Revestive 5 mg, poudre et solvant pour solution injectable

Classe pharmacothérapeutique : Autres médicaments pour l'appareil digestif et le métabolisme, médicaments divers pour l'appareil digestif et le métabolisme, Code ATC : A16AX08.
Mécanisme d'action
Le GLP-2 (human glucagon-like peptide-2) et un peptide d'origine naturelle secrété par les cellules L de l'intestin et qui augmente le débit sanguin intestinal et portal, inhibe la sécrétion gastrique acide et diminue la motilité intestinale. Le teduglutide est un analogue du GLP-2. Plusieurs études précliniques ont montré que le teduglutide préserve l'intégrité de la muqueuse en favorisant la réparation et la croissance normale de l'intestin par une augmentation de la hauteur des villosités et de la profondeur des cryptes.
Effets pharmacodynamiques
Comme le GLP-2, le teduglutide est une chaîne formée de 33 acides aminés, avec la substitution d'un acide aminé, l'alanine par la glycine, en deuxième position de l'extrémité N-terminale. Cette substitution d'un seul acide aminé par rapport au GLP-2 d'origine naturelle confère une résistance à la dégradation in vivo par l'enzyme dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV), ce qui entraîne un allongement de la demi-vie. Teduglutide augmente la hauteur des villosités et la profondeur des cryptes de l'épithélium intestinal.
Sur la base des observations des études précliniques (voir rubriques 4.4 et 5.3) et du mécanisme d'action proposé se composant d'effets trophiques sur la muqueuse intestinale, il paraît exister un risque de développement de néoplasies de l'intestin grêle et/ou du côlon. Les études cliniques menées n'ont pu exclure ou confirmer une telle augmentation du risque. Plusieurs cas de polypes colorectaux bénins sont survenus durant les études, mais leur fréquence n'a pas été plus élevée comparativement aux patients recevant un placebo. Outre la nécessité d'une coloscopie avec ablation des polypes au moment de l'instauration du traitement (voir rubrique 4.4), la nécessité d'une augmentation de la fréquence de la surveillance doit être déterminée chez chaque patient sur la base de ses caractéristiques (âge et maladie sous-jacente, antécédents de polypes, etc.)
Efficacité clinique
Population pédiatrique
Population pédiatrique âgée de 4 mois à moins de 12 mois
Les données d'efficacité présentées proviennent de 1 étude contrôlée principale et de 1 étude non contrôlée principale d'une durée de 28 semaines et de 2 études d'extension d'une durée allant jusqu'à 9 cycles (24 semaines par cycle) de traitement par teduglutide. Ces études comprenaient des nourrissons de 4 mois à < 12 mois d'âge gestationnel corrigé : 10 nourrissons (2 nourrissons âgés de 4 à < 6 mois, 8 âgés de 6 à < 12 mois) dans l'étude contrôlée (5 dans le bras de traitement par
teduglutide et 5 dans le bras de traitement conventionnel), 2 nourrissons dans l'étude non contrôlée (les deux traités). Dans l'étude contrôlée principale, 6 nourrissons sur les 10 ont achevé l'étude et poursuivi leur participation dans l'étude d'extension (5 traités et 1 non traité). Dans l'étude non contrôlée principale, 2 nourrissons ont achevé l'étude et poursuivi leur participation dans la deuxième étude d'extension (les deux traités). Les nourrissons inclus dans ces études ont été traités par teduglutide 0,05 mg/kg/jour. Malgré la taille réduite de l'échantillon dans les études principales et d'extension, des réductions, cliniquement significatives, du besoin de soutien parentéral, ont été observées.
Étude contrôlée principale
Arrêt total de la nutrition parentérale
Aucun sujet n'a atteint l'autonomie entérale, c'est-à-dire l'arrêt total de la nutrition parentérale (NP) pendant les études principales ou d'extension.
Réduction du volume de la nutrition parentérale
Dans l'étude contrôlée principale, sur la base des données des carnets patients, 3 (60,0 %) sujets inclus dans le bras TED et 1 (20,0 %) sujet inclus dans le bras TC ont connu une réduction d'au moins 20 % du volume de la NP à la fin du traitement (FDT) par rapport à la valeur initiale (des données étaient manquantes pour 2 sujets du bras TC). Dans le bras TED, la variation moyenne du volume de la NP à la FDT par rapport à la valeur initiale était de -21,5 ± 28,91 ml/kg/jour (-24,8 %). Dans le bras TC, la variation moyenne du volume de la NP à la FDT par rapport à la valeur initiale était
de -9,5 ± 7,50 ml/kg/jour (-16,8 %).
Réduction de l'apport calorique de la nutrition parentérale
Dans l'étude contrôlée principale, sur la base des données des carnets patients, la variation moyenne en pourcentage de l'apport calorique dans la NP à la FDT par rapport à la valeur initiale était
de -27,0 ± 29,47 % pour les sujets du bras TED et de -13,7 ± 21,87 % pour ceux du bras TC.
Réduction de la durée de perfusion
Dans le bras TED de l'étude contrôlée principale, la variation de la durée de perfusion de la NP du carnet à la FDT par rapport à la valeur initiale était de -3,1 ± 3,31 heures/jour (-28,9%) et
de -1,9 ± 2,01 jours/semaine (-28,5 %). Dans le bras TC, la variation de la durée de perfusion de la NP du carnet à la FDT par rapport à la valeur initiale était de -0,3 ± 0,63 heures/jour (-1,9 %) et aucune variation n'a été observée dans le nombre de jours par semaine de la durée de perfusion de la NP.
Étude non contrôlée principale
Arrêt total de la nutrition parentérale
Aucun nourrisson n'a atteint l'arrêt total de la nutrition parentérale.
Réduction du volume de la nutrition parentérale
Chez les 2 nourrissons inclus dans l'étude et l'ayant achevée, une réduction ≥ 20 % du volume de la NP a été enregistrée chez 1 nourrisson au cours du traitement par teduglutide. La variation moyenne du volume de la NP à la FDT par rapport à la valeur initiale était de -26,2 ± 13,61 ml/kg/jour (-26,7 %).
Réduction de l'apport calorique de la nutrition parentérale
Chez les nourrissons, la variation moyenne de l'apport calorique dans la NP à la FDT par rapport à la valeur initiale était de -13,8 ± 3,17 kcal/kg/jour (-25,7 %).
Réduction de la durée de perfusion
Il n'y a eu aucune variation du nombre d'heures d'utilisation quotidienne de la NP chez les
2 nourrissons au cours de l'étude.
Population pédiatrique âgée de 1 à 17 ans
Les données d'efficacité présentées proviennent de 2 études contrôlées chez des patients pédiatriques d'une durée allant jusqu'à 24 semaines. Ces études comprenaient 101 patients des groupes d'âge
suivants : 5 patients âgés de 1 à 2 ans, 56 patients de 2 à moins de 6 ans, 32 patients de 6 à moins de 12 ans, 7 patients de 12 à moins de 17 ans et 1 patient de 17 à moins de 18 ans. Malgré la taille réduite de l'échantillon qui ne permettait pas de comparaisons statistiques, des réductions, cliniquement significatives, du besoin de soutien parentéral, ont été observées dans tous les groupes d'âge.
Le teduglutide a été étudié dans une étude clinique en ouvert de 12 semaines menée chez 42 enfants et adolescents âgés de 1 an à 14 ans présentant un SGC qui étaient dépendants de la nutrition parentérale. Les objectifs de l'étude étaient d'évaluer la sécurité, la tolérance et l'efficacité du teduglutide par rapport au traitement conventionnel. Trois (3) doses de teduglutide, 0,0125 mg/kg par jour (n = 8), 0,025 mg/kg par jour (n = 14) et 0,05 mg/kg par jour (n = 15) ont été évaluées pendant 12 semaines. Cinq (5) patients ont été inclus dans une cohorte recevant un traitement conventionnel.
Arrêt total de la nutrition parentérale
La nutrition parentérale avait été totalement arrêtée à la semaine 12 chez trois patients (3/15, 20 %) recevant la dose de teduglutide recommandée. Après une période de sevrage de 4 semaines, l'apport parentéral a été réinstauré chez deux de ces patients.
Réduction du volume de la nutrition parentérale
La réduction moyenne du volume de la nutrition parentérale à la semaine 12 par rapport au volume initial dans la population ITT, sur la base des données de prescription par le médecin, a été de -2,57 (± 3,56) l/semaine, soit une diminution moyenne de -39,11 % (± 40,79) versus 0,43 (± 0,75) l/semaine, soit une augmentation de 7,38 % (± 12,76) dans la cohorte recevant le traitement conventionnel. À la semaine 16 (4 semaines après la fin du traitement), les réductions du volume de la nutrition parentérale étaient encore évidentes, mais inférieures à celles observées à la semaine 12 lorsque les patients recevaient toujours le teduglutide (diminution moyenne de -31,80 % (± 39,26) par rapport à une augmentation de 3,92 % (± 16,62) dans le groupe de traitement conventionnel).
Réduction de l'apport calorique de la nutrition parentérale
À la semaine 12, il a été observé une variation moyenne de -35,11 % (± 53,04) par rapport à la valeur initiale de l'apport calorique de la nutrition parentérale dans la population ITT, sur la base des données de prescription du médecin. La variation correspondante dans la cohorte recevant le traitement conventionnel était de 4,31 % (± 5,36). À la semaine 16, l'apport calorique dans la nutrition parentérale a continué à diminuer, avec des variations moyennes par rapport à la valeur initiale en pourcentage de -39,15 % (± 39,08) versus -0,87 % (± 9,25) dans la cohorte recevant le traitement conventionnel.
Augmentation du volume de la nutrition entérale et de l'apport calorique de la nutrition entérale
Sur la base des données de prescription, la variation moyenne en pourcentage du volume de la nutrition entérale à la semaine 12 par rapport au volume initial dans la population ITT a été de
25,82 % (± 41,59) versus 53,65 % (± 57,01) dans la cohorte recevant le traitement conventionnel. L'augmentation correspondante de l'apport calorique dans la nutrition entérale était de 58,80 %
(± 64,20) versus 57,02 % (± 55,25) dans la cohorte recevant le traitement conventionnel.
Réduction de la durée de perfusion
La diminution moyenne du nombre de jours par semaine de nutrition parentérale à la semaine 12 par rapport à la valeur initiale dans l'étude dans la population ITT, sur la base des données de prescription du médecin, a été de -1,36 (± 2,37) jours par semaine, soit une diminution en pourcentage de -24,49 % (± 42,46). Il n'a pas été observé de modification par rapport à la valeur initiale dans la cohorte de traitement conventionnel. Quatre patients (26,7 %) recevant le teduglutide à la dose recommandée ont obtenu une diminution d'au moins trois jours des besoins de nutrition parentérale.
À la semaine 12, sur la base des données des carnets patients, il a été observé des réductions moyennes en pourcentage de 35,55 % (± 35,23) du nombre d'heures par jour par rapport à la valeur initiale, ce qui correspondait à des réductions de -4,18 (± 4,08) heures par jour d'utilisation de la nutrition parentérale, tandis que la variation de ce paramètre au même temps d'évaluation chez les patients de la cohorte de traitement conventionnel a été minimale.
Une étude supplémentaire multicentrique, randomisée en double aveugle, d'une durée de 24 semaines, a été menée chez 59 enfants et adolescents âgés de 1 an à 17 ans qui étaient dépendants de la nutrition parentérale. L'objectif était d'évaluer la sécurité/tolérance, la pharmacocinétique et l'efficacité du teduglutide. Deux doses de teduglutide ont été étudiées : 0,025 mg/kg par jour (n = 24) et 0,05 mg/kg par jour (n = 26) ; 9 patients ont été inclus dans un bras recevant un traitement conventionnel. La randomisation était stratifiée en fonction de l'âge dans les groupes posologiques. Les résultats ci-dessous sont ceux observés dans la population ITT à la dose recommandée de 0,05 mg/kg par jour.
Arrêt total de la nutrition parentérale
Le critère d'évaluation supplémentaire d'autonomie entérale a été atteint à la semaine 24 chez trois (3) sujets pédiatriques du groupe 0,05 mg/kg.
Réduction du volume de la nutrition parentérale
Sur la base des données des carnets patients, le critère d'évaluation principal, une réduction ≥ 20 % du volume de la nutrition parentérale/de la perfusion intraveineuse par rapport au volume initial à la fin du traitement, a été atteint chez 18 patients (69,2 %) du groupe 0,05 mg/kg par jour ; dans le bras recevant le traitement conventionnel, ce critère a été atteint chez 1 patient (11,1 %).
La variation moyenne du volume de la nutrition parentérale à la semaine 24 par rapport au volume initial, sur la base des carnets patients, a été de -23,30 (± 17,50) ml/kg/jour, soit une variation moyenne de -41,57 % (± 28,90) ; la variation moyenne dans le bras recevant le traitement conventionnel a été de 6,03 (± 4,5) ml/kg/jour, (soit une variation moyenne de -10,21 % [± 13,59]).
Réduction de la durée de perfusion
À la semaine 24, la diminution de la durée de perfusion était de -3,03 (± 3,84) heures par jour dans le bras 0,05 mg/kg/jour, soit une variation en pourcentage de -26,09 % (± 36,14). La variation par rapport à la valeur initiale dans le bras recevant le traitement conventionnel était de -0,21 (± 0,69) heures par jour (-1,75 % [± 5,89]).
À la semaine 24, sur la base des données des carnets patients, la diminution moyenne du nombre de jours par semaine de nutrition parentérale par rapport à la valeur initiale était de -1,34 (± 2,24) jours par semaine, soit une diminution en pourcentage de -21,33 % (± 34,09). Il n'a pas été observé de diminution du nombre de jours par semaine de nutrition parentérale/perfusion intraveineuse dans le bras recevant le traitement conventionnel.
Adultes
Le teduglutide a été étudié lors d'une étude multicentrique ouverte de détermination de dose d'une durée de 21 jours chez 17 patients présentant un SGC qui, assignés à un groupe de traitement sur cinq possibles, ont été traités par 0,03, 0,10 ou 0,15 mg/kg de teduglutide une fois par jour ou 0,05 ou 0,075 mg/kg deux fois par jour. Le traitement a résulté en une amélioration d'environ
750 à 1 000 ml/jour de l'absorption gastro-intestinale des liquides, avec une augmentation de celle des macronutriments et des électrolytes, une diminution de l'excrétion fécale des macronutriments et des liquides et un accroissement des adaptations structurelles et fonctionnelles majeures de la muqueuse intestinale. Les adaptations structurelles ont été transitoires et sont revenues à la situation initiale dans les trois semaines suivant l'arrêt du traitement.
Lors d'une étude pivot de phase III en double aveugle contrôlée par placebo menée chez des patients atteints de SGC chez qui une nutrition parentérale était requise, 43 patients ont été randomisés pour recevoir une dose de 0,05 mg/kg/jour de teduglutide et 43 un placebo pendant une durée allant jusqu'à 24 semaines.
La proportion de patients ayant obtenu une réduction de 20 à 100 % de la nutrition parentérale aux semaines 20 et 24 était différente de façon statistiquement significative entre les patients traités par le teduglutide (27 patients sur 43, 62,8 %) et ceux recevant le placebo (13 patients sur 43, 30,2 % ;
p = 0,002). Le traitement par le teduglutide a résulté en une réduction de 4,4 l/semaine des besoins en nutrition parentérale (la valeur avant traitement étant de 12,9 litres) à la semaine 24, comparativement à 2,3 l/semaine (la valeur avant traitement étant de 13,2 litres) dans le groupe placebo. Le temps sous
nutrition parentérale a diminué d'au moins un jour chez 21 patients du groupe teduglutide (48,8 %) et 9 du groupe placebo (20,9 %) (p = 0,008).
Quatre-vingt-dix-sept pour cent (97 %) des patients (37 sur 39 traités par le teduglutide) ayant achevé l'étude contrôlée par placebo sont entrés dans une étude d'extension à long terme dans laquelle tous les patients ont reçu 0,05 mg/kg/jour de Revestive pendant une durée supplémentaire allant jusqu'à
2 ans. Au total, 88 patients ont participé à cette étude d'extension dont 39 traités par placebo et
12 inclus, mais non randomisés, dans l'étude précédente ; 65 des 88 patients ont terminé l'étude d'extension. Une augmentation de la réponse au traitement a persisté pendant une durée allant jusqu'à 2,5 ans dans tous les groupes exposés au teduglutide en termes de réduction du volume de nutrition parentérale, de gain de jours supplémentaires sans nutrition parentérale par semaine et d'arrêt total de l'apport parentéral.
Trente (30) des 43 patients traités par le teduglutide dans l'étude pivot ayant participé à l'étude d'extension ont achevé 30 mois de traitement au total. Chez ceux-ci, une réduction d'au moins 20 % de l'apport parentéral a été obtenue chez 28 patients (93 %). Parmi les répondeurs de l'étude pivot ayant achevé l'étude d'extension, la réponse au teduglutide était maintenue chez 21 patients sur 22 (96 %) après une période supplémentaire de 2 ans de traitement continu.
La réduction moyenne de la nutrition parentérale (n = 30) était de 7,55 l/semaine (soit une réduction de 65,6 % par rapport à la valeur initiale). La nutrition parentérale a été totalement arrêtée chez
10 patients traités pendant 30 mois par le teduglutide. Les patients ont été maintenus sous teduglutide même s'ils ne nécessitaient plus de nutrition parentérale. Ces 10 patients avaient eu besoin d'une nutrition parentérale pendant 1,2 à 15,5 ans et avant le traitement par le teduglutide, ils avaient eu besoin d'un volume de nutrition parentérale compris entre 3,5 l/semaine et 13,4 l/semaine. À la fin de l'étude, 21 (70 %), 18 (60 %) et 18 (60 %) des 30 patients ayant terminé l'étude avaient obtenu une réduction de 1, 2 ou 3 jours par semaine de l'apport parentéral, respectivement.
Parmi les 39 patients sous placebo, 29 ont achevé 24 mois de traitement par le teduglutide. La réduction moyenne de la nutrition parentérale était de 3,11 l/semaine (soit une réduction supplémentaire de 28,3 %). Seize (16, 55,2 %) des 29 patients ayant achevé l'étude ont obtenu une réduction de la nutrition parentérale d'au moins 20 %. À la fin de l'étude, 14 (48,3 %), 7 (24,1 %) et 5 (17,2 %) des patients avaient obtenu une réduction de 1, 2 ou 3 jours par semaine de la nutrition parentérale, respectivement. L'apport parentéral a été totalement arrêté pour deux (2) patients pendant le traitement par le teduglutide.
Parmi les 12 patients non randomisés dans l'étude pivot, 6 ont achevé 24 mois de traitement par le teduglutide. La réduction moyenne de la nutrition parentérale était de 4,0 l/semaine (soit une réduction de 39,4 % par rapport à la valeur initiale : le début de l'étude d'extension) et une réduction d'au moins 20 % de l'apport parentéral a été obtenue chez 4 des 6 patients ayant achevé l'étude (66,7 %). À la fin de l'étude, une réduction de 1, 2 ou 3 jours par semaine de l'apport parentéral a été obtenue chez
3 (50 %), 2 (33 %) et 2 (33 %) patients, respectivement. L'apport parentéral a été totalement arrêté chez un patient pendant le traitement par le teduglutide.
Lors d'une autre étude de phase III en double aveugle contrôlée par placebo, des patients atteints de SGC chez qui une nutrition parentérale était requise ont reçu une dose de 0,05 mg/kg/jour (n = 35) ou de 0,10 mg/kg/jour (n = 32) de teduglutide ou un placebo (n = 16) pendant des durées allant jusqu'à 24 semaines.
L'analyse principale de l'efficacité dans cette étude n'a pas montré de différence statistiquement significative entre le groupe teduglutide 0,10 mg/kg et le groupe placebo, tandis que la proportion des patients ayant obtenu une réduction d'au moins 20 % de la nutrition parentérale aux semaines 20 et 24 était significativement différente entre le groupe teduglutide 0,05 mg/kg/jour (46 %) et le groupe placebo (6,3 % ; p < 0,01). Le traitement par le teduglutide a résulté en une réduction de 2,5 l/semaine des besoins en nutrition parentérale (comparativement à 9,6 litres avant traitement) à la semaine 24, versus 0,9 l/semaine (comparativement à 10,7 litres avant traitement) dans le groupe placebo.
Le traitement par le teduglutide a induit un accroissement de l'absorption épithéliale en augmentant significativement la hauteur des villosités dans l'intestin grêle.
Soixante-cinq (65) patients présentant un SGC ont été inclus dans une étude de suivi comportant jusqu'à 28 semaines supplémentaires de traitement. La dose précédemment attribuée a été maintenue durant la totalité de la phase d'extension chez les patients du groupe teduglutide, tandis que ceux du groupe placebo ont été assignés par randomisation pour recevoir 0,05 ou 0,10 mg/kg/jour de teduglutide.
La réduction de 20 % des besoins en nutrition parentérale observée aux semaines 20 et 24 de l'étude initiale a persisté chez 75 % des patients sous teduglutide après un traitement continu allant
jusqu'à un an.
La réduction moyenne du volume hebdomadaire moyen de la nutrition parentérale a été de
4,9 l/semaine (réduction de 52 % par rapport à l'entrée dans l'étude) au bout d'un an de traitement continu par teduglutide.
La nutrition parentérale a été totalement arrêtée à la semaine 24 chez deux (2) patients recevant la dose de teduglutide recommandée, et a pu également l'être chez un autre patient durant l'étude de suivi.
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Revestive dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement du SGC (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).