Rivaroxaban 2,5 mg comprimé

Classe pharmacothérapeutique : Agent antithrombotique, inhibiteurs directs du facteur Xa, code ATC : B01AF01
Mécanisme d'action
Le rivaroxaban est un inhibiteur direct hautement sélectif du facteur Xa, doté d'une biodisponibilité par voie orale. L'inhibition du facteur Xa interrompt les voies intrinsèque et extrinsèque de la cascade de coagulation sanguine, inhibant ainsi la formation de thrombine et le développement du thrombus. Le rivaroxaban n'inhibe pas la thrombine (facteur II activé) et aucun effet sur les plaquettes n'a été démontré.
Effets pharmacodynamiques
Une inhibition dose-dépendante de l'activité du facteur Xa a été observée chez l'être humain. Le temps de Quick (TQ) est influencé par le rivaroxaban de façon dose-dépendante et étroitement liée à la concentration plasmatique en rivaroxaban (r = 0,98), lorsque la Néoplastine est utilisée comme réactif. Des résultats différents pourraient être observés avec d'autres réactifs. Le résultat du TQ doit être exprimé en secondes car l'INR est étalonné et validé uniquement pour les coumariniques et ne peut pas être utilisé avec les autres anticoagulants.
Une étude de pharmacologie clinique portant sur l'antagonisation des effets pharmacodynamiques du rivaroxaban chez des sujets adultes sains (n=22) a évalué les effets de doses uniques (50 UI/kg) de deux types de CCP différents : un CCP contenant 3 facteurs (facteurs II, IX et X) et un CCP contenant 4 facteurs (facteurs II, VII, IX et X). Le CCP contenant 3 facteurs a entrainé une réduction des valeurs moyennes du TQ (Néoplastine) d'environ 1,0 seconde dans les 30 minutes, par rapport à des réductions d'environ 3,5 secondes observées avec le CCP contenant 4 facteurs. En revanche, le CCP contenant 3 facteurs a eu un effet global plus rapide et plus important d'antagonisation des modifications de la génération de thrombine endogène par rapport au CCP à 4 facteurs (voir rubrique 4.9).
Les valeurs du temps de céphaline activé (TCA) et du HepTest sont également allongées de manière dose-dépendante ; leur utilisation n'est toutefois pas recommandée pour évaluer les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban. Il n'est pas nécessaire de surveiller en routine les paramètres de coagulation pendant le traitement par rivaroxaban. Cependant, si cela est cliniquement indiqué, les concentrations plasmatiques en rivaroxaban peuvent être mesurées à l'aide de tests quantitatifs anti-facteur Xa étalonnés (voir rubrique 5.2).
Efficacité et sécurité cliniques
SCA
Le programme clinique du rivaroxaban a été conçu pour démontrer l'efficacité du rivaroxaban en prévention des décès d'origine cardiovasculaire (CV), des infarctus du myocarde (IDM) ou des AVC chez les patients ayant récemment présenté un SCA (IDM avec sus-décalage du segment ST [IM ST+], IM sans sus-décalage du segment ST [IM non ST+] ou angor instable [AI]). Lors de l'étude pivot en double aveugle ATLAS ACS 2 TIMI 51, 15 526 patients ont été randomisés selon un ratio de 1/1/1 dans trois groupes de traitement : du rivaroxaban 2,5 mg par voie orale deux fois par jour, 5 mg par voie orale deux fois par jour ou placebo deux fois par jour co-administré avec AAS ou AAS plus une thiénopyridine (clopidogrel ou ticlopidine). Les patients présentant un SCA âgés de moins de 55 ans devaient être diabétiques ou avoir des antécédents d'IDM. La durée médiane de traitement a été de 13 mois et la durée totale de traitement a atteint presque
3 ans. 93,2% des patients ont reçu simultanément de l'AAS plus un traitement par thiénopyridine et 6,8% uniquement de l'AAS. Parmi les patients ayant reçu un double traitement antiplaquettaire, 98,8% ont reçu du clopidogrel, 0,9% ont reçu de la ticlopidine et 0,3% ont reçu du prasugrel. Les patients ont reçu la première dose de rivaroxaban dès que possible après la phase de stabilisation du SCA, comprenant les procédures de revascularisation, au minimum 24 heures et jusqu'à 7 jours (moyenne : 4,7 jours) après leur admission à l'hôpital, et au moment où le patient ne requière plus de traitement anticoagulant dans le cadre du SCA. Les traitements par le rivaroxaban 2,5 mg deux fois par jour et le rivaroxaban 5 mg deux fois par jour ont tous deux été efficaces, en association à un traitement conventionnel par antiplaquettaires pour réduire
davantage l'incidence des événements CV. Le traitement à 2,5 mg deux fois par jour a réduit la mortalité et il existe des données en faveur du fait que la dose la plus faible a été associée à un moindre risque de saignement ; par conséquent, le rivaroxaban 2,5 mg deux fois par jour, co-administré avec de l'acide acétylsalicylique (AAS) seul ou avec de l'AAS plus une thiénopyridine (clopidogrel ou ticlopidine) est recommandé pour la prévention des événements athérothrombotiques chez les patients adultes suite à un SCA avec élévation des biomarqueurs cardiaques.
Le rivaroxaban a significativement réduit l'incidence de survenue des événements du critère principal d'efficacité composite comprenant les décès d'origine CV, les IDM ou les AVC par comparaison avec le placebo. Le bénéfice s'est révélé par une diminution des décès d'origine CV et des IDM et est apparu précocement avec un effet constant du traitement pendant la totalité de la période de traitement (voir tableau 4 et figure 1). La fréquence de survenue du premier des critères secondaires d'efficacité (décès toutes causes confondues, IDM ou AVC) a également été réduite de façon significative. Une analyse supplémentaire rétrospective a montré une réduction numérique significative du taux d'incidence des thromboses intra-stent par comparaison avec le placebo (voir tableau 4). Les taux d'incidence relevés pour le critère principal de tolérance (événements hémorragiques majeurs TIMI non associés à un pontage aorto-coronarien (PAC)) a été plus élevé chez les patients traités par le rivaroxaban que chez les patients ayant reçu le placebo (voir tableau 6). Cependant, les taux d'incidence des composantes du critère principal de tolérance, que sont les événements hémorragiques fatals, l'hypotension nécessitant un traitement par des agents inotropes intraveineux et les interventions chirurgicales pour hémorragies prolongées, ont été équilibrés entre le rivaroxaban et le placebo.
Les résultats d'efficacité des patients ayant bénéficié d'une intervention coronaire percutanée (ICP) sont présentés dans le tableau 5. Les résultats de tolérance dans ce sous-groupe de patients ayant bénéficié d'une ICP étaient comparables aux résultats dans la population générale.
Les patients avec élévation des biomarqueurs (troponine ou CK-MB) et sans antécédent d'AVC/AIT ont constitué 80% de la population étudiée. Les résultats dans cette population ont également été cohérents par rapport aux résultats d'efficacité et de tolérance dans la population générale.
Tableau 4 : Données d'efficacité de l'étude de phase III ATLAS ACS 2 TIMI 51

Population de l'étude	Patients ayant présenté récemment un SCAa)
Posologie	Rivaroxaban 2,5 mg, deux fois par jour, N = 5114 n (%) Hazard Ratio (HR) (IC à 95%) valeur de p b)	Placebo N = 5113 n (%)
Décès d'origine cardiovasculaire, IDM ou AVC	313 (6,1%) 0,84 (0,72-0,97) p = 0,020*	376 (7,4%)
Décès toutes causes confondues, IDM ou AVC	320 (6,3%) 0,83 (0,72-0,97) p = 0,016*	386 (7,5%)
Décès d'origine cardiovasculaire	94 (1,8%) 0,66 (0,51-0,86) p = 0,002**	143 (2,8%)
Décès toutes causes confondues	103 (2,0%) 0,68 (0,53-0,87) p = 0,002**	153 (3,0%)
IDM	205 (4,0%) 0,90 (0,75-1,09) p = 0,270	229 (4,5%)
AVC	46 (0,9%) 1,13 (0,74-1,73) p = 0,562	41 (0,8%)
Thrombose intra-stent	61 (1,2%) 0,70 (0,51-0,97) p = 0,033**	87 (1,7%)

a) population en intention de traiter modifiée (population en intention de traiter pour thrombose intra- stent)
b) par comparaison avec le placebo ; valeur de p selon le test du Log-Rank
* statistiquement supérieur
** numériquement significatif
Tableau 5 : Données d'efficacité de l'étude de phase III ATLAS ACS 2 TIMI 51 chez les patients ayant bénéficié d'une ICP

Population de l'étude	Patients ayant présenté récemment un SCA et ayant bénéficié d'une ICP a)
Posologie	Rivaroxaban 2,5 mg, deux fois par jour, N = 3114 n (%) HR (IC à 95%) valeur de p b)	Placebo N = 3096 n (%)
Décès d'origine cardiovasculaire, IDM ou AVC	153 (4,9%) 0,94 (0,75-1,17) p = 0,572	165 (5,3%)
Décès d'origine cardiovasculaire	24 (0,8%) 0,54 (0,33-0,89) p = 0,013**	45 (1,5%)
Décès toutes causes	31 (1,0%) 0,64 (0,41-1,01) p = 0,053	49 (1,6%)
IDM	115 (3,7%) 1,03 (0,79 - 1,33) p = 0,829	113 (3,6%)
Accident vasculaire cérébral	27 (0,9%) 1,30 (0,74 - 2,31) p = 0,360	21 (0,7%)
Thrombose intra-stent	47 (1,5%) 0,66 (0,46 - 0,95) p = 0,026**	71 (2,3%)

a) population en intention de traiter modifiée (population en intention de traiter pour thrombose
intra-stent)
b) par comparaison avec le placebo ; valeur de p selon le test du Log-Rank
** numériquement significatif
Tableau 6 : Données de tolérance de l'étude de phase III ATLAS ACS 2 TIMI 51

Population de l'étude	Patients ayant présenté récemment un SCAa)
Posologie	Rivaroxaban 2,5 mg, deux fois par jour, N = 5115 n (%) HR (IC à 95%) valeur de p b)	Placebo N = 5125 n (%)
Événement hémorragique majeur TIMI non associé à un pontage aorto- coronarien*	65 (1,3%) 3,46 (2,08-5,77) p = < 0,001*	19 (0,4%)
Événement hémorragique fatal	6 (0,1%) 0,67 (0,24-1,89) p = 0,450	9 (0,2%)
Hémorragie intracrânienne symptomatique	14 (0,3%) 2,83 (1,02-7,86) p = 0,037	5 (0,1%)
Hypotension nécessitant un traitement par des agents inotropes intraveineux	3 (0,1%)	3 (0,1%)
Intervention chirurgicale pour hémorragie prolongée	7 (0,1%)	9 (0,2%)
Transfusion de 4 unités ou plus de sang sur une période de 48 heures	19 (0,4%)	6 (0,1%)

a) population d'évaluation de la tolérance, sous traitement
b) par comparaison avec le placebo ; valeur de p selon le test du Log-Rank
* statistiquement significatif
Figure 1 : Délai avant première survenue du critère principal d'efficacité (décès d'origine CV, IDM ou
AVC)
Rivaroxaban 2,5 mg deux fois par jour
Placebo
s
_en^t
_ne^m
_év^é
_d^'
_ul^é
u^m
x c
)
_Ta^u
(^%
I

Hazard Ratio : 0,84

C à 95 % : (0,72, 0,97) Valeur de p = 0,020*

Nom	Relative Days from the Randomization bre de jours relatifs depuis la randomisation

Nbre	No. of Patients at Risk de patients à risque
Rivaroxaban
Placebo

MC/MAP
L'étude de phase III COMPASS (27 395 patients, 78,0% d'hommes, 22,0% de femmes) a démontré l'efficacité et la sécurité du rivaroxaban dans la prévention du critère composite incluant décès CV, IDM, AVC chez les patients présentant une MC ou une MAP symptomatique à haut risque d'événements ischémiques. Les patients étaient suivis pendant une durée médiane de 23 mois et un maximum de 3,9 ans.
Les sujets ne nécessitant pas un traitement continu par un inhibiteur de la pompe à protons étaient
randomisés au pantoprazole ou au placebo. Puis, tous les patients étaient randomisés selon un rapport 1:1 :1
au rivaroxaban 2,5 mg deux fois par jour/AAS 100 mg une fois par jour, au rivaroxaban 5 mg deux fois par jour, ou à l'AAS 100 mg une fois par jour seul, et leurs placebos respectifs.
Les patients présentant une MC avaient une MC affectant plusieurs lits vasculaires et/ou un antécédent d'IDM. Pour les patients âgés de < 65 ans, il était nécessaire qu'ils présentent une athérosclérose impliquant au moins deux lits vasculaires ou au moins deux autres facteurs de risque cardiovasculaires.
Les patients présentant une MAP avaient des antécédents d'interventions, tels qu'un pontage ou une angioplastie transluminale percutanée ou l'amputation d'un membre ou d'un pied pour une maladie vasculaire artérielle ou une claudication intermittente avec un index de pression systolique cheville/bras
< 0,90 et/ou une sténose artérielle périphérique significative ou une précédente revascularisation de la carotide ou une sténose de l'artère carotide asymptomatique ≥ 50%.
Les critères d'exclusion incluaient les patients nécessitant une bithérapie antiplaquettaire ou un autre antiplaquettaire autre que l'AAS ou un traitement par anticoagulant oral et les patients à haut risque de saignement, ou présentant une insuffisance cardiaque avec une fraction d'éjection < 30% ou une insuffisance cardiaque de classe III ou IV selon la New York Heart Association, ou tout accident vasculaire cérébral ischémique, non lacunaire, survenu dans le mois précédent ou tout antécédent d'accident vasculaire cérébral hémorragique ou lacunaire.
Le rivaroxaban 2,5 mg deux fois par jour en association avec de l'AAS 100 mg une fois par jour était supérieur à l'AAS 100 mg dans la réduction du critère composite principal incluant décès CV, IDM, AVC (voir Tableau 7 et Figure 2).
Une augmentation significative du critère principal de sécurité (événements hémorragiques majeurs selon la classification modifiée de l'ISTH) a été observée chez les patients traités par du rivaroxaban 2,5 mg deux fois par jour en association avec de l'AAS 100 mg une fois par jour par rapport aux patients recevant de l'AAS 100 mg une fois par jour (voir Tableau 8).
Pour le critère principal d'efficacité, le bénéfice observé du rivaroxaban 2,5 mg deux fois par jour en association avec de l'AAS 100 mg une fois par jour par rapport à l'AAS 100 mg une fois par jour était d'un HR de 0,89 (IC à 95 % : 0,7 – 1,1) chez les patients âgés de ≥ 75 ans (incidence : 6.3% vs 7.0%) et d'un HR de 0,70 (IC à 95% : 0,6 – 0,8) chez les patients âgés de < 75 ans (3.6% vs 5.0%). Pour les hémorragies majeures selon la classification modifiée de l'ISTH, l'augmentation du risque observée était d'un HR de 2,12
(IC à 95% : 1,5 – 3,0) chez les patients âgés de ≥ 75 ans (5.2% vs 2.5%) et d'un HR de 1,53 (IC à 95% : 1,2
– 1,9) chez les patients âgés de < 75 ans (2.6% vs 1.7%).
Chez les patients ne nécessitant pas d'un inhibiteur de la pompe à protons sur le plan clinique, l'utilisation du pantoprazole 40 mg une fois par jour en association au médicament antithrombotique à l'étude n'a pas montré de bénéfice pour la prévention des événements gastro-intestinaux hauts (c.-à-d. hémorragie gastro-intestinale haute, ulcération gastro-intestinale haute ou obstruction ou perforation gastro-intestinale haute) ; le taux d'incidence des événements gastro-intestinaux hauts était de 0,39/100 années-patients dans le groupe pantoprazole 40 mg une fois par jour et 0,44/100 années-patients dans le groupe placebo une fois par jour.
Tableau 7: Données d'efficacité de l'étude de phase III COMPASS

Population de l'étude	Patients présentant une MC/MAP a)
Posologie	Rivaroxaban 2.5 mg 2x/j en association avec de l'AAS 100 mg 1x/j N=9152		AAS 100 mg 1x/j. N=9126
	Patients avec événements	KM %	Patients avec événement s	KM %	HR (IC à 95%)	Valeur de p b)
AVC, IDM ou décès CV	379 (4,1%)	5,20%	496 (5,4%)	7,17%	0,76 (0,66;0,86)	p = 0,00004*
- AVC	83 (0,9%)	1,17%	142 (1,6%)	2,23%	0.58 (0,44;0,76)	p = 0,00006
- IDM	178 (1,9%)	2,46%	205 (2,2%)	2,94%	0,86 (0,70;1,05)	p = 0,14458
- Décès CV	160 (1,7%)	2,19%	203 (2,2%)	2,88%	0,78 (0,64;0,96)	p = 0,02053
Mortalité toutes causes	313 (3,4%)	4,50%	378 (4,1%)	5,57%	0,82 (0,71;0,96)
Ischémie aiguë des membres	22 (0.2%)	0.27%	40 (0.4%)	0.60%	0.55 (0.32;0.92)

a) analyse sur la population en intention de traiter, analyses principales
b) vs. AAS 100 mg ; valeur de p du Log-Rank
* La réduction pour le critère principal d'efficacité était statistiquement supérieure.
2x/j : deux fois par jour ; IC : intervalle de confiance ; KM % : estimation du risque d'incidence
cumulée calculé à 900 jours selon Kaplan-Meier ; CV : cardiovasculaire ; IDM : infarctus du
myocarde ; 1x/j : une fois par jour
Tableau 8 : Données de sécurité de l'étude de phase III COMPASS

Population de l'étude	Patients présentant une MC/MAP a)
Posologie	Rivaroxaban 2.5 mg 2x/j en association avec de l'AAS 100 mg 1x/j, N=9152 n (Risque cum. %)	AAS 100 mg 1x/j N=9126 n (Risque cum. %)	Hazard Ratio (IC à 95%) Valeur de p b)
Hémorragies majeures selon la classification modifiée de l'ISTH	288 (3,9%)	170 (2,5%)	1,70 (1,40;2,05) p < 0,00001
- Événement hémorragique fatal	15 (0,2%)	10 (0,2%)	1,49 (0,67;3,33) p = 0,32164
- Hémorragie symptomatique affectant un organe critique (non fatale)	63 (0,9%)	49 (0,7%)	1,28 (0,88;1,86) p = 0,19679
- Hémorragie au niveau d'un site chirurgical nécessitant une réopération (non fatale, pas dans un organe critique)	10 (0,1%)	8 (0,1%)	1,24 (0,49;3,14) p = 0,65119
- Hémorragie conduisant à une hospitalisation (non fatale, pas dans un organe critique, ne nécessitant pas une réopération)	208 (2,9%)	109 (1,6%)	1,91 (1,51;2,41) p < 0,00001
Population de l'étude	Patients présentant une MC/MAP a)
Posologie	Rivaroxaban 2.5 mg 2x/j en association avec de l'AAS 100 mg 1x/j, N=9152 n (Risque cum. %)	AAS 100 mg 1x/j N=9126 n (Risque cum. %)	Hazard Ratio (IC à 95%) Valeur de p b)
- Avec séjour d'une nuit	172 (2,3%)	90 (1,3%)	1,91 (1,48;2,46) p < 0,00001
- Sans séjour d'une nuit	36 (0,5%)	21 (0,3%)	1,70 (0,99;2,92) p = 0,04983
Hémorragie gastro-intestinale majeure	140 (2,0%)	65 (1,1%)	2,15 (1,60;2,89) p < 0,00001
Hémorragie intra-crânienne majeure	28 (0,4%)	24 (0,3%)	1,16 (0,67;2,00) p = 0,59858

a) analyse sur la population en intention de traiter, analyses principales
b) vs. AAS 100 mg ; valeur de p du Log-Rank
2x/j. : deux fois par jour ; IC : intervalle de confiance ; Risque cum. : risque de l'incidence cumulée (estimations de Kaplan-Meier) à 30 mois ; ISTH: International Society on Thrombosis and
Haemostasis ; 1x/j. : une fois par jour
Figure 2 : Délai avant première survenue du critère principal d'efficacité (accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde, décès cardiovasculaire) dans l'étude COMPASS
Rivaroxaban 2.5 mg deux fois par jour + AAS 100 mg une fois par jour
AAS 100 mg une fois par jour
Estimations selon Kaplan-Meier (%) à 30 mois :
Rivaroxaban 2.5 mg 2x/j + ASA 100 mg 1x/j : 5.2 (4.7 –
5.8)
AAS 100 mg1x/j : 7.2 (6.5 – 7.9)
)
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Comparaison
Rivaroxaban 2.5 mg 2x/j + AAS 100 mg 1x/j vs AAS 100 mg1x/j
Nombre de jours depuis la randomisation
Nombre de sujets à risque
Rivaroxaban 2.5 mg 2x/j + AAS 100 mg 1x/j
AAS 100 mg1x/j
2x/j : deux fois par jour ; 1x/j : une fois par jour ; IC : intervalle de confiance
Patients ayant récemment bénéficié d'une procédure de revascularisation du membre inférieur suite à une MAP symptomatique
Lors de l'étude pivot en double aveugle de phase III VOYAGER PAD, 6 564 patients ayant récemment bénéficié d'une procédure de revascularisation réussie (chirurgicale ou endovasculaire, procédures hybrides incluses) d'un membre inférieur suite à une MAP symptomatique ont été randomisés selon un rapport de 1/1 dans l'un des deux groupes de traitement antithrombotique : rivaroxaban 2,5 mg deux fois par jour en association avec l'AAS 100 mg une fois par jour, ou AAS 100 mg une fois par jour. Les patients étaient autorisés à recevoir en complément une dose standard de clopidogrel une fois par jour pendant 6 mois au maximum. L'objectif de l'étude était de démontrer l'efficacité et la sécurité du rivaroxaban en association avec l'AAS pour la prévention de l'infarctus du myocarde, des accidents vasculaire cérébraux ischémiques, des décès d'origine CV, de l'ischémie aiguë d'un membre ou des amputations majeures d'étiologie vasculaire chez les patients ayant récemment bénéficié d'une procédure de revascularisation réussie d'un membre inférieur suite à une MAP symptomatique. Les patients âgés de ≥ 50 ans présentant une MAP athéroscléreuse symptomatique modérée à sévère bien établie d'un membre inférieur , avec signes cliniques (à savoir, limitations fonctionnelles), anatomiques (à savoir, signes de MAP en aval de l'artère iliaque
externe visibles à l'imagerie) et hémodynamiques (indice de pression systolique cheville-bras [ABI] ≤ 0,80
ou indice de pression systolique orteil-bras [TBI] ≤ 0,60 pour les patients sans antécédents de revascularisation d'un membre, ou ABI ≤ 0,85 ou TBI ≤ 0,65 pour les patients ayant des antécédents de revascularisation d'un membre) ont été inclus. Les patients nécessitant une bithérapie antiplaquettaire
> 6 mois, tout traitement antiplaquettaire supplémentaire autre que l'AAS et le clopidogrel ou un traitement par anticoagulant oral, ainsi que les patients présentant des antécédents d'hémorragie intracrânienne, d'AVC ou d'AIT, et les patients présentant un DFGe < 15 mL/min ont été exclus.
La durée moyenne de suivi était de 24 mois et la durée maximale, de 4,1 ans. L'âge moyen des patients inclus était de 67 ans, et 17 % des patients de cette population étaient âgés de > 75 ans. Le temps médian entre la procédure de revascularisation de référence et le début du traitement à l'étude était de 5 jours dans la population globale (6 jours après une procédure de revascularisation chirurgicale et 4 jours après une procédure de revascularisation endovasculaire, procédures hybrides incluses). Dans l'ensemble, 53,0 % des patients ont reçu un traitement de fond par clopidogrel de courte durée, avec une durée médiane de 31 jours. Conformément au protocole de l'étude, le traitement à l'étude pouvait être instauré dès que possible, mais au plus tard 10 jours après une procédure de revascularisation réussie remplissant les critères de l'étude et une fois que l'hémostase avait été obtenue.
Le traitement par rivaroxaban 2,5 mg deux fois par jour en association avec l'AAS 100 mg une fois par jour était supérieur en termes de réduction du critère composite principal incluant infarctus du myocarde, accidents vasculaire cérébraux ischémiques, décès d'origine CV, ischémies aiguës d'un membre ou amputations majeures d'étiologie vasculaire par rapport à l'AAS seul (voir Tableau 9). Le critère principal de sécurité, à savoir les événements hémorragiques majeurs selon la définition TIMI, a montré une augmentation chez les patients traités par rivaroxaban et AAS, sans augmentation des hémorragies fatales ou intracrâniennes (voir Tableau 10).
Les critères secondaires d'efficacité ont été testés par ordre hiérarchique prédéfini (voir Tableau 9).
Tableau 9 : Données d'efficacité de l'étude de phase III VOYAGER PAD

Population de l'étude	Patients ayant récemment bénéficié d'une procédure de revascularisation du membre inférieur suite à une MAP symptomatiquea)
Posologie	Rivaroxaban 2,5 mg 2x/j en association avec de l'AAS 100 mg 1x/j N = 3 286 n (risque cum. %)c)	AAS 100 mg 1x/j N = 3 278 n (risque cum. %)c)	Hazard Ratio (IC à 95 %)d)
Critère d'efficacité principalb)	508 (15,5 %)	584 (17,8 %)	0,85 (0,76 ; 0,96) p = 0,0043e)*
- IDM	131 (4,0 %)	148 (4,5 %)	0,88 (0,70 ; 1,12)
- Accident vasculaire cérébral ischémique	71 (2,2 %)	82 (2,5 %)	0,87 (0,63 ; 1,19)
- Décès d'origine CV	199 (6,1 %)	174 (5,3 %)	1,14 (0,93 ; 1,40)
- Ischémie aiguë d'un membref)	155 (4,7 %)	227 (6,9 %)	0,67 (0,55 ; 0,82)
- Amputation majeure d'étiologie vasculaire	103 (3,1 %)	115 (3,5 %)	0,89 (0,68 ; 1,16)
Critère secondaire d'efficacité
Revascularisation du membre de référence non planifiée pour récidive de l'ischémie du membre	584 (17,8 %)	655 (20,0 %)	0,88 (0,79 ; 0,99) p = 0,0140e)*
Hospitalisation pour événement thrombotique d'origine coronarienne ou périphérique (dans l'un ou l'autre des membres inférieurs)	262 (8,0 %)	356 (10,9 %)	0,72 (0,62 ; 0,85) p < 0,0001e)*
Mortalité toutes causes	321 (9,8 %)	297 (9,1 %)	1,08 (0,92 ; 1,27)
ETEV	25 (0,8 %)	41 (1,3 %)	0,61 (0,37 ; 1,00)

^a) Analyse sur la population en intention de traiter, analyses principales ; adjudiqués par le CACI.
^b) Critère composite : IDM, accident vasculaire cérébral ischémique, décès d'origine CV (décès CV et décès de cause inconnue), IAM et amputation majeure d'étiologie vasculaire.
^c) Seule la première survenue de l'événement analysé d'un patient est prise en compte.
^d) Le HR (IC à 95 %) repose sur le modèle des risques proportionnels de Cox stratifié par type de procédure et par utilisation du clopidogrel avec le traitement en tant que seule covariable.
^e) La valeur p unilatérale est basée sur un test logarythmique de stratification par type de procédure et par l'utilisation du clopidogrel avec le traitement.
^f) L'ischémie aiguë d'un membre est définie comme une dégradation nette et brutale de la perfusion d'un membre, soit associée à un pouls déficitaire d'apparition récente, soit nécessitant une intervention thérapeutique (c.-à-d. thrombolyse ou thrombectomie, ou revascularisation d'urgence), et conduisant à une hospitalisation.
* La réduction du critère d'efficacité était statistiquement supérieure.
1x/j : une fois par jour ; 2x/j : deux fois par jour ; CACI : comité d'adjudication clinique indépendant ; CV : cardiovasculaire ; IAM : ischémie aiguë d'un membre ; IC : intervalle de confiance ; IDM : infarctus du myocarde
Tableau 10 : Données de sécurité de l'étude de phase III VOYAGER PAD

Population de l'étude	Patients ayant récemment bénéficié d'une procédure de revascularisation du membre inférieur pour une MAP symptomatiquea)
Posologie	Rivaroxaban 2,5 mg 2x/j en association avec de l'AAS 100 mg 1x/j N = 3 256 n (risque cum. %)b)	AAS 100 mg 1x/j N = 3 248 n (risque cum. %)b)	Hazard Ratio (IC à 95 %)c) valeur pd)
Hémorragie majeure selon la définition TIMI (associée ou non à un pontage coronarien)	62 (1,9 %)	44 (1,4 %)	1,43 (0,97 ; 2,10) p = 0,0695
- Hémorragie fatale	6 (0,2 %)	6 (0,2 %)	1,02 (0,33 ; 3,15)
- Hémorragie intracrânienne	13 (0,4 %)	17 (0,5 %)	0,78 (0,38 ; 1,61)
- Hémorragie manifeste associée à une baisse du taux Hb ≥ 5 g/dL / Hct ≥ 15 %	46 (1,4 %)	24 (0,7 %)	1,94 (1,18 ; 3,17)
Hémorragie majeure selon la classification de l'ISTH	140 (4,3 %)	100 (3,1 %)	1,42 (1,10 ; 1,84) p = 0,0068
- Hémorragie fatale	6 (0,2 %)	8 (0,2 %)	0,76 (0,26 ; 2,19)
- Hémorragie d'organe critique non fatale	29 (0,9 %)	26 (0,8 %)	1,14 (0,67 ; 1,93)
Événements hémorragiques non majeurs cliniquement pertinents selon la classification de l'ISTH	246 (7,6 %)	139 (4,3 %)	1,81 (1,47 ; 2,23)

^a) Population d'analyse de la sécurité (tous les patients randomisés ayant reçu au moins une dose du médicament de l'étude), CACI : comité d'adjudication clinique indépendant
^b) n = nombre de patients ayant présenté des événements, N = nombre de patients à risque, % = 100 * n/N, n/100 p-années = ratio du nombre de patients ayant présenté de nouveaux événements / durée cumulée d'exposition au risque.
^c) Le HR (IC à 95 %) repose sur le modèle des risques proportionnels de Cox stratifié par type de procédure et par utilisation du clopidogrel avec le traitement en tant que seule covariable.
^d) La valeur p bilatérale est basée sur un test logarithmique de stratification par type de procédure et par l'utilisation du clopidogrel avec le traitement.
MC avec insuffisance cardiaque
L'étude COMMANDER HF a inclus 5 022 patients présentant une insuffisance cardiaque ainsi qu'une maladie coronarienne (MC) significative à la suite d'une hospitalisation pour insuffisance cardiaque (IC) décompensée, répartis aléatoirement dans l'un des deux groupes de traitement : rivaroxaban 2,5 mg deux fois
par jour (N = 2 507) ou placebo (N = 2 515). La durée médiane globale du traitement à l'étude a été de 504 jours.
Les patients devaient avoir présenté une IC symptomatique depuis au moins 3 mois et une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) de ≤40% dans l'année suivant le recrutement. A l'inclusion, la fraction médiane d'éjection était de 34 % (IQR : 28 %-38 %) et 53 % des sujets étaient de classe NYHA III ou IV.
L'analyse principale d'efficacité (c.-à-d. le critère composite de la mortalité toutes causes confondues, de l'IDM ou de l'accident vasculaire cérébral) n'a révélé aucune différence statistiquement significative entre le groupe rivaroxaban 2,5 mg 2x/j et le groupe placebo avec un HR= 0,94 (IC 95 % : 0,84-1,05), p = 0,270. Concernant la mortalité toutes causes confondues, il n'y a pas eu de différence entre le rivaroxaban et le placebo quant au nombre d'événements (taux d'événements pour 100 patients-années ; 11,41 vs 11,63, HR : 0,98 ; IC 95 % : 0,87 à 1,10 ; p = 0,743). Les taux d'événements pour l'IDM pour 100 patients-années (rivaroxaban vs placebo) ont été de 2,08 vs 2,52 (HR 0,83 ; IC 95 % : 0,63 à 1,08 ; p = 0,165) et pour l'accident vasculaire cérébrale les taux d'événements pour 100 patients-années étaient de 1,08 vs 1,62 (HR : 0,66 ; IC 95 % : 0,47 à 0,95 ; p = 0,023). Le critère principal de tolérance (c.-à-d. l'ensemble des saignements fatals ou des saignements à localisation critique avec un risque d'incapacité permanente) a été observé chez respectivement 18 (0,7 %) patients du groupe rivaroxaban 2,5 mg deux fois par jour et chez 23 (0,9 %) patients du groupe placebo (HR = 0,80 ; IC 95 % : 0,43 - 1,49 ; p = 0,484). Une augmentation statistiquement significative des saignements majeurs selon la classification de l'ISTH a été observée dans le groupe rivaroxaban comparativement au placebo (taux d'événements pour 100 patients-années : 2,04 vs 1,21, HR 1,68 ; IC 95 % : 1,18 à 2,39 ; p = 0,003).
Chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque légère ou modérée, les effets du traitement pour le sous-groupe COMPASS étaient semblables à ceux de l'ensemble de la population de l'étude (voir la section
MC/MAP).
Patients à haut risque d'événements thromboemboliques présentant un syndrome des antiphospholipides positif aux trois tests
Dans le cadre d'une étude sponsorisée, menée par un investigateur indépendant, multicentrique, randomisée en ouvert avec adjudication en aveugle des critères d'évaluation, le rivaroxaban a été comparé à la warfarine chez des patients présentant des antécédents de thrombose auxquels a été diagnostiqué un syndrome des antiphospholipides et présentant un risque élevé d'événements thromboemboliques (patients triple positifs à l'ensemble des 3 tests antiphospholipides : anticoagulant circulant lupique, anticorps anticardiolipine et anticorps anti-bêta 2-glycoprotéine I). L'essai a été arrêté prématurément après la participation de 120 patients en raison d'un nombre excessif d'événements thromboemboliques survenus chez les patients du groupe rivaroxaban. Le suivi moyen était de 569 jours. 59 patients ont été randomisés pour recevoir du rivaroxaban 20 mg [15 mg pour les patients avec une clairance de la créatinine (ClCr) < 50 mL/min] et 61, de la warfarine (INR 2.0- 3.0). Des événements thromboemboliques sont survenus chez 12 % des patients randomisés sous rivaroxaban (4 accidents ischémiques cérébraux et 3 infarctus du myocarde). Aucun événement n'a été signalé chez les patients randomisés sous warfarine. 4 patients (7 %) du groupe rivaroxaban et 2 patients (3 %) du groupe warfarine ont présenté des saignements majeurs.
Population pédiatrique
L'Agence Européenne du Médicament a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Xarelto dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans la prévention des évènements thromboemboliques (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).