Retacrit 1000 ui/0,3 ml, solution injectable en seringue préremplie

Classe pharmacothérapeutique : Autres produits antianémiques, érythropoïétine, Code ATC : B03XA01
Retacrit est un médicament biosimilaire. Des informations détaillées sont disponibles sur le siteinternet de l'Agence européenne desmédicamentshttp://www.ema.europa.eu.
Mécanisme d'action
L'érythropoïétine (EPO),une hormone glycoprotéique qui est principalement produite par les reins en réponse à une hypoxie est le principal régulateur de la production des globules rouges (GR). L'EPO intervient à tous les stades du développement érythroïde et exerce son effet principal au niveau des précurseurs érythroïdes. Une fois l'EPO liée à son récepteur présent à la surface des cellules, elle active les voies de transduction du signal qui interfèrent avec l'apoptose et stimule la prolifération des cellules érythroïdes. L'EPO humaine recombinante (époétine zêta), produite dans les cellules d'ovaires de hamster chinois, est constituée de 165 acides aminés dont la séquence est identique à celle de l'EPO humaine retrouvée dans les urines ; les 2 molécules ne peuvent pas être différenciées à partir de tests fonctionnels. Le poids moléculaire apparent de l'érythropoïétine se situe entre 32 000 et
40 000 daltons.
L'érythropoïétine est un facteur de croissance qui stimule essentiellement la production des globules rouges. Des récepteurs à l'érythropoïétine peuvent être exprimés à la surface de diverses cellules tumorales.
Effets pharmacodynamiques
Volontaires sains
Après l'administration de doses uniques (20 000 à 160 000 UI par voie sous-cutanée) d'époétine alfa, une réponse dose-dépendante a été observée pour les marqueurs pharmacodynamiques étudiés, parmi lesquels : les réticulocytes, les globules rouges et l'hémoglobine. Une courbe des concentrations en fonction du temps bien définie, avec un pic et un retour aux valeurs initiales, a été observée pour les variations du pourcentage de réticulocytes. Une courbe moins bien définie a été observée pour les globules rouges et l'hémoglobine. De manière générale, tous les marqueurs pharmacodynamiques ont augmenté de manière linéaire, la réponse atteinte étant maximale aux niveaux des doses les plus élevés.
D'autres études pharmacodynamiques ont comparé l'administration de 40 000 UI une fois par semaine à l'administration de 150 UI/kg 3 fois par semaine. Malgré des différences en ce qui concerne les courbes de concentration en fonction du temps, la réponse pharmacodynamique (telle que mesurée par les variations du pourcentage de réticulocytes, d'hémoglobine et du nombre total de globules rouges) a été similaire entre ces schémas posologiques. Des études supplémentaires ont comparé le schéma posologique de 40 000 UI d'époétine alfa une fois par semaine à l'administration par voie sous-cutanée de doses allant de 80 000 à 120 000 UI toutes les deux semaines. Globalement, d'après les résultats de ces études pharmacodynamiques menées chez des sujets sains, le schéma posologique de 40 000 UI une fois par semaine semble être plus efficace en ce qui concerne la production de globules rouges que les schémas d'administration toutes les deux semaines, bien qu'avec les schémas d'administration une fois par semaine et toutes les deux semaines, la production de réticulocytes observée ait été similaire.
Insuffisance rénale chronique (IRC)
Il a été démontré que l'époétine alfa stimule l'érythropoïèse chez les patients en IRC anémiques, y compris chez les patients en dialyse ou non encore dialysés. Le premier signe d'une réponse à l'époétine alfa est une augmentation de la numération des réticulocytes dans les 10 jours, suivie d'une augmentation de la numération des globules rouges, de l'hémoglobine et de l'hématocrite, habituellement dans les 2 à 6 semaines. La réponse, en ce qui concerne l'hémoglobine, est variable selon les patients et peut être influencée par les réserves en fer et la présence de problèmes médicaux concomitants.
Anémie induite par la chimiothérapie
Il a été démontré que l'époétine alfa administrée 3 fois par semaine ou une fois par semaine augmente la concentration en hémoglobine et diminue les besoins transfusionnels après le premier mois de traitement chez les patients anémiques atteints d'un cancer sous chimiothérapie.
Dans une étude comparant les schémas posologiques 150 UI/kg 3 fois par semaine et 40 000 UI une fois par semaine chez des sujets sains et des sujets anémiques atteints d'un cancer, les profils de variations en fonction du temps du pourcentage de réticulocytes, d'hémoglobine et du nombre total de globules rouges ont été similaires entre les deux schémas posologiques chez les sujets sains comme chez les sujets anémiques atteints d'un cancer. Les ASC de chacun des paramètres pharmacodynamiques ont été similaires entre les schémas posologiques 150 UI/kg 3 fois par semaine et 40 000 UI une fois par semaine chez les sujets sains, et également chez les sujets anémiques atteints d'un cancer.
Patients adultes devant subir une intervention chirurgicale inclus dans un programme de transfusion autologue programmée
Il a été démontré que l'époétine alfa stimule la production de globules rouges afin d'accroître le recueil de sang autologue et de limiter la baisse de l'hémoglobine chez les patients adultes devant subir une intervention chirurgicale majeure programmée pour lesquels on pense que le prélèvement de sang préalable ne sera pas suffisant pour satisfaire l'ensemble de leurs besoins périopératoires en sang. Les effets les plus importants sont observés chez les patients dont la concentration en hémoglobine est faible (≤ 13 g/dl ; 8,1 mmol/l).
Traitement de patients adultes devant subir une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée
Chez les patients devant subir une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée qui présentent une concentration en hémoglobine pré-traitement > 10 g/dl et ≤ 13 g/dl, il a été démontré que l'époétine alfa diminue le risque de recevoir des transfusions homologues et accélère la reconstitution érythroïde (augmentation des taux d'hémoglobine, des taux d'hématocrite et du nombre de réticulocytes).
Efficacité et sécurité cliniques
Insuffisance rénale chronique
L'époétine alfa a été étudiée dans des essais cliniques menés chez des patients adultes anémiques en IRC, y compris des patients sous hémodialyse et non encore dialysés, pour traiter l'anémie et maintenir l'hématocrite dans un intervalle de concentrations cibles allant de 30 à 36 %.
Dans les essais cliniques, avec des posologies initiales allant de 50 à 150 UI/kg, trois fois par semaine, environ 95 % de l'ensemble des patients ont répondu au traitement avec une augmentation de l'hématocrite cliniquement significative. Après deux mois de traitement environ, pratiquement tous les patients n'étaient plus dépendants de transfusions. Une fois que l'hématocrite cible a été atteint, la dose d'entretien a été déterminée individuellement pour chaque patient.
Dans les trois essais cliniques les plus importants menés chez des patients adultes en dialyse, la dose d'entretien médiane nécessaire pour maintenir l'hématocrite entre 30 et 36 % a été approximativement de 75 UI/kg administrée 3 fois par semaine.
Dans une étude multicentrique sur la qualité de vie, contrôlée contre placebo et menée en double aveugle chez des patients en IRC sous hémodialyse, une amélioration cliniquement et statistiquement significative a été observée chez les patients traités par époétine alfa, par rapport au groupe ayant reçu le placebo, lors des mesures de la fatigue, des symptômes physiques, des relations sociales et de la dépression (questionnaire KDQ [Kidney Disease Questionnaire]) après six mois de traitement. Les patients du groupe traité par époétine alfa ont également été recrutés dans une étude d'extension en ouvert qui a mis en évidence que l'amélioration de leur qualité de vie était maintenue pendant 12 mois supplémentaires.

Patients adultes insuffisants rénaux non encore dialysés

Dans les essais cliniques menés chez des patients atteints d'IRC non encore dialysés traités par époétine alfa, la durée moyenne du traitement a été de près de cinq mois. Ces patients ont répondu au traitement par époétine alfa de manière similaire à ce qui a été observé chez les patients en dialyse. Les patients atteints d'IRC non encore dialysés ont présenté une augmentation dose-dépendante et durable de l'hématocrite lorsque l'époétine alfa a été administrée par voie intraveineuse ou par voie sous-cutanée. Une augmentation de l'hématocrite à des niveaux similaires a été observée lorsque l'époétine alfa a été administrée par l'une ou l'autre des deux voies. De plus, il a été montré que des doses d'époétine alfa allant de 75 à 150 UI/kg par semaine maintenaient l'hématocrite entre 36 et 38 % pendant une durée pouvant aller jusqu'à six mois.
Dans 2 études avec un intervalle prolongé entre les doses d'époétine alfa (3 fois par semaine, une fois par semaine, une fois toutes les 2 semaines et une fois toutes les 4 semaines), certains patients chez lesquels l'intervalle entre les doses était plus long n'ont pas maintenu des taux d'hémoglobine suffisants et ont fini par répondre aux critères de retrait de l'étude définis par le protocole (0 % dans le groupe traité une fois par semaine, 3,7 % dans le groupe traité une fois toutes les 2 semaines et 3,3 % dans le groupe traité une fois toutes les 4 semaines).
Un essai prospectif randomisé (CHOIR) a évalué 1 432 patients insuffisants rénaux chroniques anémiques non dialysés. Les patients ont été assignés à un traitement par époétine alfa visant à maintenir une concentration en hémoglobine de 13,5 g/dl (supérieure à la concentration en hémoglobine recommandée) ou de 11,3 g/dl. Un évènement cardiovasculaire majeur (décès, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou hospitalisation pour une insuffisance cardiaque congestive) est survenu chez 125 (18 %) des 715 patients du groupe visant la concentration en hémoglobine plus élevée, contre 97 (14 %) des 717 patients du groupe visant la concentration en hémoglobine plus basse (hazard ratio [HR] : 1,3 ; IC à 95 % : 1,0–1,7 ; p = 0,03).
Des analyses post-hoc groupées des études cliniques sur les ASE ont été réalisées chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique (dialysés, non dialysés, diabétiques et non diabétiques). Une tendance à une augmentation des estimations du risque de mortalité toutes causes confondues et d'événements cardiovasculaires et cérébrovasculaires associés à des doses cumulées d'ASE plus élevées, indépendamment du statut vis-à-vis du diabète ou de la dialyse, a été observée (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Traitement des patients présentant une anémie induite par la chimiothérapie
L'époétine alfa a été étudiée dans des essais cliniques menés chez des patients adultes atteints d'un cancer et anémiques présentant des tumeurs lymphoïdes et solides, et chez des patients recevant divers protocoles de chimiothérapie, dont des protocoles contenant ou non du platine. Dans ces essais, il a été montré que l'époétine alfa administrée 3 fois par semaine et une fois par semaine augmentait le taux d'hémoglobine et diminuait les besoins transfusionnels après le premier mois de traitement chez les patients anémiques atteints d'un cancer. Dans certaines études, la phase en double aveugle a été suivie d'une phase en ouvert durant laquelle tous les patients ont reçu l'époétine alfa et une persistance de l'effet a été observée.
Les données disponibles semblent indiquer que les patients atteints d'hémopathies malignes et de tumeurs solides répondent de manière équivalente au traitement par époétine alfa, et que les patients avec ou sans infiltration tumorale de la moelle osseuse répondent de manière équivalente au traitement par époétine alfa. Dans les essais portant sur la chimiothérapie, deux paramètres ont permis de démontrer que l'intensité de la chimiothérapie était comparable entre les groupes traités par époétine alfa et les groupes sous placebo : l'aire sous la courbe de la numération des neutrophiles en fonction du temps a été similaire chez les patients traités par époétine alfa et chez les patients sous placebo et la proportion de patients dont la numération absolue des neutrophiles est tombée en dessous de 1 000 et de 500 cellules/μl a également été similaire dans les groupes traités par époétine alfa et sous placebo.
Dans un essai prospectif, randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo, mené chez
375 patients anémiques recevant une chimiothérapie sans platine pour diverses hémopathies malignes de type non myéloïde, il a été observé une diminution significative des conséquences de l'anémie (p. ex., fatigue, baisse d'énergie et réduction de l'activité) mesurées par les instruments et échelles suivantes : échelle générale d'évaluation fonctionnelle pour les thérapies du cancer – anémie (FACT-An), échelle FACT-An pour la fatigue et échelle analogique linéaire du cancer (CLAS). Deux autres essais randomisés, contrôlés contre placebo, d'effectifs plus réduits, n'ont pas permis de montrer une amélioration significative des paramètres de qualité de vie sur les échelles EORTC-QLQ-C30 et CLAS, respectivement.
La survie et la progression tumorale ont été étudiées dans le cadre de cinq vastes études cliniques contrôlées portant au total sur 2 833 patients, dont quatre études en double aveugle, contrôlées contre
placebo et une étude en ouvert. Les études ont recruté soit des patients traités par chimiothérapie (deux études) soit des patients issus de populations chez lesquelles l'utilisation d'ASE n'est pas indiquée : anémie chez des patients atteints d'un cancer non traités par chimiothérapie et patients atteints de cancers de la tête et du cou traités par radiothérapie. Dans deux des études, la concentration en hémoglobine souhaitée était de > 13 g/dl (8,1 mmol/l) ; dans les trois autres études, elle était de 12 à 14 g/dl (7,5 à 8,7 mmol/l). Dans l'étude en ouvert, aucune différence dans la survie globale n'a été observée entre les patients traités par l'érythropoïétine humaine recombinante et les sujets témoins. Dans les quatre études contrôlées contre placebo, les hazard ratios pour la survie globale ont été compris entre 1,25 et 2,47 en faveur des groupes témoins. Ces études ont fait apparaître de façon cohérente un surplus statistiquement significatif et inexpliqué de mortalité chez les patients atteints d'anémie associée à divers cancers courants et recevant une érythropoïétine humaine recombinante par comparaison avec les sujets témoins. Les différences d'incidence des thromboses et des complications associées entre les sujets recevant l'érythropoïétine humaine recombinante et les sujets du groupe témoin ne suffisent pas à expliquer de façon satisfaisante les résultats des essais concernant la survie globale.
Une analyse des données individuelles a également été réalisée sur plus de 13 900 patients atteints d'un cancer (sous chimiothérapie, radiothérapie, chimioradiothérapie ou non traités) participant à 53 essais cliniques contrôlés portant sur plusieurs époétines. La méta-analyse des données de survie globale a donné un hazard ratio estimé ponctuellement à 1,06 en faveur des sujets témoins (IC à 95 % : 1,00–1,12 ; 53 essais et 13 933 patients) et, chez les patients atteints d'un cancer sous chimiothérapie, le hazard ratio de la survie globale était de 1,04 (IC à 95 % : 0,97–1,11 ; 38 essais et 10 441 patients). Les méta-analyses indiquent également de façon cohérente un risque relatif significativement accru d'événements thromboemboliques chez les patients atteints d'un cancer recevant une érythropoïétine humaine recombinante (voir rubrique 4.4).
Une étude randomisée, en ouvert, multicentrique a été menée chez 2 098 femmes anémiques atteintes d'un cancer du sein métastatique, qui recevaient une chimiothérapie de première ou de deuxième intention. Cette étude de non-infériorité visait à écarter une augmentation de 15 % du risque de progression tumorale ou de décès dans le groupe époétine alfa plus traitement de référence par comparaison avec le traitement de référence seul. Au moment du gel des données cliniques, la survie sans progression (SSP) médiane évaluée par l'investigateur était de 7,4 mois dans chaque groupe (HR : 1,09, IC à 95 % : 0,99–1,20). L'objectif de l'étude n'a donc pas été atteint. Un nombre significativement moindre de patientes avaient reçu des transfusions d'hématies dans le groupe époétine alfa plus traitement de référence (5,8 % contre 11,4 %). Toutefois, un nombre significativement plus élevé de patientes avaient connu des événements vasculaires thrombotiques dans le groupe époétine alfa plus traitement de référence (2,8 % contre 1,4 %). Au moment de l'analyse finale, 1 653 décès avaient été signalés. La survie globale médiane dans le groupe époétine alfa plus traitement de référence était de 17,8 mois, contre 18,0 mois dans le groupe recevant uniquement le traitement de référence (HR : 1,07, IC à 95 % : 0,97–1,18). Le délai médian jusqu'à progression de la maladie (DPM) basé sur la maladie évolutive (ME) déterminée par l'investigateur était de 7,5 mois dans le groupe époétine alfa plus traitement de référence et de 7,5 mois dans le groupe recevant le traitement de référence (HR : 1,099, IC à 95 % : 0,998–1,210). Le DPM médian basé sur la ME déterminée par le CEI était de 8,0 mois dans le groupe époétine alfa plus traitement de référence et de 8,3 mois dans le groupe recevant le traitement de référence (HR : 1,033, IC à 95 % :
0,924–1,156).
Programme de transfusion autologue programmée
L'effet de l'époétine alfa pour faciliter le don de sang autologue chez des patients présentant un hématocrite bas (≤ 39 % et sans anémie sous-jacente due à une carence en fer) et devant subir une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée a été évalué dans une étude en double aveugle, contrôlée contre placebo chez 204 patients et dans une étude en simple aveugle, contrôlée contre placebo chez 55 patients.
Dans l'étude en double aveugle, les patients ont été traités par 600 UI/kg d'époétine alfa ou par placebo, par voie intraveineuse, en une administration par jour, tous les 3 à 4 jours sur une période de
3 semaines (6 doses au total). En moyenne, il a été possible d'effectuer un prélèvement préalable de significativement plus d'unités de sang chez les patients traités par époétine alfa (4,5 unités) que chez les patients traités par placebo (3,0 unités).
Dans l'étude en simple aveugle, les patients ont été traités par 300 UI/kg ou 600 UI/kg d'époétine alfa, ou par placebo, par voie intraveineuse, en une administration par jour, tous les 3 à 4 jours sur une période de 3 semaines (6 doses au total). Il a également été possible d'effectuer un prélèvement préalable de significativement plus d'unités de sang chez les patients traités par époétine alfa
(300 UI/kg d'époétine alfa = 4,4 unités ; 600 UI/kg d'époétine alfa = 4,7 unités) que chez les patients traités par placebo (2,9 unités).
Le traitement par l'époétine alfa a réduit le risque d'exposition au sang allogénique de 50 % par comparaison avec les patients n'ayant pas reçu d'époétine alfa.
Intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée
L'effet de l'époétine alfa (300 UI/kg ou 100 UI/kg) sur l'exposition à des transfusions de sang allogénique a été évalué dans un essai clinique en double aveugle, contrôlé contre placebo, mené chez des patients adultes sans carence en fer devant subir une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée de la hanche ou du genou. L'époétine alfa a été administrée par voie sous-cutanée pendant 10 jours avant l'intervention, le jour de l'intervention et pendant 4 jours après l'intervention. Les patients ont été classés en fonction de leur concentration en hémoglobine initiale (≤ 10 g/dl, entre > 10 g/dl et ≤ 13 g/dl, et > 13 g/dl).
L'époétine alfa à 300 UI/kg a significativement réduit le risque de transfusion allogénique chez les patients dont la concentration en hémoglobine pré-traitement était entre > 10 g/dl et ≤ 13 g/dl. Seize pour cent des patients traités par 300 UI/kg d'époétine alfa, 23 % des patients traités par 100 UI/kg d'époétine alfa et 45 % des patients traités par placebo ont eu besoin de transfusions.
Un essai en ouvert mené sur des groupes parallèles chez des sujets adultes sans carence en fer présentant une concentration en hémoglobine pré-traitement entre ≥ 10 g/dl et ≤ 13 g/dl et devant subir une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée de la hanche ou du genou a comparé l'administration de 300 UI/kg par jour d'époétine alfa par voie sous-cutanée pendant 10 jours avant l'intervention, le jour de l'intervention et pendant quatre jours après l'intervention, à l'administration de 600 UI/kg d'époétine alfa par voie sous-cutanée une fois par semaine pendant les 3 semaines précédant l'intervention et le jour de l'intervention.
Entre les périodes pré-traitement et pré-intervention, l'augmentation moyenne de l'hémoglobine dans le groupe traité par 600 UI/kg par semaine (1,44 g/dl) a été deux fois plus importante que celle observée dans le groupe traité par 300 UI/kg par jour (0,73 g/dl). Les concentrations moyennes en hémoglobine ont été similaires dans les deux groupes de traitement pendant toute la période postopératoire.
La réponse érythropoïétique observée dans les deux groupes de traitement a entraîné des taux de transfusion similaires (16 % dans le groupe traité par 600 UI/kg par semaine et 20 % dans le groupe traité par 300 UI/kg par jour).
Traitement des patients adultes atteints de SMD de risque faible ou intermédiaire 1
Une étude multicentrique randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo a évalué l'efficacité et la sécurité de l'époétine alfa chez les sujets adultes anémiques atteints d'un SMD de risque faible ou intermédiaire 1.
Les sujets ont été classés en fonction du taux d'érythropoïétine sérique (EPOs) et du statut transfusionnel avant l'inclusion.
Les principales caractéristiques initiales pour le palier < 200 mU/mL sont présentées dans le tableau ci-dessous.

Caractéristiques initiales des sujets avec un taux d'EPO sérique < 200 mU/mL à la sélection
	Randomisé
	Epoétine alfa	Placebo
Total (N)b	85a	45
Taux d'EPO sérique à la sélection < 200 mU/mL (N)	71	39
Hémoglobine (g/l)
N	71	39
Moyenne	92,1 (8,57)	92,1 (8,51)
Médiane	94,0	96,0
Intervalle	(71 ; 109)	(69 ; 105)
Moyenne (IC à 95 %)	(90,1 ; 94,1)	(89,3 ; 94,9)
Transfusions antérieures
N	71	39
Oui	31 (43,7 %)	17 (43,6 %)
≤ 2 unités CGR	16 (51,6 %)	9 (52,9 %)
˃ 2 et ≤ 4 unités CGR	14 (45,2 %)	8 (47,1 %)
˃ 4 unités CGR	1 (3,2 %)	0
Non	40 (56,3 %)	22 (56,4 %)

^a Le taux d'EPO sérique n'était pas disponible pour un sujet.
^b Dans le palier ≥ 200 mU/mL il y avait respectivement 13 sujets dans le groupe époétine alfa et 6 sujets dans le groupe placebo.
La réponse érythroïde a été définie selon les critères de l'International Working Group (IWG) de 2006 comme une augmentation de l'hémoglobine ≥ 1,5 g/dl par rapport à l'état initial ou une réduction des unités CGR transfusées, en nombre absolu, d'au moins 4 unités toutes les 8 semaines par rapport aux 8 semaines précédant l'état initial, et une durée de réponse d'au moins 8 semaines.
Une réponse érythroïde au cours des 24 premières semaines de l'étude a été démontrée pour 27/85 (31,8 %) sujets du groupe recevant l'époétine alfa comparativement à 2/45 (4,4 %) sujets du groupe placebo (p < 0,001). Tous les sujets qui ont répondu étaient dans le groupe présentant un taux d'EPOs < 200 mU/mL au moment de la sélection. Dans ce groupe, 20/40 (50 %) sujets sans transfusions antérieures ont montré une réponse érythroïde au cours des 24 premières semaines, comparativement à 7/31 (22,6 %) sujets ayant reçu des transfusions antérieures (deux sujets ayant reçu une transfusion antérieure ont atteint le critère d'évaluation principal basé sur la réduction du nombre d'unités CGR transfusées, en nombre absolu, d'au moins 4 unités toutes les 8 semaines par rapport aux 8 semaines précédant l'état initial).
Le délai médian entre l'état initial et la première transfusion était statistiquement significativement plus long dans le groupe époétine alfa comparé au groupe placebo (49 vs 37 jours ; p = 0,046). Après 4 semaines de traitement, le délai avant première transfusion était encore plus augmenté dans le groupe de l'époétine alfa (142 vs 50 jours ; p = 0,007). Le pourcentage de sujets transfusés dans le groupe recevant l'époétine alfa est passé de 51,8 % dans les 8 semaines précédant l'état initial à 24,7 % entre les semaines 16 et 24, comparativement au groupe placebo qui a connu une augmentation du taux de transfusion de 48,9 % à 54,1 % sur les mêmes périodes.
Population pédiatrique
Insuffisance rénale chronique
L'époétine alfa a été évaluée dans une étude clinique en ouvert, non randomisée, avec un intervalle de dose flexible, sur 52 semaines, chez des patients pédiatriques en IRC hémodialysés. L'âge médian des patients recrutés dans l'étude était de 11,6 ans (intervalle : 0,5 à 20,1 ans).
L'époétine alfa a été administrée à la dose de 75 UI/kg/semaine par voie intraveineuse, en 2 ou 3 doses distinctes après la dialyse, avec un ajustement de la dose par paliers de 75 UI/kg/semaine toutes les
4 semaines (jusqu'à un maximum de 300 UI/kg/semaine), de manière à atteindre une augmentation de l'hémoglobine de 1 g/dl/mois. L'intervalle des concentrations en hémoglobine souhaitées était compris entre 9,6 et 11,2 g/dl. La concentration en hémoglobine visée a été atteinte chez 81 % des patients. Le délai médian d'obtention de la concentration cible a été de 11 semaines et la dose médiane au moment de l'obtention de la concentration cible était de 150 UI/kg/semaine. Chez 90 % des patients ayant atteint la concentration cible, le schéma posologique reçu à ce moment était de 3 administrations par semaine.
Après 52 semaines, 57 % des patients étaient restés dans l'étude, recevant une dose médiane de 200 UI/kg/semaine.
Il existe des données cliniques limitées concernant l'administration sous-cutanée chez les enfants. Dans 5 études non contrôlées, en ouvert, de petite taille (nombre de patients compris entre 9 et 22, total N = 72), l'époétine alfa a été administrée par voie sous-cutanée à des enfants à des doses initiales comprises entre 100 UI/kg/semaine et 150 UI/kg/semaine, avec la possibilité d'augmenter la dose jusqu'à 300 UI/kg/semaine. Lors de ces études, la plupart des patients n'avaient pas encore été dialysés (N = 44), 27 patients étaient en dialyse péritonéale et 2 étaient hémodialysés. Les patients étaient âgés de 4 mois à 17 ans. Dans l'ensemble, ces études présentaient des limites méthodologiques, mais le traitement a été associé à une tendance positive vers une augmentation des concentrations en hémoglobine. Aucun événement indésirable inattendu n'a été signalé (voir rubrique 4.2).
Anémie induite par la chimiothérapie
L'époétine alfa à 600 UI/kg (administrée par voie intraveineuse ou sous-cutanée une fois par semaine) a été évaluée dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, de 16 semaines et dans une étude randomisée, contrôlée, en ouvert, de 20 semaines chez des patients pédiatriques anémiques recevant une chimiothérapie myélosuppressive pour le traitement de diverses hémopathies malignes pédiatriques de type non myéloïde.
Dans l'étude de 16 semaines (n = 222), aucun effet statistiquement significatif sur les scores aux questionnaires de qualité de vie pédiatrique (PedsQL) ou au module d'évaluation du cancer (Cancer Module) remplis par le patient ou par les parents n'a été noté chez les patients traités par époétine alfa par rapport aux patients recevant le placebo (critère d'efficacité principal). Par ailleurs, aucune différence statistiquement significative n'a été observée au niveau de la proportion de patients nécessitant des transfusions de concentrés de globules rouges entre le groupe époétine alfa et le groupe placebo.
Dans l'étude de 20 semaines (n = 225), aucune différence significative n'a été observée concernant le critère d'efficacité principal, à savoir la proportion de patients nécessitant une transfusion d'hématies après le jour 28 (62 % des patients recevant l'époétine alfa contre 69 % des patients recevant le traitement de référence).