Rilpivirine (chlorhydrate) 25 mg comprimé
Informations générales
Substance
Forme galénique
Comprimé pelliculé
Voie d'administration
Voie orale
Source : ANSM
Posologie
Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection par le
VIH.
<u>Posologie</u>
La posologie recommandée d'EDURANT chez les patients adultes et pédiatriques pesant au moins 25 kg est d'un comprimé à 25 mg pris une fois par jour. EDURANT <b>doit être pris avec un repas</b>(voir rubrique 5.2).
<i>Comprimés dispersibles</i>
EDURANT est également disponible en comprimés dispersibles de 2,5 mg pour les patients pédiatriques âgés de 2 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 14 kg et moins de 25 kg. La posologie recommandée d'EDURANT chez ces patients pédiatriques est basée sur le poids corporel. Une différence de biodisponibilité ayant été observée entre 1 comprimé pelliculé de 25 mg et
10 comprimés dispersibles de 2,5 mg, ces comprimés ne sont pas interchangeables.
<i>Adaptation de dose</i>
Chez les patients qui reçoivent de façon concomitante de la rifabutine, la dose d'EDURANT doit être augmentée à 50 mg (deux comprimés de 25 mg chacun) une fois par jour. A la fin de la co-administration avec la rifabutine, la dose d'EDURANT doit être diminuée à 25 mg une fois par jour (voir rubrique 4.5).
<i>Oubli d'une dose</i>
Si un patient oublie une dose d'EDURANT dans les 12 heures suivant l'horaire de la prise habituelle, il doit prendre dès que possible le médicament avec un repas et poursuivre le schéma posologique normal. Si un patient oublie une dose d'EDURANT plus de 12 heures après l'horaire de la prise habituelle, il ne doit pas prendre la dose oubliée, mais poursuivre le traitement selon le schéma posologique habituel.
Si un patient vomit dans les 4 heures suivant la prise du médicament, un autre comprimé d'EDURANT doit être pris avec un repas. Si un patient vomit plus de 4 heures suivant la prise du médicament, il n'a pas besoin de prendre une autre dose d'EDURANT avant la prochaine dose normalement prévue.
<u>Populations particulières</u>
<i>Personnes âgées</i>
L'information disponible sur l'utilisation d'EDURANT chez les patients âgés de plus de 65 ans est limitée. Aucune adaptation posologique d'EDURANT n'est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique 5.2). EDURANT doit être utilisé avec précaution dans cette population.
<i>Insuffisance rénale</i>
EDURANT a été principalement étudié chez les patients ayant une fonction rénale normale. Aucune adaptation posologique de la rilpivirine n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère ou d'une maladie rénale terminale, la rilpivirine doit être utilisée avec précaution. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère ou d'une maladie rénale terminale, l'association de la rilpivirine avec un inhibiteur puissant du CYP3A (par exemple, inhibiteur de la protéase du VIH boosté par le ritonavir) ne doit être utilisée que si le bénéfice attendu est supérieur au risque (voir rubrique 5.2).
Le traitement par la rilpivirine a entraîné une augmentation faible et précoce des taux sériques moyens de créatinine, qui sont restés stables au cours du temps. Cette augmentation n'est pas considérée comme cliniquement significative (voir rubrique 4.8).
<i>Insuffisance hépatique</i>
Les informations concernant l'utilisation d'EDURANT chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée (Child-Pugh classe A ou B) sont limitées. Aucune adaptation posologique d'EDURANT n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée. EDURANT doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée. EDURANT n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C). Par conséquent, EDURANT n'est pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 5.2).
<i>Population pédiatrique</i>
La sécurité et l'efficacité d'EDURANT chez les enfants âgés de moins de 2 ans ou pesant moins de 14 kg n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
<i>Grossesse</i>
Des expositions plus faibles à la rilpivirine ont été observées au cours de la grossesse, par conséquent la charge virale doit être étroitement surveillée. Une autre alternative serait d'envisager un changement de traitement antirétroviral (voir rubriques 4.4, 4.6, 5.1 et 5.2).
<u>Mode d'administration</u>
EDURANT doit être pris par voie orale, une fois par jour <b>avec un repas </b>(voir rubrique 5.2). Il est recommandé d'avaler en entier le comprimé pelliculé avec de l'eau et de ne pas le mâcher ni l'écraser.
Source : EMA
Interactions
rilpivirine <> antisécrétoires inhibiteurs de la pompe à protonsContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques de rilpivirine par l’inhibiteur de la pompe à protons (absorption diminuée en raison de l’augmentation du pH gastrique).
Conduite à tenir
-
rilpivirine <> dexaméthasoneContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec la dexaméthasone par voie systémique (sauf en cas de prise unique), risque de diminution des concentrations plasmatiques de rilpivirine par augmentation de son métabolisme hépatique par la dexamethasone.
Conduite à tenir
-
rilpivirine <> inducteurs enzymatiquesContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution significative des concentrations plasmatiques de rilpivirine par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur.
Conduite à tenir
-
rilpivirine <> millepertuisContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution des concentrations plasmatiques de rilpivirine par augmentation de son métabolisme hépatique par le millepertuis.
Conduite à tenir
-
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
La prise de résine chélatrice peut diminuer l’absorption intestinale et, potentiellement, l’efficacité d’autres médicaments pris simultanément.
Conduite à tenir
D’une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle des autres médicaments, en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'absorption de certains autres médicaments ingérés simultanément.
Conduite à tenir
Prendre les topiques ou antiacides, adsorbants à distance de ces substances (plus de 2 heures, si possible).
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie oraleA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec les laxatifs, notamment en vue d’explorations endoscopiques: risque de diminution de l’efficacité du médicament administré avec le laxatif.
Conduite à tenir
Eviter la prise d’autres médicaments pendant et après l’ingestion dans un délai d’au moins 2 h après la prise du laxatif, voire jusqu’à la réalisation de l’examen.
rilpivirine <> antisécrétoires antihistaminiques H2A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution des concentrations plasmatiques de la rilpivirine.
Conduite à tenir
Si nécessaire, utiliser un antihistaminique H2 actif en une prise par jour, à prendre au moins 12 heures avant, ou au moins 4 heures après.
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300 et 1000 grossesses) n'a mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxique de la rilpivirine pour le fœtus ou le nouveau-né (voir rubriques 4.4, 5.1 et 5.2). Des niveaux d'exposition plus faibles à la rilpivirine ont été observés au cours de la grossesse, par conséquent la charge virale doit être étroitement surveillée.
Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence de toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
La prescription de la rilpivirine peut être envisagée pendant la grossesse si nécessaire.
Allaitement
On ne sait pas si la rilpivirine est excrétée dans le lait maternel. La rilpivirine est excrétée dans le lait chez la ratte. En raison des effets indésirables possibles chez les nourrissons allaités, les mères doivent être informées qu'elles ne doivent pas allaiter si elles reçoivent la rilpivirine.
Afin d'éviter la transmission du VIH au nourrisson, il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter.
Fertilité
Il n'y a pas de donnée disponible chez l'Homme sur l'effet de la rilpivirine sur la fécondité. Aucun effet cliniquement significatif sur la fécondité n'a été observé au cours des études chez l'animal (voir rubrique 5.3).
Un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300 et 1000 grossesses) n'a mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxique de la rilpivirine pour le fœtus ou le nouveau-né (voir rubriques 4.4, 5.1 et 5.2). Des niveaux d'exposition plus faibles à la rilpivirine ont été observés au cours de la grossesse, par conséquent la charge virale doit être étroitement surveillée.
Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence de toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
La prescription de la rilpivirine peut être envisagée pendant la grossesse si nécessaire.
Allaitement
On ne sait pas si la rilpivirine est excrétée dans le lait maternel. La rilpivirine est excrétée dans le lait chez la ratte. En raison des effets indésirables possibles chez les nourrissons allaités, les mères doivent être informées qu'elles ne doivent pas allaiter si elles reçoivent la rilpivirine.
Afin d'éviter la transmission du VIH au nourrisson, il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter.
Fertilité
Il n'y a pas de donnée disponible chez l'Homme sur l'effet de la rilpivirine sur la fécondité. Aucun effet cliniquement significatif sur la fécondité n'a été observé au cours des études chez l'animal (voir rubrique 5.3).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiviral à usage systémique, inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, Code ATC : J05AG05.
Mécanisme d'action
La rilpivirine est un INNTI de type diarylpyrimidine du VIH-1. L'activité de la rilpivirine est médiée par une inhibition non compétitive de la transcriptase inverse du VIH-1. La rilpivirine n'inhibe pas les ADN-polymérases cellulaires humaines α, β et γ.
Activité antivirale in vitro
La rilpivirine est active contre les souches de laboratoire de VIH-1 de type sauvage dans des modèles d'infection aigüe de lignée de lymphocytes T, avec une valeur médiane de la CE50 pour le VIH-1/IIIB de 0,73 nM (0,27 ng/ml). Bien que la rilpivirine ait démontré une activité in vitro limitée contre le VIH-2 avec des valeurs de CE50 comprises entre 2 510 et 10 830 nM (920 à 3 970 ng/ml), le traitement de l'infection par le VIH-2 par la rilpivirine n'est pas recommandé en l'absence de données cliniques.
La rilpivirine a également démontré une activité antivirale contre un nombre important d'isolats primaires du VIH-1 du groupe M (sous-types A, B, C, D, F, G, H) avec des valeurs de CE50 comprises
entre 0,07 et 1,01 nM (0,03 à 0,37 ng/ml) et d'isolats primaires du groupe O avec des valeurs de CE50 comprises entre 2,88 et 8,45 nM (1,06 à 3,10 ng/ml).
Résistance
En culture cellulaire
Des souches résistantes à la rilpivirine ont été sélectionnées en cultures cellulaires à partir des virus VIH-1 de type sauvage de différentes origines et de différents sous-types, ainsi qu'à partir des virus VIH-1 résistants aux INNTI. Les mutations associées à une résistance les plus fréquemment observées qui se sont développées ont été : L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C et M230I.
Une résistance à la rilpivirine a été définie comme un facteur multiplicatif de la CE50 (fold change ou FC) supérieur au seuil de sensibilité biologique de l'essai.
Chez les sujets adultes naïfs de traitement
Dans l'analyse de la résistance, une définition plus large de l'échec virologique a été utilisée, par rapport à celle utilisée dans l'analyse primaire de l'efficacité. Dans l'analyse compilée des données de résistance à 48 semaines, issues des études de phase 3, les données de résistance à l'inclusion et au moment de l'échec étaient disponibles pour 62 (sur un total de 72) échecs virologiques du groupe rilpivirine. Dans cette analyse, les mutations associées à une résistance (RAMs) aux INNTI qui se sont développées dans au moins deux cas d'échec virologique à la rilpivirine ont été les suivantes : V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y et F227C. Dans ces études, la présence des mutations V90I et V189I à l'inclusion n'a pas affecté la réponse. La substitution E138K survient plus fréquemment lors du traitement par la rilpivirine, généralement associée à la substitution M184I. Dans l'analyse à 48 semaines, 31 des 62 échecs virologiques à la rilpivirine présentaient parallèlement des mutations associées à une résistance aux INNTI et aux INTI ; 17 parmi les 31 avaient l'association E138K et M184I. Les mutations les plus courantes ont été les mêmes dans les analyses à la semaine 48 et à la semaine 96.
Dans l'analyse compilée de la résistance à 96 semaines, les taux d'échec virologique observés pendant les 48 dernières semaines ont été plus faibles que pendant les 48 premières semaines. Dans l'analyse entre la semaine 48 et la semaine 96, 24 (3,5%) et 14 (2,1%) cas d'échecs virologiques supplémentaires ont été constatés, respectivement dans les bras rilpivirine et éfavirenz. Parmi ces échecs virologiques, 9 sur 24 et 4 sur 14 respectivement, sont survenus chez des patients ayant une charge virale à l'inclusion < 100 000 copies/ml.
Chez les sujets pédiatriques naïfs de traitement âgés de 12 ans à 18 ans
Dans l'analyse de la résistance réalisée à la semaine 240 de la cohorte 1 de TMC278-C213, des mutations associées à une résistance à la rilpivirine ont été observées chez 46,7 % (7/15) des sujets en échec virologique avec des données génotypiques après inclusion. Tous les sujets présentant des mutations associées à une résistance à la rilpivirine ont également développé avec le traitement au moins 1 mutation associée à une résistance aux INTI lors du dernier relevé de données génotypiques après inclusion.
Chez les sujets pédiatriques naïfs de traitement âgés de 6 ans à moins de 12 ans
Dans l'analyse finale de la résistance de la cohorte 2 de TMC278-C213, des mutations associées à une résistance (RAM) à la rilpivirine ont été observées chez 83,3 % (5/6) des sujets avec des données génotypiques après inclusion ; parmi ceux-ci, 2/6 sont apparus au cours des 48 premières semaines et 4 sujets présentant des RAMs à la rilpivirine présentaient également au moins 1 RAM aux INTI apparue sous traitement lors du dernier relevé de données génotypiques après inclusion.
Chez les sujets pédiatriques virologiquement supprimés âgés de 2 ans à moins de 12 ans
Dans l'étude TMC278HTX2002, aucun sujet n'a connu d'échec virologique et aucune résistance apparue sous traitement n'a été observée.
En prenant en compte l'ensemble des données disponibles in vitro et in vivo chez les sujets naïfs de traitement, il est possible que les mutations suivantes, lorsqu'elles sont présentes à l'inclusion, diminuent l'activité de la rilpivirine : K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I et M230L. Ces mutations associées à une résistance à la rilpivirine doivent guider l'utilisation d'EDURANT uniquement dans la population naïve de traitement. Ces mutations proviennent de données in vivo impliquant uniquement des sujets naïfs de traitement et ne peuvent, par conséquent, pas être prédictives de l'activité de la rilpivirine chez les sujets ayant présenté un échec virologique à un traitement antirétroviral.
Comme avec les autres médicaments antirétroviraux, les tests de résistance doivent guider l'utilisation
d'EDURANT.
Résistance croisée
Virus présentant des mutations de résistance aux INNTI
Dans un groupe de 67 souches de laboratoire de VIH-1 recombinantes, présentant une mutation de résistance au niveau de la transcriptase inverse, à des positions associées à une résistance aux INNTI, y compris les plus fréquemment observées K103N et Y181C, la rilpivirine a démontré une activité antivirale contre 64 (96%) de ces souches. Les seules mutations de résistance associées à une perte de sensibilité à la rilpivirine ont été les suivantes : K101P, Y181I et Y181V. La substitution K103N seule n'est pas responsable d'une diminution de la sensibilité à la rilpivirine, mais son association à la mutation L100I a réduit de 7 fois la sensibilité à la rilpivirine
Isolats cliniques recombinants
62% des 4 786 isolats cliniques de VIH-1 recombinants résistants à l'éfavirenz et/ou à la névirapine sont restés sensibles à la rilpivirine (FC ≤ seuil biologique).
Patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement
Dans l'analyse compilée de la résistance à la semaine 96 des études de phase 3 (ECHO et THRIVE), 42 des 86 patients avec un échec virologique à la rilpivirine ont présenté une résistance au traitement par rilpivirine (analyse génotypique). Chez ces patients, des résistances phénotypiques croisées à d'autres INNTI ont été relevées comme suit : étravirine 32/42, éfavirenz 30/42 et névirapine 16/42. Chez les patients avec une charge virale à l'inclusion ≤ 100 000 copies/ml, 9 des 27 patients avec un échec virologique à la rilpivirine ont présenté une résistance au traitement par rilpivirine (analyse génotypique), avec les fréquences de résistance phénotypique croisée suivantes : étravirine 4/9, éfavirenz 3/9 et névirapine 1/9.
Effets sur l'électrocardiogramme
L'effet de la rilpivirine à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour sur l'intervalle QTcF a été évalué au cours d'une étude croisée, randomisée, contrôlée par placebo et par substance active (moxifloxacine 400 mg une fois par jour) menée chez 60 adultes sains, et comportant 13 mesures effectuées pendant 24 heures à l'état d'équilibre. EDURANT à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour n'est pas associé à un effet cliniquement significatif sur l'intervalle QTc.
Lorsque des posologies supra-thérapeutiques de 75 mg une fois par jour et 300 mg une fois par jour de rilpivirine ont été étudiées chez des adultes sains, les différences moyennes maximales appariées en fonction du temps (limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95%) de l'intervalle QTcF par rapport au placebo, après prise en compte des valeurs initiales, ont été respectivement de 10,7 (15,3) et 23,3 (28,4) ms. L'administration de la rilpivirine à la dose de 75 mg une fois par jour et 300 mg une fois par jour a entraîné à l'état d'équilibre respectivement une Cmax moyenne environ 2,6 fois et
6,7 fois plus élevée que la Cmax moyenne observée à l'état d'équilibre avec la dose recommandée de 25 mg une fois par jour de rilpivirine.
Efficacité et sécurité cliniques
Population adulte
Sujets adultes naïfs de traitement
La démonstration de l'efficacité de la rilpivirine est basée sur les analyses des données à 96 semaines de deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées par traitement actif, de phase 3 TMC278-C209 (ECHO) et TMC278-C215 (THRIVE). Les schémas des études étaient identiques, à l'exception du traitement optimisé (TO). Dans l'analyse d'efficacité à 96 semaines, le taux de réponse virologique [charge virale indétectable confirmée (ARN du VIH-1 < 50 copies/ml)] a été évalué chez des patients ayant reçu la rilpivirine à la dose de 25 mg une fois par jour en complément d'un TO versus des patients ayant reçu de l'éfavirenz 600 mg une fois par jour en complément d'un TO. L'efficacité de la rilpivirine observée dans chaque étude était similaire (hypothèse testée de non-infériorité) par rapport à l'éfavirenz.
Les patients infectés par le VIH-1 naïfs de traitements antirétroviraux ont été inclus lorsqu'ils présentaient un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 ≥ 5 000 copies/ml et qu'ils étaient sensibles aux IN(t)TI et sans mutation associée à une résistance spécifique aux INNTI. Dans l'étude ECHO, le TO était constitué par un IN(t)TI fixe, le ténofovir disoproxil fumarate plus l'emtricitabine. Dans l'étude THRIVE, le TO comportait deux IN(t)TI sélectionnés par les investigateurs : le ténofovir disoproxil fumarate plus l'emtricitabine ou la zidovudine plus la lamivudine ou l'abacavir plus la lamivudine. Dans l'étude ECHO, la randomisation a été stratifiée par rapport à la charge virale à l'inclusion. Dans l'étude THRIVE, la randomisation a été stratifiée par rapport à la charge virale à l'inclusion et aux IN(t)TI du TO.
Cette analyse a inclus 690 patients dans l'étude ECHO et 678 patients dans l'étude THRIVE ayant atteint 96 semaines de traitement ou ayant arrêté prématurément.
Dans l'analyse compilée des études ECHO et THRIVE, les données démographiques des patients et leurs caractéristiques à l'inclusion étaient équilibrées entre le groupe rilpivirine et le groupe éfavirenz. Le tableau 3 présente certaines caractéristiques de la maladie à l'inclusion des patients des groupes rilpivirine et éfavirenz.
TO = traitement optimisé
Le tableau 4 ci-dessous présente les résultats de l'analyse d'efficacité à 48 semaines et à 96 semaines issus des données compilées des études ECHO et THRIVE chez les patients traités par la rilpivirine et chez les patients traités par l'éfavirenz. Le taux de réponse (charge virale indétectable < 50 copies/ml d'ARN du VIH-1 confirmée) à la semaine 96 était comparable entre le bras rilpivirine et le bras éfavirenz. L'incidence des échecs virologiques était plus importante dans le bras rilpivirine que dans le bras éfavirenz à la semaine 96 ; cependant, la majorité des échecs virologiques sont survenus dans les
48 premières semaines de traitement. Des arrêts de traitement, consécutifs à des évènements indésirables, ont été plus nombreux dans le bras éfavirenz que dans le bras rilpivirine à la semaine 96. La majorité de ces arrêts de traitement sont survenus dans les 48 premières semaines de traitement.
TO=traitement optimisé ; IC= intervalle de confiance ; N = Nombre de sujets par groupe de traitement. ND=non déterminé* Intention de traiter, délai de perte de la réponse virologique.
± Basé sur une approximation normale.
§ Sujets ayant atteint une réponse virologique (deux charges virales consécutives < 50 copies/ml) et l'ayant maintenue jusqu'à la semaine 48/96.
# Différence prédite des taux de réponse (IC à 95%) pour l'analyse à 48 semaines : 1,6% (-2,2%; 5,3%) et pour l'analyse à 96 semaines : -0,4% (-4,6%; 3,8%) ; valeurs de p < 0,0001 (non-infériorité à une marge de 12%) pour les 2 analyses avec un modèle de régression logistique, comprenant les facteurs de stratification et le type d'étude.
† L'échec virologique dans l'analyse d'efficacité compilée comprend les sujets avec rebond (charge virale confirmée
≥ 50 copies/ml après avoir été répondeurs) ou ceux n'ayant jamais répondu (pas de charge virale confirmée
< 50 copies/ml, traitement en cours ou arrêté en raison du manque ou de la perte d'efficacité).
¶ Par exemple, perte de suivi, non-observance, retrait du consentement.
Dans l'analyse compilée des études ECHO et THRIVE à 96 semaines, la variation moyenne par rapport à l'inclusion du taux de CD4+ a été de +228 × 106 cellules/l dans le groupe rilpivirine et de +219 × 106 cellules/l dans le groupe éfavirenz [différence estimée entre les traitements (IC à
95%) : 11,3(-6,8; 29,4)].
A partir de l'analyse compilée de la résistance à 96 semaines, les résultats des tests de résistance chez les patients en échec virologique selon la définition du protocole et pour lesquels des génotypes sont disponibles à l'inclusion et au moment de l'échec sont décrits dans le Tableau 5.
* Le nombre de patients en échec virologique et avec des génotypes à l'inclusion et au moment de l'échec était de 71, 11, et 4 pour la rilpivirine et 30, 10 et 2 pour l'éfavirenz, associés respectivement à : ténofovir/emtricitabine, zidovudine/lamivudine et abacavir/lamivudine.
# Une résistance était définie comme l'émergence d'une mutation associée à une résistance lors d'un échec.
Chez ces patients en échec de rilpivirine et qui ont développé une résistance à la rilpivirine, une résistance croisée aux autres INNTI enregistrés (étravirine, éfavirenz, névirapine) a généralement été observée.
L'étude TMC278-C204 était une étude randomisée, contrôlée par traitement actif, de phase 2b, menée chez des patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement antirétroviral et composée de
2 parties : une partie initiale de recherche de dose en aveugle partiel [doses (rilpivirine) en aveugle]jusqu'à 96 semaines, suivie d'une partie en ouvert à long terme. Dans la partie de l'étude en ouvert, les patients initialement randomisés selon l'un des trois schémas posologiques de rilpivirine ont tous été traités par la rilpivirine à la dose de 25 mg une fois par jour en complément d'un TO, lorsque la dose pour les études de phase 3 a été sélectionnée. Les patients du bras contrôle ont reçu une dose de
600 mg d'éfavirenz une fois par jour en complément d'un TO au cours des deux parties de l'étude. Le TO comportait 2 IN(t)TI sélectionnés par l'investigateur : zidovudine plus lamivudine ou ténofovir disoproxil fumarate plus emtricitabine.
L'étude TMC278-C204 a inclus 368 patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement présentant un taux d'ARN du VIH-1 plasmatique ≥ 5 000 copies/ml, ayant précédemment reçu
≤ 2 semaines de traitement par un IN(t)TI ou un inhibiteur de protéase, n'ayant jamais reçu un INNTI auparavant, présentant une sensibilité aux IN(t)TI et ne présentant pas de mutation associée à une résistance spécifique aux INNTI.
À 96 semaines, la proportion de patients avec un taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/ml traités par la rilpivirine à la dose de 25 mg (N = 93) par rapport aux patients traités par l'éfavirenz (N = 89) a été respectivement de 76% et de 71%. L'augmentation moyenne du taux de CD4+ par rapport à l'inclusion a été de 146 × 106 cellules/l chez les patients traités par la rilpivirine à la dose de 25 mg, et de 160 × 106 cellules/lchez les patients traités par l'éfavirenz.
Parmi les patients répondeurs à la semaine 96, 74% des patients ayant reçu la rilpivirine ont conservé une charge virale indétectable (taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/ml) à la semaine 240 comparativement à 81% des patients ayant reçu éfavirenz. Aucun problème lié à la sécurité d'emploi n'a été identifié lors des analyses effectuées à 240 semaines.
Population pédiatrique
Chez les sujets pédiatriques naïfs de traitement âgés de 12 ans à moins de 18 ans
La pharmacocinétique, la sécurité d'emploi, la tolérance et l'efficacité de la rilpivirine 25 mg une fois par jour, en association avec un traitement optimisé (TO) sélectionné par l'investigateur contenant deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI), ont été évalués dans la cohorte 1 d'une étude de Phase 2 TMC278-C213, avec un seul bras et en ouvert chez des sujets adolescents infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement antirétroviral, pesant au moins 32 kg. Cette analyse a inclus 36 patients qui ont terminé l'étude après au moins 48 semaines de traitement ou ont arrêté plus tôt.
Les 36 sujets avaient un âge médian de 14,5 ans (intervalle : 12 à 17 ans), et 55,6% étaient des femmes, 88,9% étaient noirs et 11,1% étaient asiatiques. Le taux médian initial d'ARN du VIH-1 était de 4,8 log10 copies par ml et le taux médian initial de cellules CD4+ était de 414 × 106cellules/l (intervalle : 25 à 983 × 106 cellules/l).
Le Tableau 6 résume les résultats virologiques à la semaine 48 et à la semaine 240 de la cohorte 1 de l'essai TMC278-C213. Six sujets ont arrêté en raison d'un échec virologique jusqu'à la semaine 48 et trois sujets ont arrêté après la semaine 48. Un sujet a arrêté en raison d'un événement indésirable à la semaine 48, et aucun autre sujet n'a arrêté en raison d'événements indésirables lors de l'analyse de la semaine 240.
N = nombre de sujets par groupe de traitement.
* Délai de perte de la réponse virologique.en intention de traiter
§ Les sujets ont obtenu une réponse virologique (deux charges virales consécutives < 50 copies/ml) et l'ont maintenue jusqu'à la semaine 48 et à la semaine 240.
± Échec virologique dans l'analyse d'efficacité : comprend les sujets ayant eu un rebond (charge virale confirmée
≥ 50 copies/ml après avoir été répondeurs) ou ceux n'ayant jamais répondu (pas de charge virale confirmée
< 50 copies/ml, traitement en cours ou arrêté en raison du manque ou de la perte d'efficacité).
Sujets pédiatriques naïfs de traitement âgés de 6 ans à moins de 12 ans
La pharmacocinétique, la sécurité, la tolérance et l'efficacité de doses de rilpivirine ajustées en fonction du poids de 12,5, 15 et 25 mg une fois par jour, en association avec un TO sélectionné par l'investigateur contenant deux INTI, ont été évaluées dans la cohorte 2 de l'étude TMC278-C213, une étude de phase 2, en ouvert et à un seul bras, menée chez des sujets pédiatriques infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement antirétroviral, âgés de 6 ans à moins de 12 ans et pesant au moins 17 kg. L'analyse de la semaine 48 comprenait 18 sujets ; 17 (94,4 %) sujets ont terminé la période de traitement de 48 semaines, et 1 (5,6 %) sujet a interrompu l'étude prématurément en raison de l'atteinte d'un critère d'évaluation virologique. Les 18 sujets avaient un âge médian de 9,0 ans (intervalle de 6 ans à 11 ans) et le poids médian à l'inclusion était de 25 kg (intervalle de 17 à 51 kg). 88,9 % étaient noirs et 38,9 % étaient des filles. La charge virale plasmatique médiane à l'inclusion était de 55 400 (intervalle de 567 à 149 000) copies/ml, et le nombre absolu médian de cellules CD4+ à l'inclusion était de 432,5 × 106 cellules/l (intervalle de 12 à 2 068 × 106 cellules/l).
Le nombre de sujets ayant un ARN du VIH-1 < 50 copies/ml à la semaine 48 était de 13/18 (72,2 %), tandis que 3/18 (16,7 %) avaient un ARN du VIH-1 ≥ 50 copies/ml à la semaine 48. Les données sur la charge virale à la semaine 48 étaient manquantes chez deux sujets, qui sont néanmoins restés dans l'étude. La charge virale de ces deux sujets était < 50 copies/ml après la semaine 48. L'augmentation médiane du nombre de CD4+ par rapport à la valeur initiale était de 220 × 106 cellules/l (intervalle de -520 à 635 × 106 cellules/l) à la semaine 48.
Sujets pédiatriques virologiquement contrôlés âgés de 2 ans à moins de 12 ans
La pharmacocinétique, la sécurité, la tolérance et l'efficacité de doses de rilpivirine ajustées en fonction du poids de 12,5, 15 et 25 mg, en association avec un TO choisi par l'investigateur, ont été évaluées dans TMC278HTX2002, une étude de phase 2, en ouvert et à un seul bras, chez des sujets pédiatriques infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés, âgés de 2 ans à moins de 12 ans et pesant au moins 10 kg. Tous les participants ont terminé le traitement de 48 semaines.
Les 26 sujets avaient un âge médian de 9,9 ans ; 61,5 % étaient des garçons, 50 % étaient noirs,
26,9 % asiatiques et 23,1 % blancs. Le poids médian à l'inclusion était de 28,1 kg (intervalle de 16 à 60 kg). La charge virale plasmatique initiale du VIH-1 était indétectable (< 50 copies/ml) chez 25 (96,2 %) sujets et 1 (3,8 %) sujet avait une charge virale plasmatique initiale ≥ 50 copies/ml
(125 copies/ml). Le nombre absolu médian de cellules CD4+ initial était de 881,5 × 106 cellules/l (intervalle de 458 à 1 327 × 106 cellules/l).
Les 26 sujets traités par rilpivirine (en association avec le TO) ont présenté une suppression virologique (charge virale plasmatique < 50 copies/ml) à la semaine 48. La variation médiane du nombre de cellules CD4+ par rapport à la valeur initiale était de -27,5 × 106 cellules/l (intervalle de -275 à 279 x 106 cellules/l) à la semaine 48.
Grossesse
La rilpivirine en association avec un traitement optimisé a été évaluée au cours d'un essai clinique chez 19 femmes enceintes au cours des deuxième ou troisième trimestres, et en période post-partum. Les données de pharmacocinétique ont démontré que l'exposition totale (ASC) à la rilpivirine dans le cadre d'un traitement antirétroviral était approximativement 30% plus faible au cours de la grossesse en comparaison à la période post-partum (6-12 semaines). La réponse virologique était généralement préservée au cours de l'étude : sur les 12 sujets ayant terminé l'étude, 10 sujets étaient indétectables à la fin de l'étude ; chez les 2 autres sujets, une augmentation de la charge virale a été observée uniquement en période post-partum, en raison d'une observance suspectée sous-optimale pour au moins 1 sujet. Aucune transmission mère-enfant n'est survenue chez les 10 nouveaux-nés dont les
mères ont terminé l'étude et pour lesquels le statut VIH était connu. La rilpivirine a été bien tolérée au cours de la grossesse et en période post-partum. Il n'y a eu aucune nouvelle donnée de sécurité par rapport au profil de sécurité connu de la rilpivirine chez les adultes infectés par le VIH-1 (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2).
Mécanisme d'action
La rilpivirine est un INNTI de type diarylpyrimidine du VIH-1. L'activité de la rilpivirine est médiée par une inhibition non compétitive de la transcriptase inverse du VIH-1. La rilpivirine n'inhibe pas les ADN-polymérases cellulaires humaines α, β et γ.
Activité antivirale in vitro
La rilpivirine est active contre les souches de laboratoire de VIH-1 de type sauvage dans des modèles d'infection aigüe de lignée de lymphocytes T, avec une valeur médiane de la CE50 pour le VIH-1/IIIB de 0,73 nM (0,27 ng/ml). Bien que la rilpivirine ait démontré une activité in vitro limitée contre le VIH-2 avec des valeurs de CE50 comprises entre 2 510 et 10 830 nM (920 à 3 970 ng/ml), le traitement de l'infection par le VIH-2 par la rilpivirine n'est pas recommandé en l'absence de données cliniques.
La rilpivirine a également démontré une activité antivirale contre un nombre important d'isolats primaires du VIH-1 du groupe M (sous-types A, B, C, D, F, G, H) avec des valeurs de CE50 comprises
entre 0,07 et 1,01 nM (0,03 à 0,37 ng/ml) et d'isolats primaires du groupe O avec des valeurs de CE50 comprises entre 2,88 et 8,45 nM (1,06 à 3,10 ng/ml).
Résistance
En culture cellulaire
Des souches résistantes à la rilpivirine ont été sélectionnées en cultures cellulaires à partir des virus VIH-1 de type sauvage de différentes origines et de différents sous-types, ainsi qu'à partir des virus VIH-1 résistants aux INNTI. Les mutations associées à une résistance les plus fréquemment observées qui se sont développées ont été : L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C et M230I.
Une résistance à la rilpivirine a été définie comme un facteur multiplicatif de la CE50 (fold change ou FC) supérieur au seuil de sensibilité biologique de l'essai.
Chez les sujets adultes naïfs de traitement
Dans l'analyse de la résistance, une définition plus large de l'échec virologique a été utilisée, par rapport à celle utilisée dans l'analyse primaire de l'efficacité. Dans l'analyse compilée des données de résistance à 48 semaines, issues des études de phase 3, les données de résistance à l'inclusion et au moment de l'échec étaient disponibles pour 62 (sur un total de 72) échecs virologiques du groupe rilpivirine. Dans cette analyse, les mutations associées à une résistance (RAMs) aux INNTI qui se sont développées dans au moins deux cas d'échec virologique à la rilpivirine ont été les suivantes : V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y et F227C. Dans ces études, la présence des mutations V90I et V189I à l'inclusion n'a pas affecté la réponse. La substitution E138K survient plus fréquemment lors du traitement par la rilpivirine, généralement associée à la substitution M184I. Dans l'analyse à 48 semaines, 31 des 62 échecs virologiques à la rilpivirine présentaient parallèlement des mutations associées à une résistance aux INNTI et aux INTI ; 17 parmi les 31 avaient l'association E138K et M184I. Les mutations les plus courantes ont été les mêmes dans les analyses à la semaine 48 et à la semaine 96.
Dans l'analyse compilée de la résistance à 96 semaines, les taux d'échec virologique observés pendant les 48 dernières semaines ont été plus faibles que pendant les 48 premières semaines. Dans l'analyse entre la semaine 48 et la semaine 96, 24 (3,5%) et 14 (2,1%) cas d'échecs virologiques supplémentaires ont été constatés, respectivement dans les bras rilpivirine et éfavirenz. Parmi ces échecs virologiques, 9 sur 24 et 4 sur 14 respectivement, sont survenus chez des patients ayant une charge virale à l'inclusion < 100 000 copies/ml.
Chez les sujets pédiatriques naïfs de traitement âgés de 12 ans à 18 ans
Dans l'analyse de la résistance réalisée à la semaine 240 de la cohorte 1 de TMC278-C213, des mutations associées à une résistance à la rilpivirine ont été observées chez 46,7 % (7/15) des sujets en échec virologique avec des données génotypiques après inclusion. Tous les sujets présentant des mutations associées à une résistance à la rilpivirine ont également développé avec le traitement au moins 1 mutation associée à une résistance aux INTI lors du dernier relevé de données génotypiques après inclusion.
Chez les sujets pédiatriques naïfs de traitement âgés de 6 ans à moins de 12 ans
Dans l'analyse finale de la résistance de la cohorte 2 de TMC278-C213, des mutations associées à une résistance (RAM) à la rilpivirine ont été observées chez 83,3 % (5/6) des sujets avec des données génotypiques après inclusion ; parmi ceux-ci, 2/6 sont apparus au cours des 48 premières semaines et 4 sujets présentant des RAMs à la rilpivirine présentaient également au moins 1 RAM aux INTI apparue sous traitement lors du dernier relevé de données génotypiques après inclusion.
Chez les sujets pédiatriques virologiquement supprimés âgés de 2 ans à moins de 12 ans
Dans l'étude TMC278HTX2002, aucun sujet n'a connu d'échec virologique et aucune résistance apparue sous traitement n'a été observée.
En prenant en compte l'ensemble des données disponibles in vitro et in vivo chez les sujets naïfs de traitement, il est possible que les mutations suivantes, lorsqu'elles sont présentes à l'inclusion, diminuent l'activité de la rilpivirine : K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I et M230L. Ces mutations associées à une résistance à la rilpivirine doivent guider l'utilisation d'EDURANT uniquement dans la population naïve de traitement. Ces mutations proviennent de données in vivo impliquant uniquement des sujets naïfs de traitement et ne peuvent, par conséquent, pas être prédictives de l'activité de la rilpivirine chez les sujets ayant présenté un échec virologique à un traitement antirétroviral.
Comme avec les autres médicaments antirétroviraux, les tests de résistance doivent guider l'utilisation
d'EDURANT.
Résistance croisée
Virus présentant des mutations de résistance aux INNTI
Dans un groupe de 67 souches de laboratoire de VIH-1 recombinantes, présentant une mutation de résistance au niveau de la transcriptase inverse, à des positions associées à une résistance aux INNTI, y compris les plus fréquemment observées K103N et Y181C, la rilpivirine a démontré une activité antivirale contre 64 (96%) de ces souches. Les seules mutations de résistance associées à une perte de sensibilité à la rilpivirine ont été les suivantes : K101P, Y181I et Y181V. La substitution K103N seule n'est pas responsable d'une diminution de la sensibilité à la rilpivirine, mais son association à la mutation L100I a réduit de 7 fois la sensibilité à la rilpivirine
Isolats cliniques recombinants
62% des 4 786 isolats cliniques de VIH-1 recombinants résistants à l'éfavirenz et/ou à la névirapine sont restés sensibles à la rilpivirine (FC ≤ seuil biologique).
Patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement
Dans l'analyse compilée de la résistance à la semaine 96 des études de phase 3 (ECHO et THRIVE), 42 des 86 patients avec un échec virologique à la rilpivirine ont présenté une résistance au traitement par rilpivirine (analyse génotypique). Chez ces patients, des résistances phénotypiques croisées à d'autres INNTI ont été relevées comme suit : étravirine 32/42, éfavirenz 30/42 et névirapine 16/42. Chez les patients avec une charge virale à l'inclusion ≤ 100 000 copies/ml, 9 des 27 patients avec un échec virologique à la rilpivirine ont présenté une résistance au traitement par rilpivirine (analyse génotypique), avec les fréquences de résistance phénotypique croisée suivantes : étravirine 4/9, éfavirenz 3/9 et névirapine 1/9.
Effets sur l'électrocardiogramme
L'effet de la rilpivirine à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour sur l'intervalle QTcF a été évalué au cours d'une étude croisée, randomisée, contrôlée par placebo et par substance active (moxifloxacine 400 mg une fois par jour) menée chez 60 adultes sains, et comportant 13 mesures effectuées pendant 24 heures à l'état d'équilibre. EDURANT à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour n'est pas associé à un effet cliniquement significatif sur l'intervalle QTc.
Lorsque des posologies supra-thérapeutiques de 75 mg une fois par jour et 300 mg une fois par jour de rilpivirine ont été étudiées chez des adultes sains, les différences moyennes maximales appariées en fonction du temps (limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95%) de l'intervalle QTcF par rapport au placebo, après prise en compte des valeurs initiales, ont été respectivement de 10,7 (15,3) et 23,3 (28,4) ms. L'administration de la rilpivirine à la dose de 75 mg une fois par jour et 300 mg une fois par jour a entraîné à l'état d'équilibre respectivement une Cmax moyenne environ 2,6 fois et
6,7 fois plus élevée que la Cmax moyenne observée à l'état d'équilibre avec la dose recommandée de 25 mg une fois par jour de rilpivirine.
Efficacité et sécurité cliniques
Population adulte
Sujets adultes naïfs de traitement
La démonstration de l'efficacité de la rilpivirine est basée sur les analyses des données à 96 semaines de deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées par traitement actif, de phase 3 TMC278-C209 (ECHO) et TMC278-C215 (THRIVE). Les schémas des études étaient identiques, à l'exception du traitement optimisé (TO). Dans l'analyse d'efficacité à 96 semaines, le taux de réponse virologique [charge virale indétectable confirmée (ARN du VIH-1 < 50 copies/ml)] a été évalué chez des patients ayant reçu la rilpivirine à la dose de 25 mg une fois par jour en complément d'un TO versus des patients ayant reçu de l'éfavirenz 600 mg une fois par jour en complément d'un TO. L'efficacité de la rilpivirine observée dans chaque étude était similaire (hypothèse testée de non-infériorité) par rapport à l'éfavirenz.
Les patients infectés par le VIH-1 naïfs de traitements antirétroviraux ont été inclus lorsqu'ils présentaient un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 ≥ 5 000 copies/ml et qu'ils étaient sensibles aux IN(t)TI et sans mutation associée à une résistance spécifique aux INNTI. Dans l'étude ECHO, le TO était constitué par un IN(t)TI fixe, le ténofovir disoproxil fumarate plus l'emtricitabine. Dans l'étude THRIVE, le TO comportait deux IN(t)TI sélectionnés par les investigateurs : le ténofovir disoproxil fumarate plus l'emtricitabine ou la zidovudine plus la lamivudine ou l'abacavir plus la lamivudine. Dans l'étude ECHO, la randomisation a été stratifiée par rapport à la charge virale à l'inclusion. Dans l'étude THRIVE, la randomisation a été stratifiée par rapport à la charge virale à l'inclusion et aux IN(t)TI du TO.
Cette analyse a inclus 690 patients dans l'étude ECHO et 678 patients dans l'étude THRIVE ayant atteint 96 semaines de traitement ou ayant arrêté prématurément.
Dans l'analyse compilée des études ECHO et THRIVE, les données démographiques des patients et leurs caractéristiques à l'inclusion étaient équilibrées entre le groupe rilpivirine et le groupe éfavirenz. Le tableau 3 présente certaines caractéristiques de la maladie à l'inclusion des patients des groupes rilpivirine et éfavirenz.
| Tableau 3 : Caractéristiques de la maladie à l'inclusion des sujets adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement antirétroviral des études ECHO et THRIVE (analyse compilée) |
||
| Données compilées des études ECHO et THRIVE | ||
| Rilpivirine + TO N = 686 |
Efavirenz + TO N = 682 |
|
| Caractéristiques liées à la maladie à l'inclusion | ||
| Taux plasmatique médian d'ARN du VIH-1 à l'inclusion (intervalle), log10 copies/ml |
5,0 (2-7) |
5,0 (3-7) |
| Taux médian de CD4+ à l'inclusion (intervalle), × 106 cellules/l |
249 (1-888) |
260 (1-1 137) |
| Pourcentage de sujets co-infectés par les virus de l'hépatite B/C |
7,3% | 9,5% |
| Pourcentage de patients recevant les traitements optimisés suivants : ténofovir disoproxil fumarate plus emtricitabine zidovudine plus lamivudine abacavir plus lamivudine |
80,2% 14,7% 5,1% |
80,1% 15,1% 4,8% |
TO = traitement optimisé
Le tableau 4 ci-dessous présente les résultats de l'analyse d'efficacité à 48 semaines et à 96 semaines issus des données compilées des études ECHO et THRIVE chez les patients traités par la rilpivirine et chez les patients traités par l'éfavirenz. Le taux de réponse (charge virale indétectable < 50 copies/ml d'ARN du VIH-1 confirmée) à la semaine 96 était comparable entre le bras rilpivirine et le bras éfavirenz. L'incidence des échecs virologiques était plus importante dans le bras rilpivirine que dans le bras éfavirenz à la semaine 96 ; cependant, la majorité des échecs virologiques sont survenus dans les
48 premières semaines de traitement. Des arrêts de traitement, consécutifs à des évènements indésirables, ont été plus nombreux dans le bras éfavirenz que dans le bras rilpivirine à la semaine 96. La majorité de ces arrêts de traitement sont survenus dans les 48 premières semaines de traitement.
| Tableau 4 : Résultats virologiques chez les sujets adultes dans les études ECHO et THRIVE (Données compilées des analyses à la semaine 48 (principale) et à la semaine 96 ; ITT-TLOVR*) |
||||||
| Résultats de l'analyse à 48 semaines | Résultats de l'analyse à 96 semaines | |||||
| Rilpivirine + TO N=686 |
Efavirenz + TO N=682 |
Différence observée (IC à 95%)± |
Rilpivirine + TO N=686 |
Efavirenz + TO N=682 |
Différence observée (IC à 95%)± |
|
| Réponse (confirmée ARN du VIH-1< 50 copies/ml)§# |
84,3% (578/686) |
82,3% (561/682) |
2,0 (-2,0; 6,0) |
77,6% (532/686) |
77,6% (529/682) |
0 (-4,4; 4,4) |
| Non-réponse | ||||||
| Échec virologique† | ||||||
| Total | 9,0% (62/686) |
4,8% (33/682) |
ND | 11,5% (79/686) |
5,9% (40/682) |
ND |
| ≤ 100 000 | 3,8% (14/368) |
3,3% (11/330) |
ND | 5,7% (21/368) |
3,6% (12/329) |
ND |
| > 100 000 | 15,1% (48/318) |
6,3% (22/352) |
ND | 18,2% (58/318) |
7,9% (28/353) |
ND |
| Décès | 0,1% (1/686) |
0,4% (3/682) |
ND | 0,1% (1/686) |
0,9% (6/682) |
ND |
| Arrêt pour événement indésirable (EI) |
2,0% (14/686) |
6,7% (46/682) |
ND | 3,8% (26/682) |
7,6% (52/682) |
ND |
| Arrêt pour une raison autre qu'un EI¶ |
4,5% (31/686) |
5,7% (39/682) |
ND | 7,0% (48/682) |
8,1% (55/682) |
ND |
| Réponse par sous-catégorie | ||||||
| En fonction de l'INTI du traitement optimisé | ||||||
| Ténofovir/emtricitabine | 83,5% (459/550) |
82,4% (450/546) |
1,0 (-3,4; 5,5) |
76,9% (423/550) |
77,3% (422/546) |
-0,4% (-5,4; 4,6) |
| Zidovudine/lamivudine | 87,1% (88/101) |
80,6% (83/103) |
6,5 (-3,6; 16,7) |
81,2% (82/101) |
76,7% (79/103) |
4,5% (-6,8; 15,7) |
| Abacavir/lamivudine | 88,6% (31/35) |
84,8% (28/33) |
3,7 (-12,7; 20,1) |
77,1% (27/35) |
84,8% (28/33) |
-7,7% (-26,7; 11,3) |
| En fonction de la charge virale à l'inclusion (copies/ml) | ||||||
| ≤ 100 000 | 90,2% (332/368) |
83,6% (276/330) |
6,6 (1,6; 11,5) |
84,0% (309/368) |
79,9% (263/329) |
4,0 (-1,7; 9,7) |
| > 100 000 | 77,4% (246/318) |
81,0% (285/352) |
-3,6 (-9,8; 2,5) |
70,1% (223/318) |
75,4% (266/353) |
-5,2 (-12,0; 1,5) |
| En fonction du taux de CD4 à l'inclusion (x 106 cellules/l) | ||||||
| < 50 | 58,8% (20/34) |
80,6% (29/36) |
-21,7 (-43,0; 0,5) |
55,9% (19/34) |
69,4% (25/36) |
-13,6 (-36,4; 9,3) |
| ≥ 50-< 200 | 80,4% (156/194) |
81,7% (143/175) |
-1,3 (-9,3; 6,7) |
71,1% (138/194) |
74,9% (131/175) |
-3,7 (-12,8; 5,4) |
| ≥ 200-< 350 | 86,9% (272/313) |
82,4% (253/307) |
4,5 -1,2; 10,2) |
80,5% (252/313) |
79,5% (244/307) |
1,0 (-5,3; 7,3) |
| ≥ 350 | 90,3% (130/144) |
82,9% (136/164) |
7,4 (-0,3; 15,0) |
85,4% (123/144) |
78,7% (129/164) |
6,8 (-1,9; 15,4) |
TO=traitement optimisé ; IC= intervalle de confiance ; N = Nombre de sujets par groupe de traitement. ND=non déterminé* Intention de traiter, délai de perte de la réponse virologique.
± Basé sur une approximation normale.
§ Sujets ayant atteint une réponse virologique (deux charges virales consécutives < 50 copies/ml) et l'ayant maintenue jusqu'à la semaine 48/96.
# Différence prédite des taux de réponse (IC à 95%) pour l'analyse à 48 semaines : 1,6% (-2,2%; 5,3%) et pour l'analyse à 96 semaines : -0,4% (-4,6%; 3,8%) ; valeurs de p < 0,0001 (non-infériorité à une marge de 12%) pour les 2 analyses avec un modèle de régression logistique, comprenant les facteurs de stratification et le type d'étude.
† L'échec virologique dans l'analyse d'efficacité compilée comprend les sujets avec rebond (charge virale confirmée
≥ 50 copies/ml après avoir été répondeurs) ou ceux n'ayant jamais répondu (pas de charge virale confirmée
< 50 copies/ml, traitement en cours ou arrêté en raison du manque ou de la perte d'efficacité).
¶ Par exemple, perte de suivi, non-observance, retrait du consentement.
Dans l'analyse compilée des études ECHO et THRIVE à 96 semaines, la variation moyenne par rapport à l'inclusion du taux de CD4+ a été de +228 × 106 cellules/l dans le groupe rilpivirine et de +219 × 106 cellules/l dans le groupe éfavirenz [différence estimée entre les traitements (IC à
95%) : 11,3(-6,8; 29,4)].
A partir de l'analyse compilée de la résistance à 96 semaines, les résultats des tests de résistance chez les patients en échec virologique selon la définition du protocole et pour lesquels des génotypes sont disponibles à l'inclusion et au moment de l'échec sont décrits dans le Tableau 5.
| Tableau 5 : Résultats des tests de résistance en fonction du traitement INTI optimisé utilisé (données compilées des études ECHO et THRIVE de l'analyse de la résistance à 96 semaines) |
||||
| ténofovir/ emtricitabine |
zidovudine/ lamivudine |
abacavir/ lamivudine |
Tous* | |
| Traitement par rilpivirine | ||||
| Résistance# à emtricitabine/lamivudine % (n/N) |
6,9 (38/550) | 3,0 (3/101) | 8,6 (3/35) | 6,4 (44/686) |
| Résistance à rilpivirine % (n/N) |
6,5 (36/550) | 3,0 (3/101) | 8,6 (3/35) | 6,1 (42/686) |
| Traitement par éfavirenz | ||||
| Résistance à emtricitabine/lamivudine % (n/N) |
1,1 (6/546) | 1,9 (2/103) | 3,0 (1/33) | 1,3 (9/682) |
| Résistance à éfavirenz % (n/N) |
2,4 (13/546) | 2,9 (3/103) | 3,0 (1/33) | 2,5 (17/682) |
* Le nombre de patients en échec virologique et avec des génotypes à l'inclusion et au moment de l'échec était de 71, 11, et 4 pour la rilpivirine et 30, 10 et 2 pour l'éfavirenz, associés respectivement à : ténofovir/emtricitabine, zidovudine/lamivudine et abacavir/lamivudine.
# Une résistance était définie comme l'émergence d'une mutation associée à une résistance lors d'un échec.
Chez ces patients en échec de rilpivirine et qui ont développé une résistance à la rilpivirine, une résistance croisée aux autres INNTI enregistrés (étravirine, éfavirenz, névirapine) a généralement été observée.
L'étude TMC278-C204 était une étude randomisée, contrôlée par traitement actif, de phase 2b, menée chez des patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement antirétroviral et composée de
2 parties : une partie initiale de recherche de dose en aveugle partiel [doses (rilpivirine) en aveugle]jusqu'à 96 semaines, suivie d'une partie en ouvert à long terme. Dans la partie de l'étude en ouvert, les patients initialement randomisés selon l'un des trois schémas posologiques de rilpivirine ont tous été traités par la rilpivirine à la dose de 25 mg une fois par jour en complément d'un TO, lorsque la dose pour les études de phase 3 a été sélectionnée. Les patients du bras contrôle ont reçu une dose de
600 mg d'éfavirenz une fois par jour en complément d'un TO au cours des deux parties de l'étude. Le TO comportait 2 IN(t)TI sélectionnés par l'investigateur : zidovudine plus lamivudine ou ténofovir disoproxil fumarate plus emtricitabine.
L'étude TMC278-C204 a inclus 368 patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement présentant un taux d'ARN du VIH-1 plasmatique ≥ 5 000 copies/ml, ayant précédemment reçu
≤ 2 semaines de traitement par un IN(t)TI ou un inhibiteur de protéase, n'ayant jamais reçu un INNTI auparavant, présentant une sensibilité aux IN(t)TI et ne présentant pas de mutation associée à une résistance spécifique aux INNTI.
À 96 semaines, la proportion de patients avec un taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/ml traités par la rilpivirine à la dose de 25 mg (N = 93) par rapport aux patients traités par l'éfavirenz (N = 89) a été respectivement de 76% et de 71%. L'augmentation moyenne du taux de CD4+ par rapport à l'inclusion a été de 146 × 106 cellules/l chez les patients traités par la rilpivirine à la dose de 25 mg, et de 160 × 106 cellules/lchez les patients traités par l'éfavirenz.
Parmi les patients répondeurs à la semaine 96, 74% des patients ayant reçu la rilpivirine ont conservé une charge virale indétectable (taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/ml) à la semaine 240 comparativement à 81% des patients ayant reçu éfavirenz. Aucun problème lié à la sécurité d'emploi n'a été identifié lors des analyses effectuées à 240 semaines.
Population pédiatrique
Chez les sujets pédiatriques naïfs de traitement âgés de 12 ans à moins de 18 ans
La pharmacocinétique, la sécurité d'emploi, la tolérance et l'efficacité de la rilpivirine 25 mg une fois par jour, en association avec un traitement optimisé (TO) sélectionné par l'investigateur contenant deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI), ont été évalués dans la cohorte 1 d'une étude de Phase 2 TMC278-C213, avec un seul bras et en ouvert chez des sujets adolescents infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement antirétroviral, pesant au moins 32 kg. Cette analyse a inclus 36 patients qui ont terminé l'étude après au moins 48 semaines de traitement ou ont arrêté plus tôt.
Les 36 sujets avaient un âge médian de 14,5 ans (intervalle : 12 à 17 ans), et 55,6% étaient des femmes, 88,9% étaient noirs et 11,1% étaient asiatiques. Le taux médian initial d'ARN du VIH-1 était de 4,8 log10 copies par ml et le taux médian initial de cellules CD4+ était de 414 × 106cellules/l (intervalle : 25 à 983 × 106 cellules/l).
Le Tableau 6 résume les résultats virologiques à la semaine 48 et à la semaine 240 de la cohorte 1 de l'essai TMC278-C213. Six sujets ont arrêté en raison d'un échec virologique jusqu'à la semaine 48 et trois sujets ont arrêté après la semaine 48. Un sujet a arrêté en raison d'un événement indésirable à la semaine 48, et aucun autre sujet n'a arrêté en raison d'événements indésirables lors de l'analyse de la semaine 240.
| Tableau 6 : Résultats virologiques chez les sujets adolescents dans la cohorte 1 de TMC278-C213 – analyse à la semaine 48 et à la semaine 240 ; ITT-TLOVR* |
||
| Semaine 48 N = 36 |
Semaine 240 N = 32 |
|
| Réponse (confirmée < 50 copies d'ARN du VIH-1 /ml)§ |
72,2 % (26/36) |
43,8 % (14/32) |
| ≤ 100 000 | 78,6 % (22/28) |
48 % (12/25) |
| > 100 000 | 50 % (4/8) |
28,6 % (2/7) |
| Non réponse | ||
| Échec virologique ± | ||
| Global | 22,2 % (8/36) |
50 % (16/32) |
| ≤ 100 000 | 17,9 % (5/28) |
48 % (12/25) |
| > 100 000 | 37,5 % (3/8) |
57,1 % (4/7) |
| Augmentation du nombre de cellules CD4+ (moyenne) |
201,2 x 106cellules/l | 113,6 x 106cellules/l |
N = nombre de sujets par groupe de traitement.
* Délai de perte de la réponse virologique.en intention de traiter
§ Les sujets ont obtenu une réponse virologique (deux charges virales consécutives < 50 copies/ml) et l'ont maintenue jusqu'à la semaine 48 et à la semaine 240.
± Échec virologique dans l'analyse d'efficacité : comprend les sujets ayant eu un rebond (charge virale confirmée
≥ 50 copies/ml après avoir été répondeurs) ou ceux n'ayant jamais répondu (pas de charge virale confirmée
< 50 copies/ml, traitement en cours ou arrêté en raison du manque ou de la perte d'efficacité).
Sujets pédiatriques naïfs de traitement âgés de 6 ans à moins de 12 ans
La pharmacocinétique, la sécurité, la tolérance et l'efficacité de doses de rilpivirine ajustées en fonction du poids de 12,5, 15 et 25 mg une fois par jour, en association avec un TO sélectionné par l'investigateur contenant deux INTI, ont été évaluées dans la cohorte 2 de l'étude TMC278-C213, une étude de phase 2, en ouvert et à un seul bras, menée chez des sujets pédiatriques infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement antirétroviral, âgés de 6 ans à moins de 12 ans et pesant au moins 17 kg. L'analyse de la semaine 48 comprenait 18 sujets ; 17 (94,4 %) sujets ont terminé la période de traitement de 48 semaines, et 1 (5,6 %) sujet a interrompu l'étude prématurément en raison de l'atteinte d'un critère d'évaluation virologique. Les 18 sujets avaient un âge médian de 9,0 ans (intervalle de 6 ans à 11 ans) et le poids médian à l'inclusion était de 25 kg (intervalle de 17 à 51 kg). 88,9 % étaient noirs et 38,9 % étaient des filles. La charge virale plasmatique médiane à l'inclusion était de 55 400 (intervalle de 567 à 149 000) copies/ml, et le nombre absolu médian de cellules CD4+ à l'inclusion était de 432,5 × 106 cellules/l (intervalle de 12 à 2 068 × 106 cellules/l).
Le nombre de sujets ayant un ARN du VIH-1 < 50 copies/ml à la semaine 48 était de 13/18 (72,2 %), tandis que 3/18 (16,7 %) avaient un ARN du VIH-1 ≥ 50 copies/ml à la semaine 48. Les données sur la charge virale à la semaine 48 étaient manquantes chez deux sujets, qui sont néanmoins restés dans l'étude. La charge virale de ces deux sujets était < 50 copies/ml après la semaine 48. L'augmentation médiane du nombre de CD4+ par rapport à la valeur initiale était de 220 × 106 cellules/l (intervalle de -520 à 635 × 106 cellules/l) à la semaine 48.
Sujets pédiatriques virologiquement contrôlés âgés de 2 ans à moins de 12 ans
La pharmacocinétique, la sécurité, la tolérance et l'efficacité de doses de rilpivirine ajustées en fonction du poids de 12,5, 15 et 25 mg, en association avec un TO choisi par l'investigateur, ont été évaluées dans TMC278HTX2002, une étude de phase 2, en ouvert et à un seul bras, chez des sujets pédiatriques infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés, âgés de 2 ans à moins de 12 ans et pesant au moins 10 kg. Tous les participants ont terminé le traitement de 48 semaines.
Les 26 sujets avaient un âge médian de 9,9 ans ; 61,5 % étaient des garçons, 50 % étaient noirs,
26,9 % asiatiques et 23,1 % blancs. Le poids médian à l'inclusion était de 28,1 kg (intervalle de 16 à 60 kg). La charge virale plasmatique initiale du VIH-1 était indétectable (< 50 copies/ml) chez 25 (96,2 %) sujets et 1 (3,8 %) sujet avait une charge virale plasmatique initiale ≥ 50 copies/ml
(125 copies/ml). Le nombre absolu médian de cellules CD4+ initial était de 881,5 × 106 cellules/l (intervalle de 458 à 1 327 × 106 cellules/l).
Les 26 sujets traités par rilpivirine (en association avec le TO) ont présenté une suppression virologique (charge virale plasmatique < 50 copies/ml) à la semaine 48. La variation médiane du nombre de cellules CD4+ par rapport à la valeur initiale était de -27,5 × 106 cellules/l (intervalle de -275 à 279 x 106 cellules/l) à la semaine 48.
Grossesse
La rilpivirine en association avec un traitement optimisé a été évaluée au cours d'un essai clinique chez 19 femmes enceintes au cours des deuxième ou troisième trimestres, et en période post-partum. Les données de pharmacocinétique ont démontré que l'exposition totale (ASC) à la rilpivirine dans le cadre d'un traitement antirétroviral était approximativement 30% plus faible au cours de la grossesse en comparaison à la période post-partum (6-12 semaines). La réponse virologique était généralement préservée au cours de l'étude : sur les 12 sujets ayant terminé l'étude, 10 sujets étaient indétectables à la fin de l'étude ; chez les 2 autres sujets, une augmentation de la charge virale a été observée uniquement en période post-partum, en raison d'une observance suspectée sous-optimale pour au moins 1 sujet. Aucune transmission mère-enfant n'est survenue chez les 10 nouveaux-nés dont les
mères ont terminé l'étude et pour lesquels le statut VIH était connu. La rilpivirine a été bien tolérée au cours de la grossesse et en période post-partum. Il n'y a eu aucune nouvelle donnée de sécurité par rapport au profil de sécurité connu de la rilpivirine chez les adultes infectés par le VIH-1 (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2).
Source : EMA
Effets indésirables
LDL augmenté
amylase pancréatique augmentée
augmentation des transaminases
cholestérol total augmenté
céphalée
insomnie
nausée
sensation vertigineuse
somnolence
état dépressif
Source : ANSM
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