Rilpivirine 900 mg suspension injectable à libération prolongée

Classe pharmacothérapeutique : Antiviral à usage systémique, inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, Code ATC : J05AG05
Mécanisme d'action
La rilpivirine est un INNTI (inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse) de type diarylpyrimidine du VIH-1. L'activité de la rilpivirine est médiée par une inhibition non compétitive de la transcriptase inverse (TI) du VIH-1. La rilpivirine n'inhibe pas les ADN polymérases cellulaires humaines α, β et γ.
Activité antivirale in vitro
La rilpivirine était active contre les souches de laboratoire de VIH-1 de type sauvage dans le cadre d'une infection aigüe d'une lignée cellulaire T, avec une valeur médiane de CE₅₀ pour le VIH-1/IIIB de 0,73 nM (0,27 ng/mL). Bien que la rilpivirine ait démontré une activité in vitro limitée contre le VIH-2 avec des valeurs de CE₅₀ comprises entre 2 510 et 10 830 nM (920 à 3 970 ng/mL), le traitement de l'infection au VIH-2 par la rilpivirine n'est pas recommandé en l'absence de données cliniques.
La rilpivirine a également démontré une activité antivirale contre un large panel d'isolats primaires du VIH-1 du groupe M (sous-type A, B, C, D, F, G, H) avec des valeurs de CE₅₀ comprises entre 0,07 et 1,01 nM (0,03 à 0,37 ng/mL) et d'isolats primaires du groupe O avec des valeurs de CE₅₀ comprises entre 2,88 et 8,45 nM (1,06 à 3,10 ng/mL).
Résistance
En considérant toutes les données in vitro disponibles et les données in vivo générées avec la rilpivirine orale chez des patients non traités antérieurement, les mutations suivantes associées à la résistance, lorsqu'elles sont présentes à l'inclusion, peuvent affecter l'activité de la rilpivirine : K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L, et l'association de L100I et de K103N.
En culture cellulaire
Des souches résistantes à la rilpivirine ont été sélectionnées en cultures cellulaires à partir du virus VIH-1 de type sauvage de différentes origines et différents sous-types, ainsi qu'à partir du virus VIH-1 résistant aux INNTI. Les mutations associées à une résistance les plus fréquemment observées qui se sont développées ont été : L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C et M230I.
Patients virologiquement contrôlés
Dans les données groupées des études de Phase 3 ATLAS et FLAIR, le nombre de sujets ayant atteint les critères d'échec virologique confirmé (EVC) était faible. 7 EVC ont été observés avec rilpivirine plus cabotégravir (7/591, 1,2 %) et 7 EVC avec le régime antirétroviral en cours (7/591, 1,2 %) jusqu'à la semaine 48.
Dans le groupe rilpivirine plus cabotégravir dans l'analyse groupée, 5/591 (0,8 %) des patients ont développé une résistance : 5/591 (0,8 %) et 4/591 (0,7 %) présentaient respectivement des mutations associées à une résistance à la rilpivirine (K101E [n = 1], E138A/E/K/T [n = 1], E138A [n = 1] ou E138K [n = 2]) et/ou cabotégravir (G140R [n = 1], Q148R [n = 2] ou N155H [n = 1]).
Les 4 EVC sous cabotégravir plus rilpivirine dans FLAIR présentaient un VIH-1 de sous-type A1
(n = 3) ou AG (n = 1). Un patient en EVC dans FLAIR n'avait jamais reçu d'injection. Les 3 EVC sous cabotégravir plus rilpivirine dans ATLAS présentaient un VIH-1 de sous-type A, A1 ou AG. Pour 2 de ces 3 EVC, des mutations associées à une résistance à la rilpivirine, observées lors de l'échec, ont également été relevées à l'inclusion dans l'ADN du VIH-1 des PBMC.
Dans l'étude ATLAS-2M, 10 patients ont satisfait les critères d'EVC jusqu'à la semaine 48 : 8/522
(1,5 %) dans le bras recevant le traitement toutes les 8 semaines et 2/523 (0,4 %) dans le bras recevant le traitement toutes les 4 semaines.
Dans le groupe recevant le traitement toutes les 8 semaines, 5/522 (1,0 %) patients ont développé une résistance : 4/522 (0,8 %) et 5/522 (1,0 %) présentaient des mutations associées respectivement à une résistance à la rilpivirine (E138A [n = 1], E138K [n = 1], K101E [n = 2] ou Y188L [n = 1]) et/ou au cabotégravir (Q148R [n = 3] ou N155H [n = 4]).Dans le groupe recevant le traitement toutes les
4 semaines 2/523 (0,4 %) patients ont développé une résistance : 1/523 (0,2 %) et 2/523 (0,4 %) présentaient respectivement des mutations associées à une résistance à la rilpivirine (K101E [n = 1], M230L [n = 1]) et/ou mutations associées à une résistance au cabotégravir (E138K [n = 1], Q148R [n = 1] ou N155H [n = 1]). À l'inclusion, dans le bras recevant le traitement toutes les 8 semaines,
5 patients présentaient des mutations associées à une résistance à la rilpivirine et 1 de ces patients était porteur d'une mutation associée à une résistance au cabotégravir. Aucun patient du bras recevant le traitement toutes les 4 semaines ne présentait de mutation associée à une résistance à la rilpivirine ou au cabotégravir à l'inclusion. Les 10 EVC sous cabotégravir plus rilpivirine dans ATLAS-2M présentaient un VIH-1 de sous-type A (n = 1), A1 (n = 2), B (n = 4), C (n = 2) ou Complex (n = 1).
Résistance croisée
Virus présentant des mutations de résistance aux INNTI
Dans un groupe de 67 souches de VIH-1 recombinantes de laboratoire, présentant une mutation au niveau de la transcriptase inverse (TI) à des positions associées à une résistance aux INNTI, y compris les plus fréquemment observées K103N et Y181C, la rilpivirine a démontré une activité antivirale contre 64 (96 %) de ces souches. Les seules mutations de résistance associées à une perte de sensibilité à la rilpivirine ont été les suivantes : K101P, Y181I et Y181V. La mutation K103N seule n'a pas entraîné une diminution de la sensibilité à la rilpivirine, mais son association à la mutation L100I a réduit de 7 fois la sensibilité à la rilpivirine.
Isolats cliniques recombinants
62 % des 4 786 isolats de VIH-1 recombinants résistants à l'éfavirenz et/ou à la névirapine sont restés sensibles à la rilpivirine (fold change ≤ seuil biologique).
Patients virologiquement contrôlés
Dans l'analyse de la semaine 48 des études de Phase 3 ATLAS et FLAIR, 5/7 EVC présentaient une résistance phénotypique à la rilpivirine lors de l'échec. Parmi ces 5 patients, il a été observé une résistance phénotypique croisée à l'éfavirenz (n = 4), à l'étravirine (n = 3) et à la névirapine (n = 4).
Effets sur l'électrocardiogramme
La rilpivirine à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour n'a montré aucun effet sur l'intervalle QTcF au cours d'une étude croisée, randomisée, contrôlée par placebo et par traitement actif (moxifloxacine 400 mg une fois par jour) menée chez 60 adultes sains, et comportant 13 mesures
effectuées pendant 24 heures à l'état d'équilibre. Les concentrations plasmatiques de rilpivirine après des injections de REKAMBYS sont comparables à celles obtenues avec la rilpivirine orale à une dose de 25 mg une fois par jour. REKAMBYS à la dose recommandée de 600 mg par mois ou de 900 mg tous les 2 mois n'est pas associée à un effet cliniquement significatif sur l'intervalle QTc.
Lorsque des posologies supra-thérapeutiques de 75 mg une fois par jour et 300 mg une fois par jour de rilpivirine orale ont été étudiées chez des adultes sains, les différences moyennes maximales appariées en fonction du temps (limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95 %) de l'intervalle QTcF par rapport au placebo, après prise en compte des valeurs initiales, étaient respectivement de 10,7 (15,3) et 23,3 (28,4) ms. L'administration à l'état d'équilibre de la rilpivirine orale à la dose de 75 mg une fois par jour et de 300 mg une fois par jour a entraîné respectivement une valeur C_max moyenne environ 4,4 fois et 11,6 fois plus élevée que la C_max moyenne observée à l'état d'équilibre avec la dose recommandée de REKAMBYS de 600 mg une fois par mois. L'administration à l'état d'équilibre de la rilpivirine orale à la dose de 75 mg une fois par jour et de 300 mg une fois par jour a entraîné respectivement une valeur C_max moyenne environ 4,1 fois et 10,7 fois plus élevée que la C_max moyenne observée à l'état d'équilibre avec la dose de REKAMBYS recommandée de 900 mg tous les 2 mois.
Efficacité et sécurité cliniques
Administration tous les mois
L'efficacité de l'injection de REKAMBYS plus cabotégravir a été évaluée dans deux études de Phase 3 de non-infériorité randomisées, multicentriques, contrôlées par traitement actif, à bras parallèles, en ouvert, FLAIR (201584) et ATLAS (201585). L'analyse principale a été menée après que tous les patients ont terminé leur visite de la semaine 48 ou arrêté l'étude prématurément.
Patients virologiquement contrôlés (sous traitement antérieur à base de dolutégravir depuis
20 semaines)
Dans FLAIR, 629 patients infectés par le VIH-1, naïfs de traitement antirétroviral (ARV) ont reçu un traitement contenant le dolutégravir, un inhibiteur du transfert de brin de l'intégrase (INI), pendant 20 semaines (soit dolutégravir/abacavir/lamivudine, soit dolutégravir + 2 autres inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) si les patients étaient HLA-B*5701 positifs). Les patients qui étaient virologiquement contrôlés (ARN du VIH-1 < 50 copies/mL, n = 566) ont ensuite été randomisés (1:1) pour, soit recevoir le traitement rilpivirine plus cabotégravir, soit poursuivre le traitement ARV en cours (TAC). Les patients randomisés pour recevoir le traitement rilpivirine plus cabotégravir ont commencé le traitement par une phase orale consistant en un comprimé de cabotégravir (30 mg) plus un comprimé de rilpivirine (25 mg) une fois par jour pendant au moins
4 semaines, suivie par un traitement par cabotégravir injectable (mois 1 : 600 mg, mois 2 et suivants : injection de 400 mg) plus rilpivirine injectable (mois 1 : injection de 900 mg, mois 2 et suivants : injection de 600 mg), une fois par mois, pendant un maximum de 96 semaines.
Patients virologiquement contrôlés (stables sous traitement ARV antérieur depuis au moins 6 mois)
Dans ATLAS, 616 patients infectés par le virus du VIH-1, pré-traités par un ARV et virologiquement contrôlés (pendant au moins 6 mois) (ARN du VIH-1 < 50 copies par mL) ont été randomisés (1:1) pour, soit recevoir le traitement rilpivirine plus cabotégravir, soit poursuivre le TAC. Les patients randomisés pour recevoir rilpivirine plus cabotégravir ont commencé le traitement par une phase orale consistant en un comprimé de cabotégravir (30 mg) plus un comprimé de rilpivirine (25 mg) une fois par jour pendant au moins 4 semaines, suivie par un traitement par cabotégravir injectable (mois 1 : 600 mg, mois 2 et suivants : injection de 400 mg) plus rilpivirine injectable (mois 1 : injection de 900 mg, mois 2 et suivants : injection de 600 mg), une fois par mois, pendant 44 semaines supplémentaires. Dans ATLAS, 50 %, 17 %, et 33 % des patients ont reçu, respectivement, un INNTI, un IP ou un INI comme classe du 3ème agent à l'inclusion avant la randomisation et ceci de façon similaire entre les bras de traitement.
Données groupées des études de Phase 3
À l'inclusion, dans l'analyse groupée, dans le bras rilpivirine plus cabotégravir, l'âge médian des patients était de 38 ans, 27 % étaient des femmes, 27 % étaient non caucasiens, 1 % étaient âgés
de ≥ 65 ans et 7 % avaient un taux de cellules CD4+ inférieur à 350 cellules par mm³ ; ces caractéristiques étaient similaires entre les bras de traitement.
Le critère d'évaluation principal des deux études était la proportion de patients présentant un taux d'ARN plasmatique du VIH-1 ≥ 50 copies/mL à la semaine 48 (algorithme Snapshot pour la population ITT-E).
Dans une analyse groupée des deux études de Phase 3, rilpivirine plus cabotégravir était non-inférieur au TAC en ce qui concerne la proportion de patients avec un taux d'ARN plasmatique du VIH-
1 ≥ 50 copies/mL (1,9 % et 1,7 %, respectivement) à la semaine 48. La différence ajustée entre le traitement rilpivirine plus cabotégravir et le TAC (0,2 ; IC à 95 % : -1,4, 1,7) a atteint le critère de non-infériorité (borne supérieure de l'IC à 95 % inférieure à 4 %) [voir le Tableau 8].
Le critère d'évaluation principal et les autres résultats de la semaine 48, incluant les résultats selon les caractéristiques principales à l'inclusion, pour FLAIR, ATLAS, ainsi que les données groupées, sont présentés dans le Tableau 8 et le Tableau 9.
Tableau 8: Résultats virologiques du traitement randomisé dans FLAIR et ATLAS à la semaine 48 (analyse Snapshot)

	FLAIR		ATLAS		Données groupées
	RPV+ CAB N = 283	TAC N = 283	RPV+ CAB N = 308	TAC N = 308	RPV+ CAB N = 591	TAC N = 591
ARN du VIH-1 ≥ 50 copies/mL†	6 (2,1)	7 (2,5)	5 (1,6)	3 (1,0)	11 (1,9)	10 (1,7)
Différence entre les traitements en % (IC à 95 %)*	-0,4 (-2,8, 2,1)		0,7 (-1,2, 2,5)		0,2 (-1,4, 1,7)
ARN du VIH-1 < 50 copies/mL	265 (93,6)	264 (93,3)	285 (92,5)	294 (95,5)	550 (93,1)	558 (94,4)
Différence entre les traitements en % (IC à 95 %)*	0,4 (-3,7, 4,5)		-3,0 (-6,7, 0,7)		-1,4 (-4,1, 1,4)
Absence de donnée virologique à la fenêtre de la semaine 48	12 (4,2)	12 (4,2)	18 (5,8)	11 (3,6)	30 (5,1)	23 (3,9)
Raisons
Sortie de l'étude/arrêt du médicament à l'étude en raison d'un événement indésirable ou du décès	8 (2,8)	2 (0,7)	11 (3,6)	5 (1,6)	19 (3,2)	7 (1,2)
Sortie de l'étude/arrêt du médicament à l'étude pour d'autres raisons	4 (1,4)	10 (3,5)	7 (2,3)	6 (1,9)	11 (1,9)	16 (2,7)
Données manquantes dans l'intervalle d'analyse, mais poursuite de l'étude	0	0	0	0	0	0

* Ajustée en fonction de facteurs de stratification à l'inclusion.
† Inclut les patients ayant arrêté le traitement en raison d'un manque d'efficacité, ayant arrêté alors qu'ils n'étaient pas contrôlés.
N = Nombre de sujets dans chaque groupe de traitement, IC = intervalle de confiance, TAC = traitement antirétroviral en cours, RPV = rilpivirine, CAB = cabotégravir.
Tableau 9 Proportion de patients avec un taux d'ARN plasmatique du VIH-
1 ≥ 50 copies/mL à la semaine 48 selon les caractéristiques principales à l'inclusion (Snapshot des résultats)

Caractéristiques à l'inclusion		Données groupées de FLAIR et ATLAS
		RPV + CAB N = 591 n/N (%)	TAC N = 591 n/N (%)
CD4+ à l'inclusion (cellules/mm3)	< 350 ≥ 350 à < 500 ≥ 500	0/42 5/120 (4,2) 6/429 (1,4)	2/54 (3,7) 0/117 8/420 (1,9)
Sexe	Masculin Féminin	6/429 (1,4) 5/162 (3,1)	9/423 (2,1) 1/168 (0,6)
Origine ethnique	Caucasienne Afro-américaine/africaine Asiatique/Autre	9/430 (2,1) 2/109 (1,8) 0/52	7/408 (1,7) 3/133 (2,3) 0/48
IMC	< 30 kg/m2 ≥ 30 kg/m2	6/491 (1,2) 5/100 (5,0)	8/488 (1,6) 2/103 (1,9)
Âge (ans)	< 50 ans ≥ 50 ans	9/492 (1,8) 2/99 (2,0)	8/466 (1,7) 2/125 (1,6)
Traitement antiviral à l'inclusion lors de la randomisation	IP INI INNTI	1/51 (2,0) 6/385 (1,6) 4/155 (2,6)	0/54 9/382 (2,4) 1/155 (0,6)

IMC = indice de masse corporelle, IP = inhibiteur de protéase, INI = inhibiteur de l'intégrase, INNTI = inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse, RPV = rilpivirine, CAB = cabotégravir, TAC = traitement antirétroviral en cours
Dans les études ATLAS et FLAIR, les différences entre les traitements étaient comparables quelles que soient les caractéristiques à l'inclusion (numération CD4+, sexe, âge, origine ethnique, IMC, classe du 3^ème agent à l'inclusion).
Données à la semaine 96 de l'étude FLAIR
Dans l'étude FLAIR, les résultats à 96 semaines sont restés cohérents avec ceux obtenus à
48 semaines. La proportion de patients présentant un taux d'ARN plasmatique du VIH-
1 ≥ 50 copies/mL était respectivement de 3,2 % pour rilpivirine plus cabotégravir (n = 283) et 3,2 % pour le TAC (n = 283) (différence ajustée entre le traitement par REKAMBYS plus cabotégravir et le TAC [0,0 ; IC à 95 % : -2,9, 2,9]). La proportion de patients présentant un taux d'ARN plasmatique du VIH-1 < 50 copies/mL était respectivement de 87 % pour REKAMBYS plus cabotégravir et 89 % pour le TAC (différence ajustée entre le traitement par REKAMBYS plus cabotégravir et le TAC [-2,8 ; IC à 95 % : -8,2, 2,5]).
Injection directe versus instauration orale, données à la semaine 124 de l'étude FLAIR
Dans l'étude FLAIR, une évaluation de la sécurité et de l'efficacité a été réalisée à la semaine 124 chez les patients choisissant, à la semaine 100, de passer de l'abacavir/dolutégravir/lamivudine à rilpivirine plus cabotégravir dans la phase d'extension. Les patients avaient la possibilité de changer de traitement avec ou sans phase d'instauration orale, conduisant à un groupe instauration orale et un groupe injection directe.
À la semaine 124, la proportion de patients ayant un taux d'ARN plasmatique du VIH-1
≥ 50 copies/mL était de 1/121 (0,8 %) et de 1/111 (0,9 %) pour respectivement, les groupes instauration orale et injection directe. Les taux de contrôle virologique (ARN de VIH-1
< 50 copies/mL) étaient similaires dans les deux groupes instauration orale (113/121 [93,4 %]) et injection directe (110/111 [99,1 %]).
Administration tous les 2 mois
Patients virologiquement contrôlés (stables sous traitement ARV antérieur depuis au moins 6 mois)
L'efficacité et la sécurité d'emploi de la rilpivirine injectable administrée tous les 2 mois, a été évaluée dans une étude de Phase 3b de non-infériorité, randomisée, multicentrique, à bras parallèles, en ouvert, ATLAS-2M (207966). L'analyse principale a été menée après que tous les patients aient terminé leur visite de la semaine 48 ou arrêté l'étude prématurément.
Dans ATLAS-2M, 1 045 patients infectés par le VIH-1, prétraités par des ARV et virologiquement contrôlés ont été randomisés (1:1) et ont reçu un traitement injectable de rilpivirine plus cabotégravir, administré soit tous les 2 mois soit tous les mois. Les patients qui n'avaient pas reçu initialement un traitement par cabotégravir/rilpivirine ont reçu un traitement d'instauration par voie orale comprenant un comprimé (25 mg) de rilpivirine plus un comprimé (30 mg) de cabotégravir, une fois par jour, pendant au moins 4 semaines. Les patients randomisés pour recevoir les injections mensuelles de rilpivirine (mois 1 : injection de 900 mg, mois 2 et suivants : injection de 600 mg) et de cabotégravir (mois 1 : injection de 600 mg, mois 2 et suivants : injections de 400 mg) ont reçu le traitement pendant 44 semaines supplémentaires. Les patients randomisés pour recevoir tous les deux mois les injections de rilpivirine (injection de 900 mg aux mois 1, 2, 4 et tous les 2 mois par la suite) et les injections de cabotégravir (injection de 600 mg aux mois 1, 2, 4 et tous les 2 mois par la suite) ont reçu le traitement pendant 44 semaines supplémentaires. Avant la randomisation, 63 %, 13 % et 24 % des patients avaient reçu, respectivement, rilpivirine plus cabotégravir pendant 0 semaine, 1 à 24 semaines et
> 24 semaines.
À l'inclusion, l'âge médian des patients était de 42 ans, 27 % étaient des femmes, 27 % étaient non caucasiens, 4 % étaient âgés de ≥ 65 ans et 6 % avaient un taux de cellules CD4+ inférieur à
350 cellules par mm³ ; ces caractéristiques étaient similaires entre les bras de traitement.
Le critère d'évaluation principal dans ATLAS-2M était la proportion de patients présentant un taux d'ARN plasmatique du VIH-1 ≥ 50 copies/mL à la semaine 48 (algorithme Snapshot pour la population ITT-E).
Dans ATLAS-2M, l'administration tous les 2 mois de rilpivirine plus cabotégravir était non-inférieure à l'administration tous les mois de cabotégravir et rilpivirine en ce qui concerne la proportion de patients présentant un taux d'ARN plasmatique du VIH-1 ≥ 50 copies/mL (1,7 % et 1,0 %, respectivement) à la semaine 48. La différence ajustée entre l'administration tous les 2 mois et l'administration tous les mois de cabotégravir plus rilpivirine (0,8 ; IC à 95 % : -0,6, 2,2) a satisfait au critère de non-infériorité (limite supérieure de l'IC à 95 % inférieure à 4 %).
Tableau 10 Résultats virologiques du traitement randomisé d'ATLAS-2M à 48 semaines (analyse Snapshot)

	Administration tous les 2 mois (1 fois/8 semaines)	Administration mensuelle (1 fois/4 semaines)
	N = 522 (%)	N = 523 (%)
ARN du VIH-1 ≥ 50 copies/mL†	9 (1,7)	5 (1,0)
Différence en % entre les traitements (IC à 95 %)*	0,8 (-0,6, 2,2)
ARN du VIH-1 < 50 copies/mL	492 (94,3)	489 (93,5)
Différence en % entre les traitements (IC à 95 %)*	0,8 (-2,1, 3,7)
Absence de donnée virologique à la fenêtre de la semaine 48	21 (4,0)	29 (5,5)
Raisons :
Sortie d'étude en raison d'EI ou du décès	9 (1,7)	13 (2,5)
Sortie d'étude pour d'autres raisons	12 (2,3)	16 (3,1)
Données manquantes dans l'intervalle d'analyse mais poursuite de l'étude	0	0

* Ajustée en fonction de facteurs de stratification à l'inclusion.
† Inclut les patients ayant arrêté le traitement en raison d'un manque d'efficacité, ayant arrêté alors qu'ils n'étaient pas contrôlés.
N = Nombre de sujets dans chaque groupe de traitement, IC = intervalle de confiance, TAC = traitement antirétroviral en cours.
Tableau 11 Proportion de patients dans ATLAS-2M avec un taux d'ARN plasmatique du VIH-1 ≥ 50 copies/mL à la semaine 48 selon les caractéristiques principales à l'inclusion (analyse Snapshot des résultats)

Caractéristiques à l'inclusion		Nombre de sujets avec un taux d'ARN du VIH-1 ≥ 50 copies/mL/ nombre total évalué (%)
		Administration tous les 2 mois (1 fois/8 semaines)	Administration mensuelle (1 fois/4 semaines)
Numération des cellules CD4+ à l'inclusion (cellules/mm3)	< 350	1/35 (2,9)	1/27 (3,7)
	350 à < 500	1/96 (1,0)	0/89
	≥ 500	7/391 (1,8)	4/407 (1,0)
Sexe	Masculin	4/385 (1,0)	5/380 (1,3)
	Féminin	5/137 (3,5)	0/143
Origine ethnique	Caucasienne	5/370 (1,4)	5/393 (1,3)
	Non-caucasienne	4/152 (2,6)	0/130
	Afro-américaine/africaine	4/101 (4,0)	0/90
	Non afro- américaine/africaine	5/421 (1,2)	5/421 (1,2)
IMC	< 30 kg/m2	3/409 (0,7)	3/425 (0,7)
	≥ 30 kg/m2	6/113 (5,3)	2/98 (2,0)
Âge (ans)	< 35 ans	4/137 (2,9)	1/145 (0,7)
	35 ans à < 50 ans	3/242 (1,2)	2/239 (0,8)
	≥ 50 ans	2/143 (1,4)	2/139 (1,4)
Exposition antérieure à CAB/RPV	Aucune	5/327 (1,5)	5/327 (1,5)
	1-24 semaines	3/69 (4,3)	0/68
	> 24 semaines	1/126 (0,8)	0/128

IMC = indice de masse corporelle, CAB = cabotégravir, RPV = rilpivirine
Dans l'étude ATLAS-2M, les différences entre les traitements n'étaient pas cliniquement significatives pour le critère d'évaluation principal quelles que soient les caractéristiques à l'inclusion (taux de lymphocytes CD4+, sexe, origine ethnique, IMC, âge et exposition antérieure à cabotégravir/rilpivirine).
Les résultats d'efficacité à la semaine 96 sont comparables aux résultats du critère d'évaluation principal à la semaine 48. Les injections de rilpivirine plus cabotégravir administrées tous les 2 mois sont non-inférieures à l'administration de la rilpivirine plus cabotégravir tous les mois. La proportion de sujets présentant un taux d'ARN plasmatique du VIH-1 ≥50 copies/mL à la semaine 96 dans les groupes rilpivirine plus cabotégravir administrés tous les 2 mois (n = 522) et rilpivirine plus cabotégravir administrés tous les mois (n = 523) était respectivement de 2,1 % et 1,1 % (différence ajustée entre les traitements rilpivirine plus cabotégravir administrés tous les 2 mois et administrés tous les mois [1,0 ; IC à 95 % : -0,6, 2,5]). La proportion de sujets présentant un taux d'ARN plasmatique du VIH-1 <50 copies/mL à la semaine 96 dans les groupes rilpivirine plus cabotégravir administrés tous les 2 mois et rilpivirine plus cabotégravir administrés tous les mois était respectivement de 91 % et 90,2 % (différence ajustée entre les traitements rilpivirine plus cabotégravir administrés tous les 2 mois et administrés tous les mois [0,8 ; IC à 95 % : -2,8, 4,3]).
Les résultats d'efficacité à la semaine 152 sont comparables aux résultats du critère d'évaluation principal à la semaine 48 et à la semaine 96. Les injections de rilpivirine plus cabotégravir administrées tous les 2 mois sont non-inférieures à l'administration de la rilpivirine plus cabotégravir tous les mois. Dans une analyse en ITT, la proportion de sujets présentant un taux d'ARN plasmatique du VIH-1 ≥50 copies/mL à la semaine 152 dans les groupes rilpivirine plus cabotégravir administrés tous les 2 mois (n = 522) et rilpivirine plus cabotégravir administrés tous les mois (n = 523) était respectivement de 2,7 % et 1,0 % (différence ajustée entre les traitements rilpivirine plus cabotégravir administrés tous les 2 mois et administrés tous les mois [1,7 ; IC à 95 % : 0,1, 3,3]). Dans une analyse en ITT, la proportion de sujets présentant un taux d'ARN plasmatique du VIH-1 <50 copies/mL à la semaine 152 dans les groupes rilpivirine plus cabotégravir administrés tous les 2 mois et rilpivirine plus cabotégravir administrés tous les mois était respectivement de 87 % et 86 % (différence ajustée entre les traitements rilpivirine plus cabotégravir administrés tous les 2 mois et administrés tous les mois [1,5 ; IC à 95 % : -2,6, 5,6]).
Analyses post-hoc
Des analyses multivariées des études de Phase 3 groupées (ATLAS jusqu'à 96 semaines, FLAIRjusqu'à 124 semaines, ATLAS-2M jusqu'à 152 semaines) ont examiné l'influence de divers facteurs sur le risque d'EVC. L'analyse des caractéristiques à l'inclusion (ACI) a examiné les caractéristiques des participants et les caractéristiques virologiques à l'inclusion, ainsi que le schéma posologique et l'analyse multivariée (AMV) a inclus les caractéristiques à l'inclusion et a intégré les concentrations plasmatiques du médicament attendues post-inclusion en cas d'EVC, à l'aide d'un modèle de régression avec procédure de sélection des variables. Sur un total de 4 291 personnes-années, le taux d'incidence non-ajusté des EVC était de 0,54 par 100 personnes-années ; 23 EVC ont été rapportés (1,4% des 1 651 participants de ces études).
L'ACI a démontré que les mutations de résistance à la rilpivirine (rapport des taux d'incidence
[RTI] = 21,65, p < 0,0001), le sous-type A6/A1 du VIH-1 (RTI = 12,87, p < 0,0001) et l'indice de masse corporelle (RTI = 1,09 pour une augmentation de 1 unité, p = 0,04 ; RTI = 3,97 pour
≥ 30 kg/m², p = 0,01) étaient associées à un EVC. Les autres variables, notamment l'administration toutes les 4 semaines ou toutes les 8 semaines, le sexe féminin ou les mutations de résistance au CAB/INI, n'étaient pas associées de façon significative à un EVC. Une combinaison d'au moins 2 des caractéristiques clés suivantes, présentes à l'inclusion, a été associée à un risque accru d'EVC : mutations associées à une résistance à la rilpivirine, sous-type A6/A1 du VIH-1 ou IMC ≥ 30 kg/m²(Tableau 12).
Tableau 12 Résultats virologiques selon la présence des caractéristiques clés à l'inclusion : mutations de résistance à la rilpivirine, sous-type A6/A1 du VIH-1¹ et IMC
≥ 30 kg/m²

Caractéristiques à l'inclusion (nombre)	Succès virologique2	Échec virologique confirmé (en %)3
0	844/970 (87,0)	4/970 (0,4)
1	343/404 (84,9)	8/404 (2,0)4
≥ 2	44/57 (77,2)	11/57 (19,3)5
TOTAL (intervalle de confiance à 95 %)	1 231/1 431 (86/0) (84,1 % ; 87,8 %)	23/1 431 (1,6)6 (1,0 % ; 2,4 %)

¹ Classification des sous-types A1 ou A6 du VIH-1 réalisée selon le panel Los Alamos National Library issu de la base de données sur les séquences du VIH (juin 2020).
² D'après l'algorithme Snapshot de la FDA : ARN < 50 copies/mL à la semaine 48 pour ATLAS, à la semaine 124 pour FLAIR, à la semaine 152 pour ATLAS-2M.
³ Défini comme deux mesures consécutives du taux d'ARN du VIH ≥ 200 copies/mL.
⁴ Valeur prédictive positive (VPP) : < 1 % ; valeur prédictive négative (VPN) : 98,5 % ; sensibilité : 34,8 % ; spécificité : 71,9 %.
⁵ VPP : 19,3 % ; VPN : 99,1 % ; sensibilité : 47,8 % ; spécificité : 96,7 %.
⁶ Ensemble de données d'analyse comprenant toutes les covariables non-manquantes pour les caractéristiques à l'inclusion (sur un total de 1 651 participants).
Chez les patients pésentant au moins deux de ces facteurs de risque, la proportion de sujets ayant eu un EVC était plus élevée que celle observée chez les patients n'ayant aucun ou un seul facteur de risque, avec un EVC identifié chez 6/24 patients [25,0 % ; IC à 95% (9,8 % ; 46,7 %)] traités avec le schéma posologique tous les 2 mois et chez 5/33 patients [15,2 % ; IC à 95% (5,1 % ; 31,9 %)] traités avec leschéma posologique mensuel.
Relais par voie orale avec d'autres traitements ARV
Une analyse rétrospective des données poolées de 3 études cliniques (FLAIR, ATLAS-2M et LATTE-2/étude 200056) a inclus 29 sujets qui ont reçu un traitement de relais par voie orale pendant une durée médiane de 59 jours (25^ème et 75^ème centile 53-135) avec un traitement ARV autre que rilpivirine plus cabotégravir (relais oral alternatif) pendant le traitement par REKAMBYS plus cabotégravir à longue durée d'action en injections intramusculaires (IM). L'âge médian des sujets étaient de 32 ans, 14 % étaient des femmes, 31 % étaient non caucasiens, 97 % ont reçu un traitement à base d'inhibiteurs de l'intégrase (INI) pour le relais oral alternatif, 41 % ont reçu un INNTI dans le cadre de leur traitement de relais oral alternatif (incluant la rilpivirine dans 11/12 cas) et 62 % ont reçu un INTI. Trois sujets se sont retirés de l'étude pendant le relais oral ou peu de temps après le relais oral pour des raisons non liées à la sécurité. Une suppression virologique a été maintenue chez la majorité (≥ 96 %) des sujets (ARN plasmatique du VIH-1 < 50 copies/mL). Au cours du relais par un traitement oral alternatif et durant la période suivant le relais oral alternatif (jusqu'à 2 injections de REKAMBYS plus cabotégravir après le relais oral), aucun cas d'EVC (ARN plasmatique du VIH-1 confirmé
≥ 200 copies/mL) n'a été observé.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec une injection de REKAMBYS dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l'infection par le virus du VIH-1.