Rivaroxaban 1 mg/ml granulés pour suspension buvable
Informations générales
Substance
Forme galénique
Granulés pour suspension buvable
Voie d'administration
Voie orale
Source : ANSM
Posologie
<u>Posologie </u>
La dose et la fréquence d'administration sont déterminées en fonction du poids corporel (voir Tableau 1).
<b>Tableau 1 : Dose recommandée pour l'utilisation de Xarelto chez les patients pédiatriques, depuis les </b><b>nouveau-nés nés à terme (après au moins 10 jours d'alimentation orale et pesant au moins 2,6 kg) </b><b>jusqu'aux enfants âgés de moins de 18 ans </b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Poids corporel </b><br/><b>[kg]</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Schéma </b><br/><b>Dose de rivaroxaban</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Dose quotidienne </b><br/><b>totale</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Seringue bleue </b><br/><b>adaptée</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2"><b>(1 mg de rivaroxaban correspond à 1 mL de suspension)</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Min Max</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>1 fois par jour 2 fois par jour 3 fois par jour</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2,6 < 3 <br/>3 < 4 <br/>4 < 5 <br/>5 < 7 <br/>7 < 8 <br/>8 < 9 <br/>9 < 10 <br/>10 < 12</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,8 mg 0,9 mg 1,4 mg 1,6 mg 1,8 mg 2,4 mg 2,8 mg 3,0 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2,4 mg <br/>2,7 mg <br/>4,2 mg <br/>4,8 mg <br/>5,4 mg <br/>7,2 mg <br/>8,4 mg <br/>9,0 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1 mL <br/>1 mL <br/>5 mL <br/>5 mL <br/>5 mL <br/>5 mL <br/>5 mL <br/>5 mL</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">12 < 30</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">5 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">10 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">5 mL ou 10 mL</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">30 < 50 <br/>≥ 50</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">15 mg <br/>20 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">15 mg <br/>20 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">10 mL <br/>10 mL</td> </tr> </table>Le poids de l'enfant doit être surveillé et la dose régulièrement réévaluée, en particulier chez les enfants pesant moins de 12 kg, afin de s'assurer du maintien de la dose thérapeutique. Les ajustements de dose doivent être faits uniquement sur la base de changements du poids corporel.
Fréquence d'administration :
• <i>Pour un schéma à une prise par jour </i>
Les doses doivent être prises en respectant un intervalle de 24 heures environ.
• <i>Pour un schéma à deux prises par jour </i>
Les doses doivent être prises en respectant un intervalle de 12 heures environ.
• <i>Pour un schéma à trois prises par jour </i>
Les doses doivent être prises en respectant un intervalle de 8 heures environ.
Pour les patients dont le poids corporel est compris entre au moins 2,6 kg et moins de 30 kg, seule la suspension buvable doit être utilisée. Il ne faut pas diviser les comprimés de Xarelto ou utiliser les comprimés Xarelto de plus faible dose dans le but de les administrer à des enfants pesant moins de 30 kg. Pour les patients pesant au moins 30 kg, la suspension buvable ou les comprimés de 15 mg ou 20 mg de Xarelto peuvent être administrés une fois par jour.
La suspension buvable de Xarelto est fournie avec des seringues bleues (seringue pour administration orale) de 1 mL, 5 mL ou 10 mL munies d'un adaptateur. Pour s'assurer de délivrer la dose exacte, il est recommandé d'utiliser les seringues bleues comme suit (voir tableau 1):
• La seringue bleue de 1 mL (avec graduations de 0,1 mL) pour les patients pesant moins de 4 kg
• La seringue bleue de 5 mL (avec graduations de 0,2 mL) pour les patients pesant de 4 kg à moins de 30 kg
• La seringue bleue de 10 mL (avec graduations de 0,5 mL) pour les patients pesant 12 kg ou plus Pour les patients pesant de 12 kg à moins de 30 kg, les seringues bleues de 5 mL ou 10 mL peuvent être utilisées. Il est recommandé aux professionnels de santé de conseiller son patient ou aidant sur le choix de la seringue bleue à utiliser pour s'assurer de l'administration du bon volume.
Un livret d'instructions d'utilisation est fourni avec le médicament.
<i>Instauration du traitement </i>
• <i>Patients pédiatriques, nouveau-nés nés à terme jusqu'à moins de 6 mois </i>
Le traitement des patients pédiatriques, nouveau-nés nés à terme jusqu'à moins de 6 mois, nés après au moins 37 semaines de gestation, pesant au moins 2,6 kg et ayant reçu au moins 10 jours d'alimentation orale, doit être instauré après au moins 5 jours d'anticoagulation initiale par voie parentérale (voir rubriques 4.4 et 5.1). La suspension buvable de Xarelto est dosée en fonction du poids corporel (voir Tableau 1).
• <i>Patients pédiatriques âgés de 6 mois à moins de 18 ans </i>
Le traitement des patients pédiatriques âgés de 6 mois à moins de 18 ans doit être instauré après au moins 5 jours d'anticoagulation initiale par voie parentérale (voir rubrique 5.1). Xarelto est dosé en fonction du poids corporel (voir Tableau 1).
<i>Durée du traitement </i>
• <i>Tous les enfants, à l'exception de ceux âgés de moins de 2 ans présentant une thrombose liée au </i><i>cathéter </i>
Le traitement doit être poursuivi pendant au moins 3 mois. Le traitement peut être prolongé jusqu'à 12 mois si cela s'avère cliniquement nécessaire. Aucune donnée n'est disponible concernant les enfants pour étayer une réduction de la dose après six mois de traitement. Le rapport bénéfices-risques d'une poursuite du traitement au-delà de 3 mois doit être évalué au cas par cas en tenant compte du risque de récidive de thrombose par rapport au risque de saignement éventuel.
• <i>Enfants âgés de moins de 2 ans présentant une thrombose liée au cathéter </i>
Le traitement doit être poursuivi pendant au moins 1 mois. Le traitement peut être prolongé jusqu'à 3 mois si cela s'avère cliniquement nécessaire. Le rapport bénéfices-risques d'une poursuite du traitement au-delà de 1 mois doit être évalué au cas par cas en tenant compte du risque de récidive de thrombose par rapport au risque de saignement éventuel.
<i>Oubli d'une dose </i>
• <i>Schéma à une prise par jour </i>
Si le médicament est pris une fois par jour, le patient doit prendre la dose oubliée dès que possible après s'en être rendu compte, mais uniquement s'il s'agit du même jour que l'oubli. Si cela n'est pas possible, le patient doit sauter la dose en question et poursuivre en prenant la dose suivante comme prescrit. Le patient ne doit pas prendre de dose double pour compenser la dose oubliée.
• <i>Schéma à deux prises par jour </i>
Si le médicament est pris deux fois par jour, et que le patient oublie la dose du matin, il doit prendre la dose oubliée immédiatement après s'en être rendu compte et celle-ci peut être prise au même moment que la dose du soir. Si c'est la dose du soir qui est oubliée, elle ne peut être prise que ce soir-là. Le patient ne doit pas prendre deux doses le lendemain matin.
• <i>Schéma à trois prises par jour </i>
Si le médicament est pris trois fois par jour, à des intervalles d'environ 8 heures, le patient doit simplement prendre la dose suivante telle que prévue, sans compensation de la dose oubliée.
Le jour suivant, l'enfant doit continuer son schéma quotidien habituel à une, deux ou trois prises.
<i>Relais des anticoagulants parentéraux par Xarelto </i>
Chez les patients recevant un anticoagulant parentéral, initiez le traitement par Xarelto 0 à 2 heures avant l'heure à laquelle la prochaine administration du médicament parentéral aurait été prévue (HBPM, par ex.) ou au moment de l'arrêt du médicament parentéral en cas d'administration continue (héparine non fractionnée intraveineuse, par ex.).
<i>Relais de Xarelto par les anticoagulants parentéraux </i>
Arrêtez Xarelto et administrez la première dose d'anticoagulant parentéral à l'heure à laquelle la dose suivante de Xarelto aurait dû être prise.
<i>Relais des anti-vitamine K (AVK) par Xarelto </i>
Le traitement par AVK doit d'abord être interrompu. Le traitement par Xarelto doit être instauré une fois que le Rapport International Normalisé (INR) est ≤ 2,5.
Lors du passage des AVK à Xarelto, les valeurs de l'INR seront faussement élevées suite à la prise de Xarelto. L'INR ne convient pas pour mesurer l'activité anticoagulante de Xarelto et ne doit donc pas être utilisé (voir rubrique 4.5).
<i>Relais de Xarelto par les anti-vitamine K (AVK) </i>
Il existe un risque d'anticoagulation inadéquate lors du relais de Xarelto par les AVK. Une anticoagulation continue adéquate doit être assurée lors du relais par un autre anticoagulant. Il est à noter que Xarelto peut contribuer à l'élévation de l'INR.
Les enfants qui passent de Xarelto à un AVK ont besoin de poursuivre Xarelto pendant 48 heures après la première dose d'AVK. Après 2 jours d'administration concomitante, l'INR doit être mesuré avant la dose suivante prévue de Xarelto. Il est conseillé de poursuivre l'administration conjointe de Xarelto et d'AVK jusqu'à ce que la valeur de l'INR soit ≥ 2,0. Une fois que Xarelto a été arrêté, l'INR peut être mesuré de manière fiable 24 heures après la dernière dose (voir ci-dessus et rubrique 4.5).
<u>Populations particulières </u>
<i>Insuffisance rénale </i>
-
Enfants âgés de 1 an ou plus atteints d'insuffisance rénale légère (taux de filtration glomérulaire de 50 à 80 mL/min/1,73 m<sup>2</sup>) : aucun ajustement posologique n'est nécessaire, selon les données disponibles pour les adultes et les données limitées disponibles chez les patients pédiatriques (voir rubrique 5.2).
-
Enfants âgés de 1 an ou plus atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère (taux de filtration glomérulaire < 50 mL/min/1,73 m<sup>2</sup>) : Xarelto n'est pas recommandé car aucune donnée clinique n'est disponible (voir rubrique 4.4).
-
Enfants âgés de moins de 1 an : la fonction rénale doit être déterminée uniquement au moyen de la créatinine sérique. Xarelto n'est pas recommandé chez les enfants âgés de moins de 1 an dont le taux de créatinine sérique se situe au-dessus du 97,5<sup>e </sup>percentile (voir Tableau 2), car aucune donnée n'est disponible (voir rubrique 4.4).
<b>Tableau 2 : Valeurs de référence concernant la créatinine sérique chez les enfants âgés de moins de </b>
<b>1 an (Boer <i>et al.</i>, 2010) </b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Âge</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>97,5<sup>e </sup>percentile de </b><br/><b>créatinine (µmol/L)</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>97,5<sup>e </sup>percentile de </b><br/><b>créatinine (mg/dL)</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Jour 1</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">81</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,92</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Jour 2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">69</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,78</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Jour 3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">62</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,70</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Jour 4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">58</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,66</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Jour 5</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">55</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,62</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Jour 6</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">53</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,60</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Jour 7</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">51</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,58</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaine 2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">46</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,52</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaine 3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">41</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,46</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaine 4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">37</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,42</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Mois 2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">33</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,37</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Mois 3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">30</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,34</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Mois 4–6</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">30</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,34</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Mois 7–9</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">30</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,34</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Mois 10–12</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">32</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,36</td> </tr> </table><i>Insuffisance hépatique </i>
Aucune donnée clinique n'est disponible concernant les enfants atteints d'insuffisance hépatique. L'utilisation de Xarelto est contre-indiquée chez les patients présentant une atteinte hépatique associée à une coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatif, y compris chez les patients cirrhotiques avec un score de Child Pugh classe B ou C (voir rubriques 4.3 et 5.2).
<i>Poids </i>
Pour les enfants, la dose est déterminée en fonction du poids corporel (voir « Posologie » ci-dessus).
<i>Sexe </i>
Aucun ajustement posologique (voir rubrique 5.2)
<i>Population pédiatrique </i>
La sécurité et l'efficacité de Xarelto chez les enfants âgés de 0 à 18 ans n'ont pas été établies dans des indications autres que le traitement des événements thromboemboliques veineux (ETEV) et la prévention des récidives sous forme d'ETEV. Les données sont non disponibles ou insuffisantes dans d'autres indications (voir également rubrique 5.1). L'utilisation de Xarelto n'est donc pas recommandée chez l'enfant de moins de 18 ans dans des indications autres que le traitement des ETEV et la prévention des récidives sous forme d'ETEV.
<u>Mode d'administration </u>
Xarelto est pour usage par voie orale.
La suspension buvable doit être prise au cours de l'alimentation ou au cours des repas (voir rubrique 5.2).
Pour des informations détaillées sur la préparation et l'administration de la suspension buvable, voir rubrique 6.6.
La suspension buvable peut être administrée au moyen d'une sonde naso-gastrique ou d'une sonde de gastrostomie (voir rubriques 5.2 et 6.6).
Chaque dose doit être immédiatement suivie par la prise d'une quantité de liquide type. Cette quantité de liquide type peut inclure le volume de liquide utilisé pour l'alimentation.
Dans le cas où le patient recrache immédiatement la dose ou s'il vomit dans les 30 minutes après avoir reçu la dose, une nouvelle dose doit être administrée. Cependant, si le patient vomit plus de 30 minutes après la prise, on n'administrera pas de nouvelle dose et la dose suivante sera prise comme prévu.
Si la suspension buvable n'est pas immédiatement disponible, lorsque des doses de 15 mg ou de 20 mg de rivaroxaban sont prescrites, elles peuvent être préparées en écrasant le comprimé de 15 ou 20 mg et en le mélangeant avec de l'eau ou de la compote de pomme immédiatement avant l'utilisation et l'administration par voie orale (voir rubriques 5.2 et 6.6).
Source : EMA
Contre-indications
Allaitement
Anomalie vasculaire intracérébrale
Anomalie vasculaire intrarachidienne
Anévrisme
Atteinte hépatique
Cirrhose
score de Child Pugh classe B ou CGrossesse
Hémorragie intracrânienne
Implantation transcathéter de valve aortique
Intervention chirurgicale cérébrale
Intervention chirurgicale ophtalmique
Intervention chirurgicale rachidienne
Lésion cérébrale
Maladie ulcéreuse gastro-intestinale
Malformation artério-veineuse
Saignement
Tumeur maligne
Tumeur maligne
Varice œsophagienne
Source : ANSM
Interactions
anticoagulants oraux directs <> héparinesContre-indication
anticoagulants oraux <> acide acétylsalicyliqueAssociation DECONSEILLEE
anticoagulants oraux <> anti-inflammatoires non stéroïdiensAssociation DECONSEILLEE
anticoagulants oraux <> défibrotideAssociation DECONSEILLEE
anticoagulants oraux <> imatinibAssociation DECONSEILLEE
rivaroxaban <> anticonvulsivants inducteurs enzymatiquesAssociation DECONSEILLEE
rivaroxaban <> fluconazoleAssociation DECONSEILLEE
rivaroxaban <> inhibiteurs puissants du CYP3A4Association DECONSEILLEE
rivaroxaban <> rifampicineAssociation DECONSEILLEE
substrats à risque du CYP3A4 <> crizotinibAssociation DECONSEILLEE
substrats à risque du CYP3A4 <> idélalisibAssociation DECONSEILLEE
anticoagulants oraux <> cobimétinibPrécaution d'Emploi
anticoagulants oraux <> glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone)Précaution d'Emploi
anticoagulants oraux <> ibrutinibPrécaution d'Emploi
anticoagulants oraux <> ipilimumabPrécaution d'Emploi
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
anticoagulants oraux <> antiagrégants plaquettairesA prendre en compte
anticoagulants oraux <> inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonineA prendre en compte
anticoagulants oraux <> médicaments mixtes adrénergiques-sérotoninergiquesA prendre en compte
anticoagulants oraux <> thrombolytiquesA prendre en compte
anticoagulants oraux <> tramadolA prendre en compte
anticoagulants oraux directs <> antivitamines KA prendre en compte
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie oraleA prendre en compte
substrats à risque du CYP3A4 <> inhibiteurs puissants du CYP3A4A prendre en compte
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
La sécurité et l'efficacité de Xarelto n'ont pas été établies chez la femme enceinte. Les études réalisées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Considérant le risque potentiel de toxicité sur la reproduction, le risque intrinsèque de saignement et le passage de la barrière placentaire par le rivaroxaban, Xarelto est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).
Les adolescentes en âge de procréer doivent éviter toute grossesse au cours du traitement par le rivaroxaban.
Allaitement
La sécurité et l'efficacité de Xarelto n'ont pas été établies chez les mères allaitantes. Les données recueillies chez l'animal indiquent que le rivaroxaban passe dans le lait maternel. En conséquence, Xarelto est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3). Un choix doit donc être fait entre l'arrêt de l'allaitement ou l'interruption/la non prise de Xarelto.
Fertilité
Aucune étude spécifique n'a été menée chez l'homme pour évaluer les effets du rivaroxaban sur la fertilité. Aucun effet n'a été observé dans une étude sur la fertilité des mâles et des femelles chez le rat (voir rubrique 5.3).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Mécanisme d'action
Le rivaroxaban est un inhibiteur direct hautement sélectif du facteur Xa, doté d'une biodisponibilité par voie orale. L'inhibition du facteur Xa interrompt les voies intrinsèque et extrinsèque de la cascade de coagulation sanguine, inhibant ainsi la formation de thrombine et le développement du thrombus. Le rivaroxaban n'inhibe pas la thrombine (facteur II activé) et aucun effet sur les plaquettes n'a été démontré.
Effets pharmacodynamiques
Une inhibition dose-dépendante de l'activité du facteur Xa a été observée chez l'être humain. Le temps de Quick (TQ) est influencé par le rivaroxaban de façon dose-dépendante et étroitement liée à la concentration plasmatique en rivaroxaban (r = 0,98), lorsque la Néoplastine est utilisée comme réactif. Des résultats différents pourraient être observés avec d'autres réactifs. Le résultat du TQ doit être exprimé en secondes car l'INR est étalonné et validé uniquement pour les coumariniques et ne peut pas être utilisé avec les autres anticoagulants. Chez les patients ayant reçu du rivaroxaban pour le traitement d'une TVP et d'une EP et pour la prévention des récidives, les percentiles 5/95 du TQ (Néoplastine) 2 à 4 heures après la prise du comprimé (c.-à-d. au moment où l'effet est maximal) étaient compris entre 17 et 32 s pour le rivaroxaban à 15 mg deux fois par jour et entre 15 et 30 s pour le rivaroxaban à 20 mg une fois par jour. Au nadir, les percentiles 5/95 étaient compris entre 14 et 24 s pour le rivaroxaban à 15 mg deux fois par jour (8 à 16 heures après la prise du comprimé) et entre 13 et 20 s pour le rivaroxaban à 20 mg une fois par jour (18 à 30 heures après la prise du comprimé).
Chez les patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire ayant reçu du rivaroxaban en prévention des AVC et des embolies systémiques, les percentiles 5/95 du TQ (Néoplastine) 1 à 4 heures après la prise du comprimé (c.-à-d. au moment où l'effet est maximal) ont été compris entre 14 et 40 s chez les patients traités à 20 mg une fois par jour et entre 10 et 50 s chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée traités à 15 mg une fois par jour. Au nadir (16 à 36 heures après la prise du comprimé), les percentiles 5/95 ont été compris entre 12 et 26 s chez les patients traités à 20 mg une fois par jour et entre 12 et 26 s chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée et traités à 15 mg une fois par jour.
Une étude de pharmacologie clinique portant sur l'antagonisation des effets pharmacodynamiques du rivaroxaban chez des sujets adultes sains (n=22), a évalué les effets de doses uniques (50 UI/kg) de deux types de CCP différents : un CCP contenant 3 facteurs (facteurs II, IX et X) et un CCP contenant 4 facteurs (facteurs II, VII, IX et X). Le CCP contenant 3 facteurs a entrainé une réduction des valeurs moyennes du TQ (Néoplastine) d'environ 1,0 seconde dans les 30 minutes, par rapport à des réductions d'environ 3,5 secondes observées avec le CCP contenant 4 facteurs. En revanche, le CCP contenant 3 facteurs a eu un effet global plus rapide et plus important d'antagonisation des modifications de la génération de thrombine endogène par rapport au CCP à 4 facteurs (voir rubrique 4.9).
Les valeurs du temps de céphaline activé (TCA) et du HepTest sont également allongées de manière dose-dépendante ; leur utilisation n'est toutefois pas recommandée pour évaluer les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban. Il n'est pas nécessaire de surveiller dans la pratique clinique de routine les paramètres de coagulation pendant le traitement par rivaroxaban. Cependant, si cela est cliniquement indiqué, les concentrations plasmatiques en rivaroxaban peuvent être mesurées à l'aide de tests quantitatifs anti-facteur Xa étalonnés (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
Les tests du TQ (réactif néoplastine), du TCA et de l'anti-Xa (réalisé avec un test quantitatif calibré) montrent une corrélation étroite avec les concentrations plasmatiques observées chez les enfants. La corrélation entre l'activité anti-Xa par rapport aux concentrations plasmatiques est linéaire, avec une pente proche de 1. On peut cependant observer des variations individuelles avec des valeurs de l'activité anti-Xa supérieures ou inférieures par rapport aux concentrations plasmatiques correspondantes. Il n'y a pas lieu d'instaurer une surveillance routinière des paramètres de la coagulation pendant le traitement clinique par rivaroxaban. Cependant, si cliniquement indiqué, les concentrations de rivaroxaban peuvent être mesurées par un test quantitatif calibré anti-facteur Xa en mcg/L (voir Tableau 8 dans la rubrique 5.2 pour connaître les fourchettes des concentrations plasmatiques de rivaroxaban observées chez les enfants). La limite inférieure des quantifications doit être prise en compte lorsque l'on utilise un test anti-Xa pour quantifier les concentrations plasmatiques de rivaroxaban chez les enfants. Aucun seuil n'a été établi pour les événements d'efficacité et de sécurité.
Efficacité et sécurité cliniques
Traitement des ETEV et prévention des récidives sous forme d'ETEV chez les patients pédiatriques
Un total de 727 enfants présentant des ETEV aigus confirmés, parmi lesquels 528 avaient reçu du rivaroxaban, ont été étudiés dans 6 études pédiatriques multicentriques ouvertes. Une administration ajustée selon le poids à des patients âgés de 0 à moins de 18 ans a entraîné une exposition au rivaroxaban similaire à celle observée chez les adultes atteints de TVP traités par rivaroxaban 20 mg une fois par jour, comme le confirme l'étude de phase III (rubrique 5.2).
L'étude EINSTEIN Junior était une étude clinique de phase III, randomisée, contrôlée par principe actif, ouverte et multicentrique, menée auprès de 500 patients pédiatriques (âgés de 0 à < 18 ans) et présentant des ETEV aigus confirmés. L'étude comptait 276 enfants âgés de 12 à < 18 ans, 101 enfants âgés de 6 à
< 12 ans, 69 enfants âgés de 2 à < 6 ans et 54 enfants âgés < 2 ans.
Le type d'ETEV était un ETEV lié au cathéter veineux central (ETEV-CVC : 90/335 patients dans le goupe rivaroxaban, 37/165 patients dans le groupe comparateur), des thromboses des veines et des sinus cérébraux (TVSC : 74/335 patients dans le groupe rivaroxaban, 43/165 patients dans le groupe comparateur) et tout autre événement y compris une TVP et une EP (ETEV-non CVC : 171/335 patients dans le groupe rivaroxaban, 85/165 patients dans le groupe comparateur). Le type de thrombose le plus fréquement représenté était un ETEV-non CVC chez les enfants âgés de 12 à < 18 ans (211 enfants, soit 76,4 %), une TVSC chez les enfants âgés de 6 à < 12 ans et les enfants âgés de 2 à < 6 ans (48 enfants, soit 47,5 %, et
35 enfants, soit 50,7 %, respectivement) et un ETEV-CVC chez les enfants âgés de < 2 ans (37 enfants, soit 68,5 %). Il n'y a pas eu d'enfant de < 6 mois présentant une TVSC dans le groupe rivaroxaban. 22 des patients ayant une TVSC avaient une infection du SNC (13 patients dans le groupe rivaroxaban et 9 patients dans le groupe comparateur).
L'ETEV était provoqué par des facteurs de risque persistants, transitoires ou à la fois persistants et transitoires chez 438 enfants (87,6 %).
Les patients ont reçu un traitement initial par des doses thérapeutiques d'HNF, d'HBPM ou de fondaparinux pendant au moins 5 jours et ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir soit des doses de rivaroxaban ajustées en fonction du poids corporel, soit un comparateur (héparines, AVK) pendant une période de traitement principale de 3 mois (1 mois pour les enfants âgés de < 2 ans avec ETEV-CVC). Une fois la période de traitement principale terminée, l'examen d'imagerie diagnostique qui avait été réalisé en début d'étude était répété, s'il était cliniquement envisageable. Le traitement à l'étude pouvait être arrêté à ce stade, ou poursuivi à la discrétion de l'investigateur pendant une durée pouvant aller jusqu'à 12 mois au total (jusqu'à 3 mois pour les enfants âgés de < 2 ans avec ETEV-CVC).
Le critère principal d'efficacité était la récidive sous forme d'ETEV symptomatiques. Le critère principal de tolérance était un critère composite associant saignement majeur et saignement non majeur cliniquement pertinent (SNMCP). Tous les critères d'efficacité et de sécurité ont été confirmés au niveau central par un comité indépendant soumis à l'aveugle quant à l'attribution du traitement. Les résultats d'efficacité et de sécurité sont présentés dans les Tableaux 6 et 7 ci-dessous.
Des récidives sous la forme d'ETEV sont survenues dans le groupe Rivaroxaban chez 4 des 335 patients et, dans le groupe comparateur, chez 5 des 165 patients. Le critère composite réunissant saignement majeur et SNMCP a été rapporté chez 10 des 329 patients traités par Xarelto (3%) et chez 3 des 162 patients traités par le comparateur (1,9%). Un bénéfice clinique net (récidive sous forme d'ETEV symptomatiques plus événements hémorragiques majeurs) a été rapporté dans le groupe Xarelto chez 4 des 335 patients et, dans le groupe comparateur, chez 7 des 165 patients. La normalisation de la charge thrombotique lors d'examens d'imagerie répétés est apparue chez 128 des 335 patients sous Xarelto et chez 43 des 165 patients recevant le comparateur. Ces résultats étaient généralement similaires entre les différents groupes d'âges.
Dans le groupe rivaroxaban 119 enfants (36.2%) ont présenté un saignement apparu sous traitement contre 45 enfants (27.8%) dans le groupe comparateur.
Tableau 6 : Résultats d'efficacité à la fin de la période de traitement principale
| Événement | Rivaroxaban N = 335* |
Comparateur N = 165* |
| Récidive sous forme d'ETEV (critère principal d'efficacité) |
4 (1,2 %, IC à 95 % 0,4 % – 3,0 %) |
5 (3,0 %, IC à 95 % 1,2 % - 6,6 %) |
| Composite : récidives sous forme d'ETEV symptomatique + détérioration asymptomatique lors d'examens d'imagerie répétés |
5 (1,5 %, IC à 95 % 0,6 % – 3,4 %) |
6 (3,6 %, IC à 95 % 1,6 % – 7,6 %) |
| Composite : récidives sous forme d'ETEV symptomatique + détérioration asymptomatique + aucun changement lors d'examens d'imagerie répétés |
21 (6,3 %, IC à 95 % 4,0 % – 9,2 %) |
19 (11,5 %, IC à 95 % 7,3 % – 17,4 %) |
| Normalisation lors d'examens d'imagerie répétés | 128 (38,2 %, IC à 95 % 33,0 % - 43,5 %) |
43 (26,1 %, IC à 95 % 19,8 % - 33,0 %) |
| Composite : récidives sous forme d'ETEV symptomatiques + saignement majeur (bénéfice clinique net) |
4 (1,2 %, IC à 95 % 0,4 % - 3,0 %) |
7 (4,2 %, IC à 95 % 2,0 % - 8,4 %) |
| Embolie pulmonaire fatale ou non fatale | 1 (0,3 %, IC à 95 % 0,0 % – 1,6 %) |
1 (0,6 %, IC à 95 % 0,0 % – 3,1 %) |
*FAS= ensemble complet d'analyse (Full Analysis Set), tous les enfants qui ont été randomisés
Tableau 7 : Résultats de sécurité à la fin de la période de traitement principale
| Rivaroxaban N = 329* |
Comparateur N = 162* |
|
| Composite : saignement majeur + SNMCP (critère principal de tolérance) |
10 (3,0 %, IC à 95 % 1,6 % - 5,5 %) |
3 (1,9 %, IC à 95 % 0,5 % - 5,3 %) |
| Saignement majeur | 0 (0,0 %, IC à 95 % 0,0 % - 1,1 %) |
2 (1,2 %, IC à 95 % 0,2 % - 4,3 %) |
| Tout saignement apparu pendant le traitement | 119 (36.2%) | 45 (27.8%) |
*SAF = ensemble d'analyse de sécurité (Safety Analysis Set), tous les enfants qui ont été randomisés et ont reçu au moins 1 dose du médicament à l'étude
Le profil d'efficacité et de sécurité du rivaroxaban était largement similaire entre la population pédiatrique avec ETEV et la population adulte avec TVP/EP, néanmoins, la proportion de sujets présentant un saignement était plus élevée dans la population pédiatrique avec ETEV comparé à la population adulte avec
TVP/EP.
Thromboprophylaxie chez les patients pédiatriques atteints de cardiopathie congénitale après une procédure de Fontan
L'efficacité et la sécurité du rivaroxaban en thromboprophylaxie, chez 110 patients pédiatriques ayant bénéficié d'une opération de Fontan dans les quatre mois précédant leur inclusion, ont été évaluées dans le cadre d'une étude prospective, ouverte, deux bras (actif versus contrôle), dans laquelle le rivaroxaban comparativement à l'acide acétylsalicylique a été prescrit pendant 12 mois à des enfants de 2 à 8 ans souffrant d'un cœur univentriculaire et ayant subi une intervention de Fontan. Les patients ont reçu soit des doses de rivaroxaban ajustées en fonction du poids ([n=76] de façon à correspondre à une exposition comparable à celle de 10 mg par jour chez l'adulte, soit de l'acide acétylsalicylique ([n=34] à la dose d'environ 5 mg/kg. Les doses étudiées dans UNIVERSE en thromboprophylaxie étaient donc plus faibles et ne constituaient pas une extrapolation des doses pédiatriques approuvées dans le traitement des ETEV.
Quelques événements thromboemboliques ont été observés dans l'étude UNIVERSE (bras rivaroxaban (1 [1,6 %]) versus bras acide acétylsalicylique (3 [8,8 %])) et le nombre d'événements hémorragiques était
semblable entre les bras de l'étude avec 5 (7,8 %) saignements cliniquement pertinents (dont 1 majeur) dans le bras rivaroxaban par rapport à 3 (8,8 % ; aucun majeur) dans le bras acide acétylsalicylique).
Patients à haut risque d'événements thromboemboliques présentant un syndrome des antiphospholipides positif aux trois tests
Dans le cadre d'une étude sponsorisée, menée par un investigateur indépendant, multicentrique, randomisée en ouvert avec adjudication en aveugle des critères d'évaluation, le rivaroxaban a été comparé à la warfarine chez des patients présentant des antécédents de thrombose auxquels a été diagnostiqué un syndrome des antiphospholipides et présentant un risque élevé d'événements thromboemboliques (patients triple-positifs à l'ensemble des 3 tests antiphospholipides: anticoagulant circulant lupique, anticorps anticardiolipine et anticorps anti-bêta 2-glycoprotéine I). L'essai a été arrêté prématurément après la participation de 120 patients en raison d'un nombre excessif d'événements thromboemboliques survenus chez les patients du groupe rivaroxaban. Le suivi moyen était de 569 jours. 59 patients ont été randomisés pour recevoir du rivaroxaban 20 mg [15 mg pour les patients avec une clairance de la créatinine (ClCr) < 50 mL/min] et 61, de la warfarine (INR 2.0- 3.0). Des événements thromboemboliques sont survenus chez 12 % des patients randomisés sous rivaroxaban (4 accidents ischémiques cérébraux et 3 infarctus du myocarde). Aucun événement n'a été signalé chez les patients randomisés sous warfarine. 4 patients (7 %) du groupe rivaroxaban et 2 patients (3 %) du groupe warfarine ont présenté des saignements majeurs.
Source : EMA
Effets indésirables
altération de l'état général
anémie
anémie post-opératoire
asthénie
augmentation de l'urée plasmatique
augmentation des transaminases
constipation
contusion
créatinémie augmentée
céphalée
diarrhée
douleur abdominale
douleur aux extrémités
douleur gastrointestinale
dyspepsie
ecchymose
fatigue
gingivorragie
hypotension
hématome
hématurie
hémoptysie
hémorragie
hémorragie conjonctivale
hémorragie cutanée
hémorragie d'une plaie opératoire
hémorragie gastro-intestinale
hémorragie oculaire
hémorragie post-opératoire
hémorragie sous-cutanée
hémorragie urogénitale
insuffisance rénale
ménorragie
nausée
plaie suintante
prurit
rectorragie
sensation vertigineuse
vomissement
épistaxis
éruption cutanée
état fébrile
œdème périphérique
Source : ANSM
Liste des spécialités disponibles
- Commercialisé
XARELTO 1 mg / mL, granulés pour supension buvable
Source : BDPM
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