Riociguat 1 mg comprimé

Classe pharmacothérapeutique : Antihypertenseurs (antihypertenseurs pour l'hypertension artérielle pulmonaire)
Code ATC : C02KX05
Mécanisme d'action
Le riociguat est un stimulateur direct de la guanylate cyclase soluble (sGC), enzyme présente dans le système cardio-pulmonaire et récepteur du monoxyde d'azote (NO). Lorsque le NO se lie à la sGC, l'enzyme catalyse la synthèse du guanosine monophosphate cyclique (GMPc). Le GMPc intracellulaire joue un rôle important au niveau de la régulation de processus qui influencent le tonus vasculaire, la prolifération, la fibrose et l'inflammation.
L'hypertension pulmonaire est associée à un dysfonctionnement endothélial, une altération de la synthèse du NO et une stimulation insuffisante de la voie NO-sGC-GMPc.
Le riociguat a un double mode d'action. Il sensibilise la sGC au NO endogène en stabilisant la liaison NO-sGC. Le riociguat stimule également directement la sGC indépendamment du NO.
Le riociguat rétablit la voie NO-sGC-GMPc et aboutit à une production intracellulaire accrue de
GMPc.
Effets pharmacodynamiques
Le riociguat rétablit la voie NO-sGC-GMPc, entrainant une amélioration significative des paramètres hémodynamiques vasculaires pulmonaires et une augmentation de la capacité à l'effort.
Une corrélation a été mise en évidence entre la concentration plasmatique de riociguat et les paramètres hémodynamiques tels que les résistances vasculaires systémique et pulmonaire, la pression artérielle systolique et le débit cardiaque.
Efficacité et sécurité cliniques
Efficacité chez les patients adultes présentant une HTP-TEC
Une étude de phase III, internationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo (étude CHEST-1) a été menée chez 261 patients adultes présentant une hypertension pulmonaire thromboembolique chronique (HTP-TEC) inopérable (72 %) ou une HTP-TEC persistante ou récurrente après thromboendartériectomie (28 %).
Pendant les 8 premières semaines, la dose de riociguat a été progressivement augmentée par palier de 2 semaines en fonction de la pression artérielle systolique du patient et des signes ou symptômes d'hypotension, jusqu'à atteindre la dose individuelle optimale (comprise entre 0,5 mg et 2,5 mg 3 fois par jour), laquelle a ensuite été maintenue pendant 8 semaines supplémentaires. Le critère principal d'évaluation de l'étude était l'évolution de la distance parcourue au test de marche de 6 min (TDM6) entre la valeur de base à l'inclusion et la dernière visite (semaine 16), ajustée au placebo.
Lors de la dernière visite, chez les patients traités par riociguat, l'augmentation de la distance parcourue au cours du TDM6 était de 46 m (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 25 m à 67 m ;
p < 0,0001), comparativement au placebo. Les résultats ont été cohérents dans les principaux sous-groupes évalués (analyse en ITT, voir tableau 2).
Tableau 2 : Effets du riociguat sur le test de marche de 6 minutes (TDM6) lors de la dernière visite de l'étude CHEST-1 (semaine 16)

Population globale de l'étude				Riociguat			Placebo
				(n = 173)			(n = 88)
TDM6 en début d'étude (m) [ET]			342 [82]			356 [75]
Variation moyenne du TDM6 par rapport au début de l'étude (m) [ET]			39 [79]			-6 [84]
Variation ajustée au placebo (m) IC à 95 %, [valeur de p]			46 25 à 67 [< 0,0001]
	Patients en classe fonctionnelle			Riociguat			Placebo
	III			(n = 107)			(n = 60)
TDM6 en début d'étude (m) [ET]			326 [81]			345 [73]
Variation moyenne du TDM6 par rapport au début de l'étude (m) [ET]			38 [75]			-17 [95]
Variation ajustée au placebo (m) IC à 95 %			56 29 à 83
	Patients en classe fonctionnelle II			Riociguat			Placebo
				(n = 55)			(n = 25)
TDM6 en début d'étude (m) [ET]			387 [59]			386 [64]
Variation moyenne du TDM6 par rapport au début de l'étude (m) [ET]			45 [82]			20 [51]
Variation ajustée au placebo (m) IC à 95 %			25 -10 à 61
	Patients inopérables			Riociguat			Placebo
				(n = 121)			(n = 68)
TDM6 en début d'étude (m) [ET]			335 [83]			351 [75]
Variation moyenne du TDM6 par rapport au début de l'étude (m) [ET]			44 [84]			-8 [88]
Variation ajustée au placebo (m) IC à 95 %			54 29 à 79
	Patients atteints d'HTP-TEC			Riociguat			Placebo
	post-thromboendartériectomie			(n = 52)			(n = 20)
TDM6 en début d'étude (m) [ET]			360 [78]			374 [72]
Variation moyenne du TDM6 par rapport au début de l'étude (m) [ET]			27 [68]			1,8 [73]
Variation ajustée au placebo (m) IC à 95 %			27 -10 à 63

ET : écart type
L'amélioration de la capacité à l'effort s'est accompagnée d'une amélioration sur plusieurs critères d'évaluation secondaires cliniquement pertinents. Ces résultats ont été conformes aux améliorations observées au niveau des autres paramètres hémodynamiques.
Tableau 3 : Effets du riociguat sur les résistances vasculaires pulmonaires (RVP), le taux de NT-proBNP et la classe fonctionnelle OMS, lors de la dernière visite de l'étude CHEST-1
(semaine 16)

				Riociguat (n = 151)	Placebo (n = 82)
	RVP
Début d'étude (dyn·s·cm-5) [ET]			790,7 [431,6]		779,3 [400,9]
Variation moyenne par rapport au début de l'étude (dyn·s·cm-5) [ET]			-225,7 [247,5]		23,1 [273,5]
Variation ajustée au placebo (dyn·s·cm-5) IC à 95 %, [valeur de p]			-246,4 -303,3 à -189,5 [< 0,0001]
NT-proBNP				Riociguat (n = 150)	Placebo (n = 73)
Début d'étude (ng/L) [ET]			1 508,3 [2 337,8]		1 705,8 [2 567,2]
Variation moyenne par rapport au début de l'étude (ng/L) [ET]			-290,7 [1 716,9]		76,4 [1 446,6]
Variation ajustée au placebo (ng/L) IC à 95 %, [valeur de p]			-444,0 -843,0 à -45,0 [< 0,0001]
	Évolution de la classe fonctionnelle			Riociguat (n = 173)	Placebo (n = 87)
	OMS
Amélioration			57 (32,9 %)		13 (14,9 %)
Maintien			107 (61,8 %)		68 (78,2 %)
Détérioration			9 (5,2 %)		6 (6,9 %)
Valeur de p			0,0026

RVP = résistance vasculaire pulmonaire
ET = écart type
La fréquence de survenue des effets indésirables (EI) ayant entraîné l'arrêt du traitement a été similaire dans les deux groupes de traitement (adaptation posologique individuelle du riociguat 1 mg – 2,5 mg, 2,9 % ; placebo, 2,3 %).
Traitement à long terme de HTP-TEC
Une étude d'extension en ouvert (CHEST-2) a inclus 237 patients adultes ayant terminé
l'étude CHEST-1. A la fin de l'étude, la durée moyenne (ET) de traitement dans l'ensemble du groupe était de 1285 (709) jours et la durée médiane était de 1174 jours (compris entre 15 et 3512 jours). Au total, 221 patients (93,2 %) avaient une durée de traitement d'environ 1 an (au moins 48 semaines), 205 patients (86,5%) d'environ 2 ans (au moins 96 semaines) et 142 patients (59,9%) d'environ 3 ans (au moins 144 semaines). L'exposition au traitement était de 834 personnes-années au total.
Le profil de tolérance dans l'étude CHEST-2 était similaire à celui observé dans les études pivots. Après traitement par riociguat, la distance moyenne parcourue au test de marche de 6 min (TDM6) s'est améliorée dans la population globale de 53 m à 12 mois (n = 208), de 48 m à 24 mois (n = 182) et
de 49 m à 36 mois (n = 117) comparativement à la valeur de base à l'inclusion. Les améliorations de la distance parcourue au TDM6 se sont maintenues jusqu'à la fin de l'étude.
Le tableau 4 montre la proportion de patients* présentant des changements dans la classe fonctionnelle OMS pendant le traitement par riociguat par rapport à l'inclusion.
Tableau 4 : CHEST-2 : Changements de statut dans la classe fonctionnelle OMS

	Changements de statut dans la classe fonctionnelle OMS (n (%) de patients)
Durée de traitement dans l'étude CHEST-2	Amélioré	Stable	Aggravé
1 an (n=217)	100 (46%)	109 (50%)	6 (3%)
2 ans (n=193)	76 (39%)	111 (58%)	5 (3%)
3 ans (n=128)	48 (38%)	65 (51%)	14 (11%)
*Les patients ont participé à l'étude jusqu'à ce que le médicament soit autorisé et disponible sur le marché dans leur pays.

La probabilité de survie était de 97% après 1 an, de 93% après 2 ans et de 89% après 3 ans de traitement par riociguat.
Efficacité chez les patients adultes présentant une HTAP
Une étude internationale de phase III, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo (étude PATENT-1) a été menée chez 443 patients adultes présentant une HTAP (adaptation posologique individuelle de riociguat jusqu'à un maximum de 2,5 mg 3 fois par jour chez 254 patients, placebo chez 126 patients, et une adaptation posologique de riociguat plafonnée (APP) à un maximum de 1,5 mg 3 fois par jour [correspondant à un groupe exploratoire de la dose sans analyse statistique réalisée ; n = 63]). Les patients étaient soit naïfs de tout traitement (50 %), soit traités préalablement par un antagoniste des récepteurs de l'endothéline (43 %) ou par un analogue de la prostacycline (inhalé (iloprost), oral (béraprost) ou sous-cutané (tréprostinil) ; 7 %), et présentaient un diagnostic d'HTAP idiopathique ou héritable (63,4 %), d'HTAP associée à une connectivite (25,1 %) ou à une affection cardiaque congénitale (7,9 %).
Pendant les 8 premières semaines, la dose de riociguat a été progressivement augmentée par palier de 2 semaines en fonction de la pression artérielle systolique du patient et des signes ou symptômes d'hypotension, jusqu'à atteindre la dose individuelle optimale (comprise entre 0,5 mg et 2,5 mg 3 fois par jour), laquelle a ensuite été maintenue pendant 4 semaines supplémentaires. Le critère principal d'évaluation de l'étude était l'évolution de la distance parcourue au TDM6 entre la valeur de base à l'inclusion et la dernière visite (semaine 12), ajustée au placebo.
Lors de la dernière visite, l'augmentation de la distance parcourue au TDM6 avec l'adaptation posologique individuelle de riociguat a été de 36 m (IC à 95 % : 20 m à 52 m ; p  0,0001) comparativement au placebo. Le TDM6 s'est amélioré en moyenne de 38 m dans le groupe de patients naïfs de tout traitement (n = 189) et de 36 m dans le groupe de patients traités préalablement (n = 191) (analyse en ITT, voir tableau 5). L'analyse des sous-groupes a révélé un effet-traitement de 26 m (IC à 95 % : 5 m à 46 m) chez les patients traités préalablement par antagonistes des récepteurs de l'endothéline (n = 167) et de 101 m (IC à 95 % : 27 m à 176 m) chez les patients traités préalablement par des analogues de la prostacycline (n = 27).
Tableau 5 : Effets du riociguat sur le test de marche de 6 minutes (TDM6) lors de la dernière visite de l'étude PATENT-1 (semaine 12)

	Population globale de			Riociguat API*			Placebo			Riociguat APP**
	l'étude			(n = 254)			(n = 126)			(n = 63)
Début d'étude (m) [ET]			361 [68]			368 [75]			363 [67]
Variation moyenne par rapport au début de l'étude (m) [ET]			30 [66]			-6 [86]			31 [79]
Variation ajustée au placebo (m) IC à 95 %, [valeur de p]			36 20 à 52 [< 0,0001]
	Patients en classe			Riociguat API*			Placebo			Riociguat APP**
	fonctionnelle III			(n = 140)			(n = 58)			(n = 39)
Début d'étude (m) [ET]			338 [70]			347 [78]			351 [68]
Variation moyenne par rapport au début de l'étude (m) [ET]			31 [64]			-27 [98]			29 [94]
Variation ajustée au placebo (m) IC à 95 %			58 35 à 81
	Patients en classe			Riociguat API*			Placebo			Riociguat APP**
	fonctionnelle II			(n = 108)			(n = 60)			(n = 19)
Début d'étude (m) [ET]			392 [51]			393 [61]			378 [64]
Variation moyenne par rapport au début de l'étude (m) [ET]			29 [69]			19 [63]			43 [50]
Variation ajustée au placebo (m) IC à 95 %			10 -11 à 31
	Patients naïfs de			Riociguat API*			Placebo			Riociguat APP**
	tout traitement			(n = 123)			(n = 66)			(n = 32)
Début d'étude (m) [ET]			370 [66]			360 [80]			347 [72]
Variation moyenne par rapport au début de l'étude (m) [ET]			32 [74]			-6 [88]			49 [47]
Variation ajustée au placebo (m) IC à 95 %			38 14 à 62
	Patients traités			Riociguat API*			Placebo			Riociguat APP**
	préalablement			(n = 131)			(n = 60)			(n = 31)
Début d'étude (m) [ET]			353 [69]			376 [68]			380 [57]
Variation moyenne par rapport au début de l'étude (m) [ET]			27 [58]			-5 [83]			12 [100]

Variation ajustée au placebo (m) IC à 95 %

36 15 à 56

ET : écart type
*API : Adaptation posologique individuelle
**APP : Adaptation posologique plafonnée
L'amélioration de la capacité à l'effort s'est accompagnée d'une amélioration comparable sur plusieurs critères d'évaluation secondaires cliniquement pertinents. Ces résultats ont été conformes aux améliorations observées au niveau des autres paramètres hémodynamiques (voir tableau 6).
Tableau 6 : Effets du riociguat sur les résistances vasculaires pulmonaires (RVP) et le taux de NT-proBNP lors de la dernière visite de l'étude PATENT-1 (semaine 12)

				Riociguat API*			Placebo			Riociguat APP**
	RVP			(n = 232)			(n = 107)			(n = 58)
Début d'étude (dyn·s·cm-5) [ET]			791 [452,6]			834,1 [476,7]			847,8 [548,2]
Variation moyenne des RVP par rapport au début de l'étude (dyn·s·cm-5) [ET]			-223 [260,1]			-8,9 [316,6]			-167,8 [320,2]
Variation ajustée au placebo (dyn·s·cm-5) IC à 95 %, [valeur de p]			-225,7 -281,4 à -170,1 [< 0,0001]
NT-proBNP				Riociguat API*			Placebo			Riociguat APP**
				(n = 228)			(n = 106)			(n = 54)
Début d'étude (ng/L) [ET]			1 026,7 [1 799,2]			1 228,1 [1 774,9]			1 189,7 [1 404,7]
Variation moyenne par rapport au début de l'étude (ng/L) [ET]			-197,9 [1 721,3]			232,4 [1 011,1]			-471,5 [913,0]
Variation ajustée au placebo (ng/L) IC à 95 %, [valeur de p]			-431,8 -781,5 à -82,1 [< 0,0001]
	Évolution de la classe			Riociguat API*			Placebo		Riociguat APP**
	fonctionnelle OMS			(n = 254)			(n = 125)		(n = 63)
Amélioration			53 (20,9 %)			18 (14,4 %)			15 (23,8 %)
Maintien			192 (75,6 %)			89 (71,2 %)			43 (68,3 %)
Détérioration			9 (3,6 %)			18 (14,4 %)			5 (7,9 %)
Valeur de p			0,0033

ET : écart type
*API : Adaptation posologique individuelle
**APP : Adaptation posologique plafonnée
Chez les patients traités par riociguat, le délai avant aggravation clinique a été significativement plus important que chez les patients ayant reçu le placebo (p = 0,0046 ; test du log-rank stratifié) (voir tableau 7).
Tableau 7 : Effets du riociguat sur les événements d'aggravation clinique dans l'étude PATENT-1

	Événements			Riociguat API*			Placebo			Riociguat APP**
	d'aggravation clinique			(n = 254)			(n = 126)			(n = 63)
Patients avec aggravation clinique, tout évènement confondu			3 (1,2 %)			8 (6,3 %)			2 (3,2 %)
Décès			2 (0,8 %)			3 (2,4 %)			1 (1,6 %)
Hospitalisations dues à l'HTAP			1 (0,4 %)			4 (3,2 %)			0
Diminution de la distance parcourue au TDM6 due à l'HTAP			1 (0,4 %)			2 (1,6 %)			1 (1,6 %)
Dégradation persistante de la classe fonctionnelle due à l'HTAP			0			1 (0,8 %)			0
Instauration d'un nouveau traitement pour l'HTAP			1 (0,4 %)			5 (4,0 %)			1 (1,6 %)

*API : Adaptation posologique individuelle
**APP : Adaptation posologique plafonnée
Les patients traités par riociguat ont présenté une amélioration significative du score de dyspnée de Borg CR 10 (évolution moyenne par rapport au début d'étude [écart type] : riociguat -0,4 [2], placebo 0,1 [2] ; p = 0,0022).
Des effets indésirables (EI) ayant entrainé l'arrêt du traitement ont été observés moins fréquemment dans les deux groupes traités par riociguat que dans le groupe placebo (riociguat API 1 mg – 2,5 mg, 3,1 % ; riociguat APP, 1,6 % ; placebo, 7,1 %).
Traitement à long terme de l'HTAP
Une étude d'extension en ouvert (PATENT-2) a inclus 396 patients adultes ayant terminé
l'étude PATENT-1. Dans l'étude PATENT-2, la durée moyenne (ET) de traitement dans l'ensemble du groupe (sans inclure l'exposition dans l'étude PATENT-1) était de 1375 (772) jours et la durée médiane était de 1331 jours (compris entre 1 et 3565 jours). Au total, l'exposition au traitement était d'1 an environ (au moins 48 semaines) pour 90% des patients, de 2 ans (au moins 96 semaines) pour 85%, et de 3 ans (au moins 144 semaines) pour 70% des patients. L'exposition au traitement était de 1491 personnes-années au total.
Le profil de tolérance dans l'étude PATENT-2 était similaire à celui observé dans les études pivots. Après traitement par riociguat, la distance moyenne parcourue au test de marche de 6 min (TDM6) s'est améliorée dans la population globale de 50 m à 12 mois (n=347), de 46 m à 24 mois (n=311) et de 46 m à 36 mois (n=238) comparativement à la valeur de base à l'inclusion. Les améliorations de la distance parcourue au TDM6 se sont maintenues jusqu'à la fin de l'étude.
Le tableau 8 montre la proportion de patients* présentant des changements dans la classe fonctionnelle OMS pendant le traitement par riociguat par rapport à l'inclusion.
Tableau 8 : PATENT-2 : Changements de statut dans la classe fonctionnelle OMS

	Changements de statut dans la classe fonctionnelle OMS (n (%) de patients)
Durée de traitement dans l'étude PATENT-2	Amélioré	Stable	Aggravé
1 an (n=358)	116 (32%)	222 (62%)	20 (6%)
2 ans (n=321)	106 (33%)	189 (59%)	26 (8%)
3 ans (n=257)	88 (34%)	147 (57%)	22 (9%)
*Les patients ont participé à l'étude jusqu'à ce que le médicament soit autorisé et disponible sur le marché dans leur pays.

La probabilité de survie était de 97% après 1 an, de 93% après 2 ans et de 88% après 3 ans de traitement par riociguat.
Efficacité chez les patients pédiatriques présentant une HTAP
Étude PATENT-CHILD
La sécurité et la tolérance du riociguat administré 3 fois par jour pendant 24 semaines ont été évaluées dans le cadre d'une étude non contrôlée en ouvert chez 24 patients pédiatriques âgés de 6 à moins de 18 ans (âge médian de 9,5 ans) présentant une HTAP. Seuls des patients recevant des doses stables d'antagoniste des récepteurs de l'endothéline (n = 15 ; 62,5 %) ou d'antagoniste des récepteurs de l'endothéline + analogue de la prostacycline (n = 9 ; 37,5 %) ont été inclus. Ils ont poursuivi leur traitement de l'HTAP pendant l'étude. Dans cette étude, le principal critère exploratoire d'efficacité était la capacité à l'effort (TDM6).
Les étiologies de l'hypertension pulmonaire étaients réparties en HTAP idiopathique (n = 18 ;
75,0 %), HTAP congénitale persistante malgré la fermeture du shunt (n = 4 ; 16,7 %), HTAP héréditaire (n = 1 ; 4,2 %) et hypertension artérielle pulmonaire associée à des anomalies du développement (n = 1 ; 4,2 %). Deux groupes d'âge distincts ont été inclus (≥ 6 à < 12 ans [n = 6] et > 12 à < 18 ans [n = 18]).
À l'inclusion, la majorité des patients était en classe fonctionnelle OMS II (n = 18 ; 75 %), un patient (4,2 %) était en classe fonctionnelle OMS I et 5 patients (20,8 %) étaient en classe fonctionnelle OMS III. La distance moyenne parcourue au TDM6 à l'inclusion était de 442,12 m.
Au total, 21 patients ont terminé la période de traitement de 24 semaines, et 3 patients ont quitté l'étude en raison d'événements indésirables.
Parmi les patients pour lesquels des évaluations étaient disponibles à l'inclusion et à la semaine 24 : • l'évolution moyenne de la distance parcourue au TDM6 par rapport à l'inclusion a été de +23,01 m (ET : 68,8) (n = 19) ;
• la classe fonctionnelle OMS est restée stable par rapport à l'inclusion (n = 21) ;
• la variation médiane du taux de NT-proBNP a été de ‑12,05 pg/mL (n = 14).
Deux patients ont été hospitalisés pour une insuffisance cardiaque droite.
Des données à long terme ont été générées sur la base des 21 patients ayant terminé les 24 premières semaines de traitement de l'étude PATENT-CHILD. Tous les patients ont continué à recevoir le riociguat en association avec un antagoniste des récepteurs de l'endothéline ou un antagoniste des récepteurs de l'endothéline + un analogue de la prostacycline. La durée d'exposition globale moyenne au traitement par le riociguat a été de 109,79 ± 80,38 semaines (durée maximale : 311,9 semaines) ; 37,5 % (n = 9) des patients ont été traités pendant au moins 104 semaines, et 8,3 % (n = 2) pendant au moins 208 semaines.
Pendant la phase d'extension à long terme, les améliorations ou la stabilisation des scores du TDM6 se sont maintenues chez les patients traités, avec une variation moyenne observée par rapport à l'inclusion (avant le début du traitement dans l'étude PATENT-CHILD) de +5,86 mètres au 6^ème mois, -3,43 mètres au 12^ème mois, +28,98 mètres au 18^ème mois et -11,80 mètres au 24^ème mois.
Chez la majorité des patients en classe fonctionnelle OMS II, la classe fonctionnelle est restée stable entre l'inclusion et le 24^ème mois. Une aggravation clinique a été observée chez 8 patients (33,3 %) au total, phase principale comprise. Une hospitalisation pour insuffisance cardiaque droite a été rapportée chez 5 patients (20,8 %). Aucun décès n'est survenu pendant la période d'observation.
Patients atteints d'hypertension pulmonaire associée à une pneumopathie interstitielle idiopathique
(HTP-PII)
Une étude de phase II randomisée, menée en double aveugle et contrôlée par placebo (RISE-IIP) visant à évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi du riociguat chez des patients adultes atteints d'hypertension pulmonaire associée à une pneumopathie interstitielle idiopathique (HTP-PII) a été arrêtée précocement en raison d'une augmentation du risque de mortalité et des effets indésirables graves chez les patients traités avec le riociguat et de l'absence d'efficacité. Un plus grand nombre de patients traités par riociguat sont décédés (11% contre 4% dans le groupe placebo) et ont eu des effets indésirables graves (37% contre 23% dans le groupe placebo) au cours de la phase principale de l'étude. Au cours de la phase d'extension à long terme, les décès étaient plus nombreux parmi les patients du groupe placebo dont le traitement était relayé par la mise en route du traitement par le riociguat (21%), que chez les patients initialement sous riociguat et qui ont poursuivi le traitement par riociguat (3%).
Le riociguat est donc contre-indiqué chez les patients atteints d'hypertension pulmonaire associée à une pneumopathie interstitielle idiopathique (voir rubrique 4.3).