Récidive sous forme de TVP symptomatique |
32 (0,8%) |
45 (1,1%) |
| EP et TVP symptomatiques | 1 (< 0,1%) |
2 (< 0,1%) |
| EP ayant conduit au décès/décès pour lequel une EP ne peut être exclue |
15 (0,4%) |
13 (0,3%) |
| Evénements hémorragiques majeurs ou saignements non majeurs cliniquement pertinents |
388 (9,4%) |
412 (10,0%) |
| Evénements hémorragiques majeurs |
40 (1,0%) |
72 (1,7%) |
a) Rivaroxaban 15 mg deux fois par jour pendant 3 semaines, puis 20 mg en une seule prise par
jour
b) Énoxaparine pendant au moins 5 jours, puis administration concomitante d'AVK puis AVK seul * p < 0,0001 (non-infériorité avec un HR prédéfini de 1,75) ;HR : 0,886 (0,661 - 1,186)
Le bénéfice clinique net tel que prédéfini (critère principal d'efficacité plus événements hémorragiques majeurs) dans l'analyse poolée a été rapporté avec un HR de 0,771 (IC à 95% : 0,614 - 0,967) ; valeur nominale de p = 0,0244.
Dans l'étude Einstein Extension (voir tableau 7), le rivaroxaban a été supérieur au placebo pour les critères principaux et secondaires d'efficacité. Concernant le critère principal de tolérance (événements hémorragiques majeurs), une incidence numériquement plus élevée non significative a été observée chez les patients traités par le rivaroxaban à 20 mg en une seule prise par jour en comparaison au placebo. Concernant le critère secondaire de tolérance (événements hémorragiques majeurs ou saignements non majeurs cliniquement pertinents), les taux ont été plus élevés chez les patients traités par le rivaroxaban à 20 mg en une seule prise par jour que chez les patients sous placebo.
Tableau 7 : Données d'efficacité et de tolérance de l'étude de phase III Einstein Extension
| Population de l'étude | 1 197 patients, poursuite du traitement et prévention des récidives d'évènements thromboemboliques veineux |
|
| Posologie et durée du traitement | Rivaroxabana) 6 ou 12 mois N = 602 |
Placebo 6 ou 12 mois N = 594 |
| Récidive d'ETEV* symptomatique |
8 (1,3%) |
42 (7,1%) |
| Récidive sous forme d'EP symptomatique |
2 (0,3%) |
13 (2,2%) |
| Récidive de TVP symptomatique |
5 (0,8%) |
31 (5,2%) |
| EP ayant conduit au décès/décès pour lequel une EP ne peut être exclue |
1 (0,2%) |
1 (0,2%) |
| Événements hémorragiques majeurs |
4 (0,7%) |
0 (0,0%) |
| Saignements non majeurs cliniquement pertinents |
32 (5,4%) |
7 (1,2%) |
a) Rivaroxaban à 20 mg en une seule prise par jour
* p < 0,0001 (supériorité),HR : 0,185 (0,087 - 0,393)
Dans l'étude Einstein Choice (voir le tableau 8), les traitements par rivaroxaban à 20 mg et à 10 mg ont tous deux été supérieurs au traitement par 100 mg d'acide acétylsalicylique concernant le critère principal d'efficacité. Le critère principal de tolérance (événements hémorragiques majeurs) a donné des résultats similaires chez les patients traités par rivaroxaban à 20 mg et à 10 mg une fois par jour en comparaison au traitement par 100 mg d'acide acétylsalicylique.
Tableau 8 : Données d'efficacité et de tolérance de l'étude de phase III Einstein Choice
| Population de l'étude | 3 396 patients, poursuite de la prévention des récidives d'événements thromboemboliques veineux |
||
| Posologie | Rivaroxaban 20 mg une fois par jour N = 1 107 |
Rivaroxaban 10 mg une fois par jour N = 1 127 |
AAS 100 mg une fois par jour N = 1 131 |
| Durée médiane du traitement [intervalle interquartile] |
349 [189-362] jours | 353 [190-362] jours | 350 [186-362] jours |
| Récidive d'ETEV symptomatique |
17 (1,5%)* |
13 (1,2%)** |
50 (4,4%) |
| Récidive sous forme d'EP symptomatique |
6 (0,5%) |
6 (0,5%) |
19 (1,7%) |
| Récidive sous forme de TVP symptomatique |
9 (0,8%) |
8 (0,7%) |
30 (2,7%) |
| EP ayant conduit au décès/décès pour lequel une EP ne peut être exclue |
2 (0,2%) |
0 | 2 (0,2%) |
| Récidive d'ETEV symptomatique, IDM, AVC ou embolie systémique hors SNC |
19 (1,7%) |
18 (1,6%) |
56 (5,0%) |
| Événements hémorragiques majeurs |
6 (0,5%) |
5 (0,4%) |
3 (0,3%) |
| Saignements non majeurs cliniquement pertinents |
30 (2,7%) |
22 (2,0%) |
20 (1,8%) |
| Récidive d'ETEV symptomatique ou saignement majeur (bénéfice clinique net) |
23 (2,1%)+ |
17 (1,5%)++ |
53 (4,7%) |
* p < 0,001(supériorité) Rivaroxaban 20 mg une fois par jour versus AAS 100 mg une fois par jour ;
HR = 0,34 (0,20 - 0,59)
** p < 0,001 (supériorité) Rivaroxaban 10 mg une fois par jour versus AAS 100 mg une fois par
jour ; HR = 0,26 (0,14 - 0,47)
+ Rivaroxaban 20 mg une fois par jour versus AAS 100 mg une fois par jour ; HR = 0,44
(0,27 - 0,71), p = 0,0009 (nominal)
++ Rivaroxaban 10 mg une fois par jour versus AAS 100 mg une fois par jour ; HR = 0,32
(0,18 - 0,55), p < 0,0001 (nominal)
En plus du programme de phase III EINSTEIN, une étude de cohorte prospective, ouverte, non interventionnelle (XALIA) a été conduite, avec adjudication centralisée des critères d'évaluation dont les récidives d'ETEV, les événements hémorragiques majeurs et les décès. Au total, 5 142 patients atteints de TVP en phase aiguë ont été inclus pour étudier la tolérance à long terme du rivaroxaban par rapport au traitement anticoagulant conventionnel dans des conditions réelles d'utilisation. Les taux des événements hémorragiques majeurs, de récidives d'ETEV et des décès toutes causes confondues observés avec le rivaroxaban ont été de 0,7%, 1,4% et 0,5% respectivement. Les caractéristiques des patients à l'inclusion étaient différentes notamment l'âge, la présence d'un cancer et d'insuffisance rénale. Une analyse ajustée selon un score de propension pré-spécifié a été utilisée pour ajuster les différences à l'inclusion, malgré cela,
des facteurs de confusion résiduels sont susceptibles d'influencer les résultats. Les HRs ajustés comparant le rivaroxaban et le traitement conventionnel pour les événements hémorragiques majeurs, les récidives
d'ETEV et les décès toutes causes confondues ont été de 0,77 (IC à 95% : 0,40 - 1,50), 0,91 (IC à 95% : 0,54
- 1,54) et 0,51 (IC à 95% : 0,24 - 1,07) respectivement.
Ces résultats en pratique clinique sont cohérents avec le profil de sécurité établi dans cette indication.
Dans une étude post-autorisation, non interventionnelle, menée dans 4 pays chez plus de 40 000 patients sans antécédents de cancer, le rivaroxaban a été prescrit pour le traitement ou la prévention de la TVP et de l'EP. Les taux d'événements pour 100 patients-années pour les événements TEV/thromboemboliques symptomatiques/cliniquement apparents conduisant à une hospitalisation variaient de 0,64 (IC 95 % 0,40 - 0,97) au Royaume-Uni à 2,30 (IC 95 % 2,11 - 2,51) en Allemagne. Les hémorragies conduisant à une hospitalisation sont survenues à des taux d'événements pour 100 patients-années de 0,31 (IC 95 % 0,23 - 0,42) pour les hémorragies intracrâniennes, de 0,89 (IC 95 % 0,67 - 1,17) pour les hémorragies gastro-intestinales, de 0,44 (IC 95 % 0,26 - 0,74) pour les hémorragies urogénitales et de 0,41 (IC 95 % 0,31 - 0,54) pour les autres hémorragies.
Patients à haut risque d'évènements thromboemboliques présentant un syndrome des antiphospholipides positif aux trois tests
Dans le cadre d'une étude sponsorisée, menée par un investigateur indépendant, multicentrique, randomisée en ouvert avec adjudication en aveugle des critères d'évaluation, le rivaroxaban a été comparé à la warfarine chez des patients présentant des antécédents de thrombose auxquels a été diagnostiqué un syndrome des antiphospholipides et présentant un risque élevé d'événements thromboemboliques (patients triple-positifs à l'ensemble des 3 tests antiphospholipides: anticoagulant circulant lupique, anticorps anticardiolipine et anticorps anti-bêta 2-glycoprotéine I). L'essai a été arrêté prématurément après la participation de 120 patients en raison d'un nombre excessif d'événements thromboemboliques survenus chez les patients du groupe rivaroxaban. Le suivi moyen était de 569 jours. 59 patients ont été randomisés pour recevoir du rivaroxaban 20 mg [15 mg pour les patients avec une clairance de la créatinine (ClCr) < 50 mL/min] et 61, de la warfarine (INR 2.0- 3.0). Des événements thromboemboliques sont survenus chez 12 % des patients randomisés sous rivaroxaban (4 accidents ischémiques cérébraux et 3 infarctus du myocarde). Aucun événement n'a été signalé chez les patients randomisés sous warfarine. 4 patients (7 %) du groupe rivaroxaban et 2 patients (3 %) du groupe warfarine ont présenté des saignements majeurs.
Population pédiatrique
Le kit d'initiation de traitement par Xarelto est spécifiquement conçu pour le traitement des patients adultes. Il n'est donc pas adapté à une utilisation chez des patients pédiatriques.
Source : EMA
Effets indésirables
altération de l'état général
anémie
anémie post-opératoire
asthénie
augmentation de l'urée plasmatique
augmentation des transaminases
constipation
contusion
créatinémie augmentée
céphalée
diarrhée
douleur abdominale
douleur aux extrémités
douleur gastrointestinale
dyspepsie
ecchymose
fatigue
hypotension
hématome
hématurie
hémoptysie
hémorragie
hémorragie conjonctivale
hémorragie cutanée
hémorragie d'une plaie opératoire
hémorragie gastro-intestinale
hémorragie oculaire
hémorragie post-opératoire
hémorragie sous-cutanée
hémorragie urogénitale
insuffisance rénale
ménorragie
nausée
plaie suintante
prurit
rectorragie
saignement gingival
sensation vertigineuse
vomissement
épistaxis
éruption cutanée
état fébrile
œdème périphérique
Source : ANSM
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Source : BDPM
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