Risédronate sodique 35 mg comprimé gastrorésistant

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments pour le traitement des désordres osseux, Médicaments agissant sur la structure osseuse et sur la minéralisation, BISPHOSPHONATES, code ATC : M05BA07

Mécanisme d'action

Le risédronate monosodique est un pyridinyl bisphosphonate qui se fixe sur l'hydroxyapatite osseuse et inhibe la résorption osseuse induite par l'ostéoclaste. Le remodelage osseux est réduit alors que l'activité ostéoblastique et la minéralisation osseuse sont préservées.

Effets pharmacodynamiques

Dans les études précliniques, le risédronate monosodique a révélé une puissante activité anti-ostéoclastique, anti-résorptive, augmentant la masse osseuse et la force biomécanique de façon dose-dépendante. L'activité du risédronate monosodique a été confirmée par mesure des marqueurs biochimiques du remodelage osseux lors d'études pharmacodynamiques et cliniques. Dans les études chez des femmes ménopausées, les diminutions des marqueurs biochimiques du remodelage osseux ont été observées après 3 mois de traitement et lors des mesures ultérieures.

Les diminutions des marqueurs biochimiques du remodelage osseux étaient similaires avec les comprimés gastro-résistants de risédronate 35 mg (prise hebdomadaire) et ceux de risédronate 5 mg (prise quotidienne) à chaque évaluation.

Efficacité et sécurité cliniques

Traitement de l'ostéoporose postménopausique

Basée sur les résultats de la variation moyenne de la DMO au niveau lombaire, l'équivalence des comprimés gastro-résistants de risédronate 35 mg (n=307 après le petit-déjeuner et n=308 avant le petit-déjeuner) et des comprimés de risédronate 5 mg/jour (n=307) a été démontrée dans une étude multicentrique, en double-aveugle, d'une durée de deux ans chez des femmes ménopausées ostéoporotiques.

L'équivalence thérapeutique des comprimés gastro-résistants de risédronate 35 mg, administrés avant ou après le petit-déjeuner, et de la formulation à libération immédiate de risédronate 5 mg en prise quotidienne a été établie au cours d'une étude multicentrique, en double-aveugle, d'une durée de 2 ans chez des femmes ménopausées ostéoporotiques. Le critère primaire d'efficacité, défini comme la variation en pourcentage de la DMO au niveau lombaire (DMOL) depuis l'inclusion, a été atteint à la 52 semaine. Les critères secondaires d'efficacité incluaient la variation en pourcentage de la DMO au niveau lombaire depuis l'inclusion à la 104 semaine ; les fractures non-vertébrales à la 104 semaine qui se sont avérées conformes aux résultats du critère primaire ; et les modifications des marqueurs biochimiques du remodelage osseux. Le Tableau 2 présente l'analyse d'efficacité primaire après 1 an (population d'analyse primaire) ainsi que les résultats après 2 ans (population d'analyse à la 104 semaine).

<table> <tbody><tr> <td colspan="4"> Tableau 2 : DMOL - Variation en pourcentage depuis l'inclusion après 1 an et 2 ans [a] </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> Risédronate 5 mg Libération immédiate 1 x /jour N=307 </td> <td> Risédronate 35 mg Gastro-résistant 1 x /semaine Après petit-déjeuner N=307 </td> <td> Risédronate 35 mg Gastro-résistant 1 x /semaine Avant petit-déjeuner N=308 </td> </tr> <tr> <td> Efficacité primaire (DOR), après 1 an [c] </td> <td colspan="3"> </td> </tr> <tr> <td> n </td> <td> 270 </td> <td> 261 </td> <td> 271 </td> </tr> <tr> <td> DMOL moyenne (IC à 95%) </td> <td> 3,1\* (2,7 ; 3,5) </td> <td> 3,3\* (2,9 ; 3,7) </td> <td> 3,4\* (3,0, 3,8) </td> </tr> <tr> <td> Différence moyenne de DMOL [b] (IC à 95%) </td> <td> </td> <td> -0,2 (-0,8 ; 0,3) </td> <td> -0,3 (-0,9 ; 0,3) </td> </tr> <tr> <td> Evaluation après 2 ans [d] </td> <td colspan="3"> </td> </tr> <tr> <td> n </td> <td> 274 </td> <td> 265 </td> <td> 273 </td> </tr> <tr> <td> DMOL moyenne (IC à 95%) </td> <td> 4,1 (3,7 ; 4,6) </td> <td> 5,2 (4,7 ; 5,7) </td> <td> 5,1 (4,6 ;5,6) </td> </tr> <tr> <td> Différence moyenne de DMOL [b] (IC à 95%) </td> <td> </td> <td> -1,1 (-1,8 ; -0,4) </td> <td> -0,9 (-1,6 ; -0,2) </td> </tr> <tr> <td colspan="4"> N=nombre de patients en intention de traiter dans le groupe de traitement spécifié ; n=nombre de patients avec valeurs à l'inclusion et à la visite. \* Indique une différence statistiquement significative par rapport à l'inclusion déterminée à partir de l'IC à 95% non ajusté pour comparaisons multiples. [a] après 1 an et 2 ans DOR (Dernière Observation Rapportée) [b] Différence moyenne de DMOL : 5 mg en prise quotidienne moins 35 mg en prise hebdomadaire [c] Basée sur la population d'efficacité primaire (tous les patients ITT avec des données de DMOL analysables aussi bien à l'inclusion qu'à la 52 semaine DOR) [d] Basée sur la population d'analyse à la 104 semaine (tous les patients ITT avec des données de DMOL analysables aussi bien à l'inclusion qu'à la 104 semaine DOR) </td> </tr> </tbody></table>

Le développement clinique du risédronate monosodique administré quotidiennement a étudié l'effet du risédronate monosodique sur le risque de fractures de hanche et de fractures vertébrales et a inclus des femmes récemment ménopausées ou ménopausées depuis longtemps, avec ou sans fracture. Des doses journalières de 2,5 mg et 5 mg ont été étudiées et tous les groupes, y compris les groupes placebo, ont reçu du calcium et de la vitamine D (lorsque les taux, à l'inclusion, étaient bas).

Les risques absolu et relatif de nouvelles fractures vertébrales et de hanche ont été estimés par une analyse de type « délai de survenue du premier événement ».

• Deux essais contrôlés contre placebo (n=3661) ont inclus des femmes ménopausées de moins de 85 ans présentant des fractures vertébrales à l'inclusion. Le risédronate monosodique 5 mg, administré quotidiennement pendant 3 ans a réduit le risque de nouvelles fractures vertébrales par rapport au groupe placebo. Chez les femmes ayant au moins, soit 1, soit 2 fractures vertébrales, la réduction du risque relatif était respectivement de 41 et 49 % (incidence des nouvelles fractures vertébrales sous risédronate monosodique : 11,3 % et 18,1 %, sous placebo : 16,3 % et 29,0 %, respectivement).

• Deux autres essais contrôlés contre placebo ont inclus des femmes ménopausées, de plus de 70 ans, avec ou sans fracture vertébrale à l'inclusion. Les femmes de 70 à 79 ans étaient incluses avec un T-score <-3 DS (norme fabricant) au niveau du col fémoral soit un T-score
  <-2,5 DS NHANES III (National Health and Nutrition Examination Survey) et avec au moins un facteur de risque additionnel. Les femmes de 80 ans ou plus pouvaient être incluses sur la base de l'existence d'au moins un facteur de risque, d'origine non osseuse, de fracture de hanche ou d'une DMO basse au col fémoral. L'efficacité du risédronate monosodique par rapport au placebo n'est statistiquement significative que lorsque les données issues des 2 groupes de traitement (risédronate monosodique 2,5 mg et 5 mg) sont combinées. Les résultats suivants sont uniquement basés sur une analyse a posteriori de sous-groupes définis par la pratique clinique et les définitions actuelles de l'ostéoporose :

• Dans le sous-groupe de patientes avec un T-score au niveau du col fémoral ≤-2,5 DS (NHANES III) et au moins une fracture vertébrale à l'inclusion, le risédronate monosodique administré pendant 3 ans a réduit le risque de fractures de hanche de 46 % par rapport au groupe placebo (incidence des fractures de hanche dans les groupes risédronate monosodique 2,5 et 5 mg combinés : 3,8 %, dans le groupe placebo : 7,4 %).

• Population pédiatrique

• La sécurité et l'efficacité du risédronate monosodique ont été évaluées au cours d'une étude de 3 ans (étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contre placebo, en groupes parallèles pendant 1 an suive d'une phase en ouvert pendant 2 ans) chez des enfants âgés de 4 ans à moins de 16 ans présentant une ostéogenèse imparfaite d'intensité légère à modérée. Dans cette étude, les patients pesant de 10 à 30 kg, ont reçu 2,5 mg/jour de risédronate alors que les patients de plus de 30 kg ont reçu 5 mg/jour.

• A la fin de cette phase randomisée, en double aveugle et contre placebo d'un an, une augmentation statistiquement significative de la DMOL a été montrée dans le groupe risédronate versus placebo ; cependant, une augmentation du nombre de patients présentant au moins 1 nouvelle fracture vertébrale morphométrique (identifiée à la radio) a été mise en évidence dans le groupe risédronate, comparé au groupe placebo. Pendant la phase d'un an en double aveugle, le pourcentage de patients présentant une fracture clinique était de 30,9% dans le groupe risédronate et de 49,0% dans le groupe placebo. Pendant la phase en ouvert, au cours de laquelle tous les patients recevaient du risédronate (du 12 au 36 mois), des fractures cliniques ont été rapportées pour 65,3% des patients initialement randomisés dans le groupe placebo et 52,9% des patients initialement randomisés dans le groupe risédronate.

• Dans l'ensemble, ces résultats n'étayent pas l'utilisation du risédronate monosodique chez les enfants atteints d'ostéogenèse imparfaite d'intensité légère à modérée.