Ritonavir 100 mg comprimé
Posologie
Le ritonavir doit être administré par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l'infection par le VIH.
Norvir comprimé pelliculé est administré par voie orale et doit être pris au cours d'un repas (voir rubrique 5.2).
Norvir comprimé pelliculé doit être avalé en entier sans être ni mâché, ni coupé, ni broyé.
<u>Posologie</u>
<i>Ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique</i>
Lorsque le ritonavir est utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique avec d'autres inhibiteurs de protéase, le Résumé des Caractéristiques du Produit de l'autre inhibiteur de protéase doit être consulté.
L'utilisation des inhibiteurs de la protéase du VIH-1 suivants avec le ritonavir comme potentialisateur pharmacocinétique a été approuvée aux doses mentionnées ci-dessous.
<i>Adultes</i>
Amprénavir 600 mg deux fois par jour avec ritonavir 100 mg deux fois par jour.
Atazanavir 300 mg une fois par jour avec ritonavir 100 mg une fois par jour.
Fosamprénavir 700 mg deux fois par jour avec ritonavir 100 mg deux fois par jour.
Lopinavir associé à ritonavir (lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg ou 800 mg/200 mg.
Saquinavir 1000 mg deux fois par jour avec ritonavir 100 mg deux fois par jour chez les patients pré-traités avec des antirétroviraux (ARV).
Chez les patients naïfs d'ARV, initiation du traitement par saquinavir 500 mg deux fois par jour avec ritonavir 100 mg deux fois par jour pendant les 7 premiers jours, puis saquinavir 1000 mgdeux fois par jour avec ritonavir 100 mg deux fois par jour.
Tipranavir 500 mg deux fois par jour avec ritonavir 200 mg deux fois par jour. Tipranavir avec ritonavir ne doit pas être utilisé chez les patients naïfs de traitement.
Darunavir 600 mg deux fois par jour avec ritonavir 100 mg deux fois par jour chez les patients pré-traités avec des ARV. Darunavir 800 mg une fois par jour avec ritonavir 100 mg une fois par jour peut être utilisé chez certains patients pré-traités avec des ARV. Se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit du darunavir pour plus d'informations sur l'utilisation en une fois par jour chez les patients pré-traités avec des ARV.
Darunavir 800 mg une fois par jour avec ritonavir 100 mg une fois par jour chez les patients naïfs d'ARV.
<i>Enfants et adolescents</i>
Le ritonavir est recommandé chez l'enfant âgé de 2 ans et plus. Pour des recommandations posologiques complémentaires, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit des autres inhibiteurs de protéase approuvés pour une co-administration avec le ritonavir.
<u>Populations particulières</u>
<i>Insuffisance rénale</i>
Le ritonavir étant métabolisé essentiellement par le foie, il doit être utilisé avec prudence comme potentialisateur pharmacocinétique chez les patients présentant une insuffisance rénale, en fonction de l'inhibiteur de protéase avec lequel il est co-administré. Cependant, comme la clairance rénale du ritonavir est négligeable, une diminution de la clairance corporelle totale chez les patients insuffisants rénaux est improbable. Se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de l'inhibiteur de protéase co-administré avec le ritonavir pour les informations spécifiques relatives à la posologie chez les patients ayant une insuffisance rénale.
<i>Insuffisance hépatique</i>
Le ritonavir ne doit pas être administré comme potentialisateur pharmacocinétique chez les patients ayant une maladie hépatique décompensée (voir rubrique 4.3). En l'absence d'études pharmacocinétiques chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère stable (classe C de Child-Pugh) sans décompensation, il est recommandé d'être prudent lorsque le ritonavir est utilisé en tant que potentialisateur pharmacocinétique, du fait de la possible augmentation des concentrations de l'IP co-administré. Les recommandations spécifiques pour l'utilisation du ritonavir comme potentialisateur pharmacocinétique chez les patients avec une insuffisance hépatique dépendent de l'inhibiteur de protéase avec lequel il est co-administré. Se reporter au RCP de l'IP co-administré pour des informations spécifiques relatives à la posologie chez cette population de patients.
<i>Ritonavir administré comme agent antirétroviral</i>
<i>Adultes</i>
La dose recommandée de Norvir comprimé pelliculé est de 600 mg (6 comprimés) deux fois par jour (soit 1 200 mg par jour).
Une augmentation progressive de la dose de ritonavir pendant la phase initiale de traitement peut aider à améliorer la tolérance. Le traitement doit être initié à 300 mg (3 comprimés) deux fois par jour pendant trois jours et augmenté par doses de 100 mg (1 comprimé) deux fois par jour jusqu'à 600 mgdeux fois par jour sur une période ne dépassant pas 14 jours. Les patients ne doivent pas rester à la dose de 300 mg deux fois par jour pendant plus de 3 jours.
<i>Enfants et adolescents (âgés de 2 ans et plus)</i>
La posologie recommandée pour Norvir est de 350 mg/m<sup>2 </sup>par voie orale deux fois par jour et ne doit pas dépasser 600 mg deux fois par jour. La dose de Norvir doit être initialement de 250 mg/m<sup>2 </sup>puis augmentée à intervalle de 2 à 3 jours de 50 mg/m<sup>2 </sup>deux fois par jour (voir le Résumé des Caractéristiques du Produit de Norvir 100mg poudre pour suspension buvable).
Pour les enfants plus âgés, il est possible de remplacer la poudre pour suspension buvable par les comprimés pour le traitement d'entretien.
Tableau de conversion des doses de poudre pour suspension buvable en doses de comprimés pour les enfants
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Dose de poudre pour suspension buvable</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Dose de comprimés</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">176 mg (17,6 ml) deux fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">200 mg le matin et 200 mg le soir</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">262,5 mg (26,4 ml) deux fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">300 mg le matin et 300 mg le soir</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">350 mg (35,0 ml) deux fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">400 mg le matin et 300 mg le soir</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">438 mg (43,8 ml) deux fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">500 mg le matin et 400 mg le soir</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">526 mg (52,6 ml) deux fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">500 mg le matin et 500 mg le soir</td> </tr> </table>Norvir n'est pas recommandé chez l'enfant de moins de 2 ans en raison de l'absence de données concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité.
<u>Populations particulières</u>
<i>Sujets âgés</i>
Les données pharmacocinétiques ont montré qu'il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).
<i>Insuffisance rénale</i>
Il n'existe pas à ce jour de données spécifiques pour cette catégorie de patients, c'est pourquoi aucune recommandation spécifique de posologie ne peut être formulée. La clairance rénale du ritonavir est négligeable ; par conséquent, il n'est pas attendu d'observer une diminution de la clairance corporelle totale chez les patients ayant une insuffisance rénale. Le ritonavir étant fortement lié aux protéines, il est improbable qu'il soit éliminé en quantité significative par hémodialyse ou dialyse péritonéale.
<i>Insuffisance hépatique</i>
Le ritonavir est principalement métabolisé et éliminé par le foie. Les données de pharmacocinétique montrent qu'aucun ajustement posologique ne paraît nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique 5.2). Le ritonavir ne doit pas être administré à des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3).
<i>Population pédiatrique</i>
La sécurité et l'efficacité de Norvir chez les enfants âgés de moins de 2 ans n'a pas été établie. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
Source : EMA
Interactions
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> millepertuisContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques de l'inhibiteur de protéases, en raison de l'effet inducteur enzymatique du millepertuis, avec risque de baisse d'efficacité voire d'annulation de l'effet dont les conséquences peuvent être éventuellement graves (baisse de l'efficacité antirétrovirale).
Conduite à tenir
En cas d'association fortuite, ne pas interrompre brutalement la prise de millepertuis mais contrôler les concentrations plasmatiques (ou l'efficacité) de l'inhibiteur de protéases avant puis après l'arrêt du millepertuis.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> quinidineContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> rifampicineContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution très importante des concentrations plasmatiques de l'inhibiteur de protéases, par augmentation de son métabolisme hépatique par la rifampicine.
Pour l'association (saquinavir + ritonavir) :risque de toxicité hépatocellulaire sévère.
Conduite à tenir
Dans l'attente de données complémentaires avec les inhibiteurs de protéases "boostés".
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> alcaloïdes de l'ergot de seigle vasoconstricteursContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de vasoconstriction coronaire ou des extrémités (ergotisme), ou de poussées hypertensives.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> dapoxétineContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des effets indésirables, notamment à type de vertiges ou de syncopes.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> darifénacineContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des effets indésirables.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> dompéridoneContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques de dompéridone par diminution de son métabolisme hépatique par l’inhibiteur.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> dronédaroneContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation importante des concentrations de dronédarone par diminution de son métabolisme.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> fésotérodineContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des effets indésirables.
Conduite à tenir
En cas d'insuffisance rénale ou hépatique, modérée à sévère.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation (très importante pour l'avanafil et le vardénafil) des concentrations plasmatiques de l'IPDE5, avec risque d'hypotension (sévère avec le vardénafil).
Conduite à tenir
Pour connaître les risques et les niveaux de contrainte de chaque IPDE5 avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4, il convient de se reporter aux AMM specifiques à chacun d'eux.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> ivabradineContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques de l’ivabradine et par conséquent de ses effets indésirables (inhibition de son métabolisme hépatique par l’inhibiteur).
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> lomitapideContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques du lomitapide par diminution de son métabolisme hépatique par l’inhibiteur.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> lurasidoneContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques de la lurasidone par diminution de son métabolisme hépatique par l’inhibiteur.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> naloxégolContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation très importante des concentrations du naloxegol par l’inhibiteur.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> pimozideContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> quétiapineContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation importante des concentrations de quétiapine, avec risque de surdosage.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> ranolazineContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations de ranolazine par diminution de son métabolisme par l'inhibiteur.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> simvastatineContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque majoré d'effets indésirables (concentration-dépendants) à type de rhabdomyolyse par diminution du métabolisme de la simvastatine.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> ticagrélorContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques de ticagrelor par diminution de son métabolisme hépatique par l’inhibiteur.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> télithromycineContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des effets indésirables, notamment à type de troubles du rythme cardiaque.
Conduite à tenir
chez le patient insuffisant rénal ou hépatique sévère.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> vénétoclaxContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation très importante des concentrations de vénétoclax par diminution de son métabolisme hépatique, avec risque de majoration de la toxicité, notamment hématologique.
Conduite à tenir
Contre-indication :
- pendant la phase de titration.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> éliglustatContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Chez les patients ayant un génotype de métaboliseurs lents du CYP2D6, risque de majoration des effets indésirables de l’éliglustat.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> éplérénoneContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de l’éplérénone par l'inhibiteur et de ses effets indésirables, notamment l’hyperkaliémie.
Conduite à tenir
-
ritonavir <> grazoprévir + elbasvirContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques de grazoprévir et d’elbasvir.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> atorvastatineAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque majoré d'effets indésirables (concentration-dépendants) à type de rhabdomyolyse (diminution du métabolisme hépatique de l'atorvastatine).
Conduite à tenir
Utiliser des doses plus faibles d'atorvastatine. Si l'objectif thérapeutique n'est pas atteint, utiliser une autre statine non concernée par ce type d'interaction.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> atovaquoneAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution, éventuellement très importante, des concentrations plasmatiques de l’atovaquone par augmentation de son métabolisme.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> cyprotéroneAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution de l'efficacité de la cyprotérone.
Conduite à tenir
Association déconseillée
- dans son utilisation comme contraceptif hormonal: utiliser de préférence une autre méthode de contraception en particulier de type mécanique, pendant la durée de l'association et un cycle suivant.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> estroprogestatifs contraceptifsAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution de l'efficacité contraceptive par diminution des concentrations en contraceptif hormonal, dûe à l'augmentation de son métabolisme hépatique par le ritonavir.
Conduite à tenir
Utiliser une méthode additionnelle de type mécanique (préservatif) pendant la durée de l’association, et un cycle suivant l’arrêt du ritonavir.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> immunosuppresseursAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation très importante des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur par inhibition de son métabolisme hépatique.
Conduite à tenir
En cas d’association, contrôle strict de la fonction rénale, dosage des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur et adaptation de sa posologie.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> lamotrigineAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution des concentrations et de l’efficacité de la lamotrigine par augmentation de son métabolisme hépatique par le ritonavir.
Conduite à tenir
Association déconseillée
- Eviter de mettre en route le traitement par ritonavir pendant la période d'ajustement posologique de la lamotrigine.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> progestatifs contraceptifsAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution de l'efficacité contraceptive par diminution des concentrations en contraceptif hormonal, dûe à l'augmentation de son métabolisme hépatique par le ritonavir.
Conduite à tenir
Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier de type mécanique (préservatif ou stérilet), pendant la durée de l'association et un cycle suivant.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> ulipristalAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution de l’effet de l’ulipristal, par augmentation de son métabolisme hépatique par le ritonavir.
Conduite à tenir
Préférer une alternative thérapeutique peu ou pas métabolisée.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> voriconazoleAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Baisse très importante des concentrations de l’antifongique par augmentation de son métabolisme par le ritonavir, avec risque d’échec du traitement.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 (sauf clarithromycine, érythromycine, télithromycine) <> colchicineAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des effets indésirables de la colchicine, aux conséquences potentiellement fatales.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 (sauf cobicistat, ritonavir) <> grazoprévir + elbasvirAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques de grazoprévir et d’elbasvir.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> alfuzosineAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de l’alfuzosine et de ses effets indésirables.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> apixabanAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques de l’apixaban par l'inhibiteur, avec majoration du risque de saignement.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> axitinibAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des effets indésirables de l’inhibiteur detyrosine kinase par diminution de son métabolisme.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> bosutinibAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des effets indésirables de l’inhibiteur detyrosine kinase par diminution de son métabolisme.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> bédaquilineAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques de bédaquiline par diminution de son métabolisme hépatique par l’inhibiteur.
Conduite à tenir
Si l’association est nécessaire, une surveillance ECG plus fréquente et une surveillance des transaminases sont recommandées.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> cabozantinibAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des effets indésirables de l’inhibiteur detyrosine kinase par diminution de son métabolisme.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> cobimétinibAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des effets indésirables de l’inhibiteur detyrosine kinase par diminution de son métabolisme.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> corticoïdes métabolisés, notamment inhalésAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
En cas d’utilisation prolongée par voie orale ou inhalée : augmentation des concentrations plasmatiques du corticoïde par diminution de son métabolisme hépatique par l’inhibiteur, avec risque d’apparition d’un syndrome cushingoïde voire d’une insuffisance surrénalienne.
Conduite à tenir
Préférer un corticoïde non métabolisé.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> céritinibAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des effets indésirables de l’inhibiteur detyrosine kinase par diminution de son métabolisme.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> dabrafénibAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des effets indésirables de l’inhibiteur detyrosine kinase par diminution de son métabolisme.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> dasatinibAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des effets indésirables de l’inhibiteur detyrosine kinase par diminution de son métabolisme.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> délamanidAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaires, notamment de torsades de pointes.
Conduite à tenir
Si l’association ne peut être évitée, contrôle clinique et électrocardiographique régulier.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> entrectinibAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des effets indésirables de l’inhibiteur detyrosine kinase par diminution de son métabolisme.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> glasdégibAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des effets indésirables du glasdégib par diminution de son métabolisme.
Conduite à tenir
Si l’association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> halofantrineAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaires, notamment de torsades de pointes.
Conduite à tenir
Si cela est possible, interrompre l'inhibiteur. Si l'association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et surveillance ECG monitorée.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> ibrutinibAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des effets indésirables de l’inhibiteur detyrosine kinase par diminution de son métabolisme.
Conduite à tenir
Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite et réduction de la dose pendant la durée de l'association voire interruption temporaire ou définitive.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> irinotécanAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des effets indésirables de l’irinotécan par augmentation des concentrations plasmatiques de son métabolite actif.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> lercanidipineAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Majoration des effets indésirables de l’antagoniste des canaux calciques, le plus souvent à type d'hypotension et d'oedèmes, notamment chez le sujet âgé.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> luméfantrineAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Conduite à tenir
Si cela est possible, interrompre l’inhibiteur. Si l’association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et surveillance ECG monitorée.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> midazolamAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques de midazolam par diminution de son métabolisme hépatique, avec majoration de la sédation.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> midostaurineAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des effets indésirables de la midostaurine par l’inhibiteur.
Conduite à tenir
Si l’association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> nilotinibAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des effets indésirables de l’inhibiteur detyrosine kinase par diminution de son métabolisme.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> olaparibAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques d’olaparib par l’inhibiteur.
Conduite à tenir
Si l’association ne peut être évitée, limiter la dose d’olaparib à 150 mg deux fois par jour.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> oxycodoneAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Majoration des effets indésirables, notamment respiratoires, de l’oxycodone par diminution de son métabolisme par l'inhibiteur.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l’oxycodone pendant le traitement par l'inhibiteur et après son arrêt.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> ribociclibAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des effets indésirables de l’inhibiteur detyrosine kinase par diminution de son métabolisme.
Conduite à tenir
Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite et réduction de la dose pendant la durée de l'association voire interruption temporaire ou définitive.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> riociguatAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques de riociguat par diminution de son métabolisme hépatique par l’inhibiteur.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> rivaroxabanAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques de rivaroxaban, avec majoration du risque de saignement.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> régorafénibAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques de régorafenib par diminution de son métabolisme hépatique par l’inhibiteur.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> silodosineAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque d’augmentation des effets indésirables de la silodosine par l’inhibiteur, notamment à type d’hypotension orthostatique.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> sunitinibAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des effets indésirables de l’inhibiteur detyrosine kinase par diminution de son métabolisme.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> tamsulosineAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des effets indésirables de la tamsulosine, par inhibition de son métabolisme hépatique.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> toltérodineAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des effets indésirables.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> trastuzumab emtansineAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques du DM1, un composant du trastuzumab emtansine, par inhibition de son métabolisme par l’inhibiteur.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> vinca-alcaloïdes cytotoxiquesAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration de la toxicité de l'antimitotique par diminution de son métabolisme hépatique par l’inhibiteur.
Conduite à tenir
Si l’association ne peut être évitée, surveillance clinique et biologique étroite.
ritonavir <> quinineAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des effets indésirables de la quinine, notamment troubles du rythme ventriculaire et troubles neurosensoriels (cinchonisme).
Conduite à tenir
-
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> afatinibPrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques d’afatinib par augmentation de son absorption par l'inhibiteur de protéases.
Conduite à tenir
Il est recommandé d’administrer l'inhibiteur de protéases le plus à distance possible de l’afatinib, en respectant de préférence un intervalle de 6 heures ou de 12 heures par rapport à la prise d’afatinib.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> albendazolePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution importante des concentrations plasmatiques de l’albendazole et de son métabolite actif par le ritonavir, avec risque de baisse de son efficacité.
Conduite à tenir
Surveillance clinique de la réponse thérapeutique et adaptation éventuelle de la posologie de l’albendazole pendant le traitement avec l’inducteur enzymatique et après son arrêt.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> anticonvulsivants inducteurs enzymatiquesPrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de baisse de l'efficacité de l'inhibiteur de protéases par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d'association.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> antivitamines KPrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Variation de l'effet de l'antivitamine K, le plus souvent dans le sens d'une diminution.
Conduite à tenir
Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'antivitamine K pendant la durée du traitement.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> clarithromycinePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations de la clarithromycine et de son métabolite actif par diminution de son métabolisme hépatique par l'inhibiteur de protéases.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d'association.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> digoxinePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation de la digoxinémie, plus marquée pour la voie intraveineuse, par augmentation de l’absorption de la digoxine ou diminution de sa clairance rénale.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et, s’il y a lieu, de l’ECG et de la digoxinémie, avec adaptation éventuelle de la posologie de digoxine.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> hormones thyroïdiennesPrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de baisse de l’efficacité des hormones thyroïdiennes par augmentation de leur métabolisme hépatique par le ritonavir.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et biologique et adaptation éventuelle de la posologie des hormones thyroïdiennes.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> itraconazolePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque d’augmentation des concentrations d’itraconazole par l’inhibiteur de protéases.
Conduite à tenir
Surveillance clinique lors de l’association. L’administration de doses élevées d’itraconazole (>200 mg par jour) n’est pas recommandée.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> méthadonePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques de méthadone avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage par augmentation de son métabolisme hépatique par le ritonavir.
Conduite à tenir
Surveillance clinique régulière et adaptation éventuelle de la posologie de méthadone.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> nintédanibPrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques du nintédanib par augmentation de son absorption par l'inhibiteur de protéases boosté par ritonavir.
Conduite à tenir
Surveillance clinique pendant l’association.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> rifabutinePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de baisse de l'efficacité de l'inhibiteur de protéases (ce d'autant que la posologie de la rifabutine est élevée) d'une part, et risque d'augmentation des effets indésirables (uvéites) de la rifabutine, d'autre part.
Conduite à tenir
Réduction de la dose de rifabutine (150 mg 1 jour sur deux). Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d'association.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> rosuvastatinePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques de la rosuvastatine par augmentation de son absorption.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et biologique.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> talazoparibPrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations de talazoparib avec risque de majoration de la toxicité.
Conduite à tenir
Réduire la dose de talazoparib.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> théophylline (et, par extrapolation, aminophylline)Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques de la théophylline, par augmentation de son métabolisme hépatique.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et éventuellement de la théophyllinémie ; s'il y a lieu, adaptation de la posologie de la théophylline pendant le traitement par l'inhibiteur de protéases et après son arrêt.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> ténofovir alafénamidePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec l'atazanavir, le darunavir ou le lopinavir, augmentation des concentrations plasmatiques du ténofovir alafénamide par augmentation de son absorption.
Conduite à tenir
En cas de co-administration, la dose de ténofovir alafénamide doit être limitée à 10 mg par jour. L’association avec les autres inhibiteurs de protéases du VIH n’a pas été étudiée.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 (sauf kétoconazole) <> isavuconazolePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques d’isavuconazole par diminution de son métabolisme hépatique par l’inhibiteur.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> alfentanilPrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation de l'effet dépresseur respiratoire de l'analgésique opiacé par diminution de son métabolisme hépatique.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et adaptation de la posologie de l’analgésique opiacé en cas de traitement par un inhibiteur puissant du CYP3A4.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> antagonistes des canaux calciques (sauf lercanidipine)Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Majoration des effets indésirables de l’antagoniste des canaux calciques, le plus souvent à type d'hypotension et d'oedèmes, notamment chez le sujet âgé.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et adaptation posologique pendant le traitement par l'inhibiteur enzymatique et après son arrêt.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> bortézomibPrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des effets indésirables, notamment neurologiques, du bortezomib par diminution de son métabolisme.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du bortezomib pendant la durée du traitement par l’inhibiteur enzymatique.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> bosentanPrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque majoré des effets indésirables du bosentan, notamment d’atteintes hépatiques, par diminution de son métabolisme par l'inhibiteur.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et biologique pendant l’association.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> cabazitaxelPrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des effets indésirables dose-dépendants du cabazitaxel par inhibition de son métabolisme par l’inhibiteur enzymatique.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du cabazitaxel pendant le traitement par l’inhibiteur enzymatique.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> disopyramidePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque d’augmentation des effets indésirables du disopyramide par diminution de son métabolisme.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du disopyramide.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> docétaxelPrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des effets indésirables dose-dépendants du docétaxel par inhibition de son métabolisme par l’inhibiteur enzymatique.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du docétaxel pendant le traitement par l’inhibiteur enzymatique.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> eszopiclonePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation de l'effet sédatif de l’eszopiclone.
Conduite à tenir
Précaution d'emploi
En cas d'association chez les sujets non âgés, une réduction de la dose d'eszopiclone peut être nécessaire.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> fentanylPrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque d'augmentation de l’effet dépresseur respiratoire de l’analgésique opiacé par légère diminution de son métabolisme hépatique.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l’analgésique opiacé en cas de traitement par un inhibiteur puissant du CYP3A4.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> inhibiteurs de tyrosine kinases métabolisés (sauf axitinib, bosutinib, cabozantinib, céritinib, cobimétinib, dabrafénib, dasatinib, entrectinib, ibrutinib, nilotinib, osimertinib, ribociclib, sunitinib, vandétanib)Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des effets indésirables de l’inhibiteur detyrosine kinase par diminution de son métabolisme.
Conduite à tenir
Surveillance clinique.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> ivacaftor (seul ou associé)Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations d’ivacaftor, avec risque de majoration des effets indésirables.
Conduite à tenir
Se référer à l'AMM pour les adaptations posologiques.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> maravirocPrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations de maraviroc par l’inhibiteur.
Conduite à tenir
La dose de maraviroc doit être diminuée à 150 mg deux fois par jour en cas de co-administration avec cet inhibiteur.
A l'exception du tipranavir boosté par ritonavir où la dose de maraviroc doit être de 300 mg deux fois par jour.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> panobinostatPrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des effets indésirables, notamment cardiaques, du panobinostat par diminution de son métabolisme par l’inhibiteur.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et ECG. Débuter le traitement à dose réduite de moitié (10 mg).
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> solifénacinePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des effets indésirables.
Conduite à tenir
Chez le patient à fonction rénale et hépatique normales, réduire la dose à 4 mg ou 5 mg, respectivement, en cas d'association à un inhibiteur puissant du CYP3A4.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> sufentanilPrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation de l’effet dépresseur respiratoire de l’analgésique opiacé par diminution de son métabolisme hépatique.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et adaptation de la posologie de l’analgésique opiacé en cas de traitement par un inhibiteur puissant du CYP3A4.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> tolvaptanPrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation importante (entre 2 à 5 fois en moyenne) des concentrations de tolvaptan, avec risque de majoration importante des effets indésirables, notamment diurèse importante, déshydratation, insuffisance rénale aiguë.
Conduite à tenir
Réduire la posologie des deux tiers aux trois quarts, selon la dose prescrite.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> trétinoïnePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Décrit pour les antifongiques azolés.Augmentation des concentrations de trétinoïne par diminution de son métabolisme, avec risque de majoration de sa toxicité (pseudo-tumor cerebrii, hypercalcémie…)
Conduite à tenir
Adaptation de la posologie de la trétinoïne pendant le traitement par l’inhibiteur et après son arrêt.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> vérapamilPrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Bradycardie et/ou troubles de la conduction auriculo-ventriculaire, par diminution du métabolisme hépatique du vérapamil par l’inhibiteur.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et ECG. S’il y a lieu, adaptation de la posologie du vérapamil pendant le traitement par l’inhibiteur, et après son arrêt, le cas échéant.
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
La prise de résine chélatrice peut diminuer l’absorption intestinale et, potentiellement, l’efficacité d’autres médicaments pris simultanément.
Conduite à tenir
D’une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle des autres médicaments, en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'absorption de certains autres médicaments ingérés simultanément.
Conduite à tenir
Prendre les topiques ou antiacides, adsorbants à distance de ces substances (plus de 2 heures, si possible).
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> buprénorphineA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration ou de diminution des effets de la buprénorphine, à la fois par inhibition et accélération de son métabolisme par l’inhibiteur de protéases.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> inhibiteurs puissants du CYP3A4A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de l’inhibiteur de protéase boosté par le ritonavir ou de l’inhibiteur du CYP3A4.
Conduite à tenir
Pour connaître les risques et les niveaux de contrainte de chaque inhibiteur de protéase boosté par le ritonavir avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4, il convient de se reporter aux AMM spécifiques à chacun d'eux.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> venlafaxineA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations de venlafaxine avec risque de surdosage.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> alprazolamA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Possible augmentation de l'effet sédatif de l'alprazolam.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> brentuximabA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations du métabolite actif du brentuximab, avec risque de neutropénie.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> cobicistatA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques du cobicistat ou de l’inhibiteur du CYP3A4.
Conduite à tenir
Pour connaître les risques et les niveaux de contrainte de chaque interaction, il convient de se reporter aux AMM specifiques à chaque spécialité.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> idélalisibA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques d’idélalisib par diminution de son métabolisme hépatique par l’inhibiteur.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> inhibiteurs de protéases boostés par ritonavirA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de l’inhibiteur de protéase boosté par le ritonavir ou de l’inhibiteur du CYP3A4.
Conduite à tenir
Pour connaître les risques et les niveaux de contrainte de chaque inhibiteur de protéase boosté par le ritonavir avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4, il convient de se reporter aux AMM spécifiques à chacun d'eux.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> oxybutynineA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des effets indésirables.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> substrats à risque du CYP3A4A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Majoration des effets indésirables propres à chaque substrat, avec conséquences souvent sévères.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> zolpidemA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Légère augmentation de l'effet sédatif du zolpidem.
Conduite à tenir
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inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> zopicloneA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Légère augmentation de l'effet sédatif de la zopiclone.
Conduite à tenir
-
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie oraleA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec les laxatifs, notamment en vue d’explorations endoscopiques: risque de diminution de l’efficacité du médicament administré avec le laxatif.
Conduite à tenir
Eviter la prise d’autres médicaments pendant et après l’ingestion dans un délai d’au moins 2 h après la prise du laxatif, voire jusqu’à la réalisation de l’examen.
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Un nombre important (6100 naissances vivantes) de femmes enceintes a été exposé au ritonavir, dont 2800 naissances vivantes exposées au cours du premier trimestre de la grossesse. Ces données proviennent en grande partie de cas où le ritonavir était utilisé dans un traitement par association, non à des doses thérapeutiques mais à des doses plus faibles comme potentialisateur pharmacocinétique d'autres inhibiteurs de protéase. Ces données indiquent qu'il n'y a pas d'augmentation du taux d'anomalies congénitales par comparaison aux taux observés dans les systèmes de surveillance des anomalies congénitales dans la population générale. Les données chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Norvir peut être utilisé pendant la grossesse si nécessaire.
Le ritonavir agit en diminuant l'effet des contraceptifs oraux. Par conséquent, une méthode de contraception alternative, efficace et sûre doit être utilisée pendant le traitement.
Allaitement
Des données publiées limitées ont rapporté que le ritonavir passe dans le lait maternel.
Il n'y a pas d'information concernant les effets du ritonavir sur l'enfant allaité ni sur les effets de ce médicament sur la production de lait. En raison du risque (1) de transmission du VIH (chez les enfants VIH-négatifs), (2) du développement d'une résistance virale (chez les enfants VIH-positifs) et
(3) d'effets indésirables graves chez les enfants allaités, les femmes vivant avec le VIH ne doivent pas allaiter leurs enfants si elles sont traitées par Norvir.
Fertilité
Aucune donnée clinique de l'effet du ritonavir sur la fertilité humaine n'est disponible. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet délétère du ritonavir sur la fertilité (voir rubrique 5.3).
Un nombre important (6100 naissances vivantes) de femmes enceintes a été exposé au ritonavir, dont 2800 naissances vivantes exposées au cours du premier trimestre de la grossesse. Ces données proviennent en grande partie de cas où le ritonavir était utilisé dans un traitement par association, non à des doses thérapeutiques mais à des doses plus faibles comme potentialisateur pharmacocinétique d'autres inhibiteurs de protéase. Ces données indiquent qu'il n'y a pas d'augmentation du taux d'anomalies congénitales par comparaison aux taux observés dans les systèmes de surveillance des anomalies congénitales dans la population générale. Les données chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Norvir peut être utilisé pendant la grossesse si nécessaire.
Le ritonavir agit en diminuant l'effet des contraceptifs oraux. Par conséquent, une méthode de contraception alternative, efficace et sûre doit être utilisée pendant le traitement.
Allaitement
Des données publiées limitées ont rapporté que le ritonavir passe dans le lait maternel.
Il n'y a pas d'information concernant les effets du ritonavir sur l'enfant allaité ni sur les effets de ce médicament sur la production de lait. En raison du risque (1) de transmission du VIH (chez les enfants VIH-négatifs), (2) du développement d'une résistance virale (chez les enfants VIH-positifs) et
(3) d'effets indésirables graves chez les enfants allaités, les femmes vivant avec le VIH ne doivent pas allaiter leurs enfants si elles sont traitées par Norvir.
Fertilité
Aucune donnée clinique de l'effet du ritonavir sur la fertilité humaine n'est disponible. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet délétère du ritonavir sur la fertilité (voir rubrique 5.3).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : antiviraux à usage systémique, inhibiteurs de protéase, Code ATC :
J05AE03
Ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique
La potentialisation pharmacocinétique par le ritonavir repose sur son action en tant que puissant inhibiteur du métabolisme induit par les CYP3A. Le degré de potentialisation est lié au métabolisme de l'inhibiteur de protéase co-administré et à l'impact de l'inhibiteur de protéase co-administré sur le métabolisme du ritonavir. L'inhibition maximale du métabolisme des inhibiteurs de protéase co-administrés est généralement atteinte avec des doses de ritonavir de 100 mg par jour à 200 mg deux fois par jour et dépend de l'inhibiteur de protéase co-administré. Pour plus d'informations sur les effets du ritonavir sur le métabolisme des inhibiteurs de protéase co-administrés, se reporter à la rubrique 4.5 et au Résumé des Caractéristiques du Produit des IP co-administrés.
Ritonavir administré comme agent antirétroviral
Le ritonavir est un inhibiteur peptidomimétique des protéases aspartyl du VIH-1 et du VIH-2, actif par voie orale. L'inhibition des protéases du VIH rend l'enzyme incapable de synthétiser le précurseur polyprotéique gag-pol, ce qui aboutit à la production de particules du VIH morphologiquement immatures et incapables d'initier de nouveaux cycles infectieux. Le ritonavir a une affinité sélective pour la protéase du VIH et son activité inhibitrice vis-à-vis des protéases aspartyl humaines est très faible.
Le ritonavir (autorisé en 1996) a été le premier inhibiteur de protéase dont l'efficacité a été prouvée au cours d'une étude avec des critères d'évaluation cliniques. Cependant, du fait de ses propriétés inhibitrices du métabolisme, le ritonavir est principalement utilisé en pratique clinique comme potentialisateur pharmacocinétique d'autres inhibiteurs de protéase (voir rubrique 4.2).
Effets sur l'électrocardiogramme
L'intervalle QTcF a été évalué dans une étude croisée randomisée contrôlée contre placebo et contre comparateur actif (moxifloxacine 400 mg une fois par jour) menée chez 45 sujets adultes sains, au cours de laquelle 10 mesures ont été effectuées sur une période de 12 heures au 3ème jour. La différence maximale des moyennes [limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95 %] du QTcF par rapport au placebo a été de 5,5 [7,6] pour le ritonavir 400 mg deux fois par jour. Au 3ème jour, l'exposition au ritonavir a été approximativement 1,5 fois plus élevée que celle observée à l'état d'équilibre avec la dose de 600 mg deux fois par jour. Aucun sujet n'a présenté d'allongement du QTcF supérieur ou égal à 60 ms par rapport aux valeurs initiales ni d'intervalle QTcF excédant le seuil éventuellement cliniquement significatif de 500 ms.
Un léger allongement de l'intervalle PR a également été observé le 3ème jour chez les sujets recevant le ritonavir dans la même étude. Les modifications moyennes de l'intervalle PR par rapport aux valeurs initiales se sont réparties entre 11,0 et 24,0 ms dans les 12 heures post-dose. L'intervalle PR maximal a été de 252 ms et aucun sujet n'a présenté de bloc cardiaque de 2ème ou 3ème degré (voir
rubrique 4.4).
Résistance
Des souches de VIH-1 résistantes au ritonavir ont été sélectionnées in vitro et isolées chez des patients traités par ritonavir à doses thérapeutiques.
La diminution de l'activité antirétrovirale du ritonavir est surtout associée aux mutations des protéases V82A/F/T/S et I84V. L'accumulation d'autres mutations dans le gène de la protéase (dont les mutations aux positions 20, 33, 36, 46, 54, 71 et 90) peut aussi contribuer à la résistance au ritonavir. En général, lorsque les mutations associées à la résistance au ritonavir s'accumulent, la sensibilité aux autres IP peut diminuer du fait des résistances croisées. Le Résumé des Caractéristiques du Produit des autres inhibiteurs de protéase ou les recommandations officielles actualisées doivent être consultés pour les informations spécifiques relatives aux mutations des protéases associées à une diminution de la sensibilité à ces composants.
Données pharmacodynamiques cliniques
Les effets du ritonavir (seul ou en association avec d'autres agents antirétroviraux) sur les marqueurs biologiques de l'activité virale tels que le nombre des cellules CD4 et l'ARN viral ont été étudiés dans plusieurs études menées chez des patients infectés par le VIH-1. Les études suivantes sont les plus importantes.
Chez l'adulte
Une étude contrôlée du ritonavir réalisée en 1996 chez des patients infectés par le VIH-1, déjà traités avec des analogues nucléosidiques et dont le nombre des cellules CD4 est inférieur ou égal à
100 cellules/µl a montré une réduction de la mortalité et des évènements indicateurs du SIDA. La diminution moyenne de l'ARN viral après 16 semaines a été de -0,79 log10 (diminution moyenne maximale : 1,29 log10) dans le groupe traité par ritonavir contre -0,01 log10 pour le groupe témoin. Les nucléosides les plus fréquemment utilisés dans cette étude étaient la zidovudine, la stavudine, la didanosine et la zalcitabine.
Dans une étude réalisée en 1996 chez des patients dont l'infection par le VIH-1 était moins avancée (CD4 200-500 cellules/µl) et n'ayant pas suivi de traitement antirétroviral préalable, le ritonavir administré seul ou en association avec la zidovudine a réduit la charge virale plasmatique et augmenté le nombre de cellules CD4. La modification du taux moyen de l'ARN viral après 48 semaines fut de -0,88 log10 dans le groupe traité par ritonavir contre -0,66 log10 pour le groupe traité par association ritonavir + zidovudine et -0,42 log10 pour le groupe traité par zidovudine.
La poursuite du traitement par le ritonavir doit être évaluée à l'aide de la charge virale du fait de la possibilité d'émergence de résistance (voir rubrique 4.1).
Chez l'enfant
Dans un essai clinique ouvert réalisé en 1998 chez des enfants infectés par le VIH, cliniquement stables, il y a eu une différence significative (p = 0,03) dans les taux détectables d'ARN en faveur d'une trithérapie (ritonavir, zidovudine et lamivudine) après 48 semaines de traitement.
Dans une étude réalisée en 2003, 50 enfants infectés par le VIH-1, naïfs de traitement par inhibiteur de protéase et lamivudine, âgés de 4 semaines à 2 ans ont reçu 350 ou 450 mg/m2 de ritonavir toutes les 12 heures en administration concomitante avec 160 mg/m2 de zidovudine toutes les 8 heures et
4 mg/kg de lamivudine toutes les 12 heures. Dans les analyses en intention de traiter, respectivement 72 % et 36 % des patients ont atteint une réduction des taux plasmatiques d'ARN VIH-1 de ≤ 400 copies /ml aux semaines 16 et 104. La réponse a été similaire quels que soient la dose et l'âge des patients.
Dans une étude réalisée en 2000, 76 enfants âgés de 6 mois à 12 ans infectés par le VIH-1, naïfs de traitement par inhibiteur de protéase et par lamivudine et/ou stavudine, ont reçu 350 ou 450 mg/m2 de ritonavir toutes les 12 heures en administration concomitante avec la lamivudine et la stavudine. Dans les analyses en intention de traiter, respectivement 50 % et 57 % des patients dans les groupes aux doses de 350 et 450 mg/m2, ont atteint une réduction des taux plasmatiques d'ARN VIH-1 de ≤ 400 copies/ml à la semaine 48.
J05AE03
Ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique
La potentialisation pharmacocinétique par le ritonavir repose sur son action en tant que puissant inhibiteur du métabolisme induit par les CYP3A. Le degré de potentialisation est lié au métabolisme de l'inhibiteur de protéase co-administré et à l'impact de l'inhibiteur de protéase co-administré sur le métabolisme du ritonavir. L'inhibition maximale du métabolisme des inhibiteurs de protéase co-administrés est généralement atteinte avec des doses de ritonavir de 100 mg par jour à 200 mg deux fois par jour et dépend de l'inhibiteur de protéase co-administré. Pour plus d'informations sur les effets du ritonavir sur le métabolisme des inhibiteurs de protéase co-administrés, se reporter à la rubrique 4.5 et au Résumé des Caractéristiques du Produit des IP co-administrés.
Ritonavir administré comme agent antirétroviral
Le ritonavir est un inhibiteur peptidomimétique des protéases aspartyl du VIH-1 et du VIH-2, actif par voie orale. L'inhibition des protéases du VIH rend l'enzyme incapable de synthétiser le précurseur polyprotéique gag-pol, ce qui aboutit à la production de particules du VIH morphologiquement immatures et incapables d'initier de nouveaux cycles infectieux. Le ritonavir a une affinité sélective pour la protéase du VIH et son activité inhibitrice vis-à-vis des protéases aspartyl humaines est très faible.
Le ritonavir (autorisé en 1996) a été le premier inhibiteur de protéase dont l'efficacité a été prouvée au cours d'une étude avec des critères d'évaluation cliniques. Cependant, du fait de ses propriétés inhibitrices du métabolisme, le ritonavir est principalement utilisé en pratique clinique comme potentialisateur pharmacocinétique d'autres inhibiteurs de protéase (voir rubrique 4.2).
Effets sur l'électrocardiogramme
L'intervalle QTcF a été évalué dans une étude croisée randomisée contrôlée contre placebo et contre comparateur actif (moxifloxacine 400 mg une fois par jour) menée chez 45 sujets adultes sains, au cours de laquelle 10 mesures ont été effectuées sur une période de 12 heures au 3ème jour. La différence maximale des moyennes [limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95 %] du QTcF par rapport au placebo a été de 5,5 [7,6] pour le ritonavir 400 mg deux fois par jour. Au 3ème jour, l'exposition au ritonavir a été approximativement 1,5 fois plus élevée que celle observée à l'état d'équilibre avec la dose de 600 mg deux fois par jour. Aucun sujet n'a présenté d'allongement du QTcF supérieur ou égal à 60 ms par rapport aux valeurs initiales ni d'intervalle QTcF excédant le seuil éventuellement cliniquement significatif de 500 ms.
Un léger allongement de l'intervalle PR a également été observé le 3ème jour chez les sujets recevant le ritonavir dans la même étude. Les modifications moyennes de l'intervalle PR par rapport aux valeurs initiales se sont réparties entre 11,0 et 24,0 ms dans les 12 heures post-dose. L'intervalle PR maximal a été de 252 ms et aucun sujet n'a présenté de bloc cardiaque de 2ème ou 3ème degré (voir
rubrique 4.4).
Résistance
Des souches de VIH-1 résistantes au ritonavir ont été sélectionnées in vitro et isolées chez des patients traités par ritonavir à doses thérapeutiques.
La diminution de l'activité antirétrovirale du ritonavir est surtout associée aux mutations des protéases V82A/F/T/S et I84V. L'accumulation d'autres mutations dans le gène de la protéase (dont les mutations aux positions 20, 33, 36, 46, 54, 71 et 90) peut aussi contribuer à la résistance au ritonavir. En général, lorsque les mutations associées à la résistance au ritonavir s'accumulent, la sensibilité aux autres IP peut diminuer du fait des résistances croisées. Le Résumé des Caractéristiques du Produit des autres inhibiteurs de protéase ou les recommandations officielles actualisées doivent être consultés pour les informations spécifiques relatives aux mutations des protéases associées à une diminution de la sensibilité à ces composants.
Données pharmacodynamiques cliniques
Les effets du ritonavir (seul ou en association avec d'autres agents antirétroviraux) sur les marqueurs biologiques de l'activité virale tels que le nombre des cellules CD4 et l'ARN viral ont été étudiés dans plusieurs études menées chez des patients infectés par le VIH-1. Les études suivantes sont les plus importantes.
Chez l'adulte
Une étude contrôlée du ritonavir réalisée en 1996 chez des patients infectés par le VIH-1, déjà traités avec des analogues nucléosidiques et dont le nombre des cellules CD4 est inférieur ou égal à
100 cellules/µl a montré une réduction de la mortalité et des évènements indicateurs du SIDA. La diminution moyenne de l'ARN viral après 16 semaines a été de -0,79 log10 (diminution moyenne maximale : 1,29 log10) dans le groupe traité par ritonavir contre -0,01 log10 pour le groupe témoin. Les nucléosides les plus fréquemment utilisés dans cette étude étaient la zidovudine, la stavudine, la didanosine et la zalcitabine.
Dans une étude réalisée en 1996 chez des patients dont l'infection par le VIH-1 était moins avancée (CD4 200-500 cellules/µl) et n'ayant pas suivi de traitement antirétroviral préalable, le ritonavir administré seul ou en association avec la zidovudine a réduit la charge virale plasmatique et augmenté le nombre de cellules CD4. La modification du taux moyen de l'ARN viral après 48 semaines fut de -0,88 log10 dans le groupe traité par ritonavir contre -0,66 log10 pour le groupe traité par association ritonavir + zidovudine et -0,42 log10 pour le groupe traité par zidovudine.
La poursuite du traitement par le ritonavir doit être évaluée à l'aide de la charge virale du fait de la possibilité d'émergence de résistance (voir rubrique 4.1).
Chez l'enfant
Dans un essai clinique ouvert réalisé en 1998 chez des enfants infectés par le VIH, cliniquement stables, il y a eu une différence significative (p = 0,03) dans les taux détectables d'ARN en faveur d'une trithérapie (ritonavir, zidovudine et lamivudine) après 48 semaines de traitement.
Dans une étude réalisée en 2003, 50 enfants infectés par le VIH-1, naïfs de traitement par inhibiteur de protéase et lamivudine, âgés de 4 semaines à 2 ans ont reçu 350 ou 450 mg/m2 de ritonavir toutes les 12 heures en administration concomitante avec 160 mg/m2 de zidovudine toutes les 8 heures et
4 mg/kg de lamivudine toutes les 12 heures. Dans les analyses en intention de traiter, respectivement 72 % et 36 % des patients ont atteint une réduction des taux plasmatiques d'ARN VIH-1 de ≤ 400 copies /ml aux semaines 16 et 104. La réponse a été similaire quels que soient la dose et l'âge des patients.
Dans une étude réalisée en 2000, 76 enfants âgés de 6 mois à 12 ans infectés par le VIH-1, naïfs de traitement par inhibiteur de protéase et par lamivudine et/ou stavudine, ont reçu 350 ou 450 mg/m2 de ritonavir toutes les 12 heures en administration concomitante avec la lamivudine et la stavudine. Dans les analyses en intention de traiter, respectivement 50 % et 57 % des patients dans les groupes aux doses de 350 et 450 mg/m2, ont atteint une réduction des taux plasmatiques d'ARN VIH-1 de ≤ 400 copies/ml à la semaine 48.
Source : EMA
Effets indésirables
angine
arthralgie
asthénie
bouffée vasomotrice
céphalée
diarrhée
dorsalgie
douleur abdominale
douleur abdominale basse
douleur abdominale haute
douleur oropharyngée
dysgueusie
dyspepsie
déséquilibre électrolytique
fatigue
nausée
neuropathie périphérique
paresthésie
paresthésie des membres
paresthésie orale
prurit
rash
rash maculopapuleux
sensation de chaleur
toux
trouble gastro-intestinal
trouble neurologique
vertige
vomissement
Source : ANSM
Liste des spécialités disponibles
- Commercialisé
NORVIR 100 mg, comprimé pelliculé
- Commercialisé
RITONAVIR ARROW 100 mg, comprimé pelliculé
- Commercialisé
RITONAVIR MYLAN 100 mg, comprimé pelliculé
Source : BDPM
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