Remsima 120 mg, solution injectable en stylo prérempli

Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, inhibiteurs du Facteur Nécrosant des Tumeurs alpha (TNFα), code ATC : L04AB02
Remsima est un médicament biosimilaire. Des informations détaillées sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
Mécanisme d'action
L'infliximab est un anticorps monoclonal chimérique humain/souris qui se lie avec une grande affinité à la fois aux formes solubles et transmembranaires du TNF_α mais pas à la lymphotoxine α (TNF_).
Effets pharmacodynamiques
L'infliximab inhibe l'activité fonctionnelle du TNF_α dans une grande variété de tests biologiques
in vitro. L'infliximab a prévenu la maladie chez les souris transgéniques qui développent une polyarthrite à la suite de l'expression de TNF_α humain et lorsqu'il a été administré après l'apparition de la maladie, il a permis aux articulations lésées de cicatriser. In vivo, l'infliximab forme rapidement des complexes stables avec le TNF_α humain, processus qui équivaut à la perte de bioactivité du TNF_α.
Des concentrations élevées en TNF_α ont été trouvées dans les articulations des patients ayant une polyarthrite rhumatoïde et celles-ci sont corrélées à une activité élevée de la maladie. Dans la polyarthrite rhumatoïde, le traitement par infliximab diminue l'infiltration de cellules inflammatoires dans les parties inflammatoires de l'articulation ainsi que l'expression des molécules d'adhésion cellulaires, la chimio-attraction et la dégradation tissulaire. Après traitement par infliximab, les patients ont présenté des taux sériques diminués d'interleukine 6 (IL-6) et de protéine C réactive (CRP), et des taux augmentés d'hémoglobine chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde qui avaient une hémoglobinémie réduite, par rapport aux valeurs de base. Par ailleurs, il n'y a pas eu de diminution du taux circulant de lymphocytes, ni de la réponse proliférative à une stimulation mitogénique in vitro par comparaison aux cellules des patients non traités. Chez les patients atteints de psoriasis, le traitement par infliximab a conduit à une diminution de l'inflammation de l'épiderme et à une normalisation de la différenciation des kératinocytes des plaques de psoriasis. Dans le rhumatisme psoriasique, un traitement à court terme par l'infliximab a réduit le nombre de cellules T et de vaisseaux sanguins dans le synovium et la peau psoriasique.
L'examen histologique des biopsies coliques, obtenues avant et 4 semaines après administration d'infliximab, a révélé une importante réduction du TNF_α décelable. Le traitement par infliximab des patients atteints de la maladie de Crohn était également accompagné d'une réduction importante du marqueur sérique de l'inflammation généralement élevé, la CRP. Les numérations leucocytaires périphériques totales n'ont été que peu affectées chez les patients traités par infliximab, bien que des modifications du nombre de lymphocytes, monocytes et neutrophiles se rapprochant des valeurs normales aient été observées. La numération des mononucléaires du sang périphérique (PBMC) des patients traités par infliximab a révélé une réponse proliférative stable aux stimuli par rapport à des patients non traités, et aucune altération importante de la production de cytokines par les mononucléaires (PBMC) n'a été observée à la suite du traitement par infliximab. D'après l'analyse des mononucléaires de la lamina propria obtenue par biopsie de la muqueuse intestinale, le traitement par infliximab entraîne une réduction du nombre de cellules capables d'exprimer le TNFα et l'interféron-γ. Des études histologiques complémentaires ont montré que le traitement par infliximab réduisait l'infiltration des cellules inflammatoires dans les zones atteintes de l'intestin ainsi que la présence de marqueurs d'inflammation sur ces sites. Les études endoscopiques sur la muqueuse intestinale ont démontré une cicatrisation des muqueuses chez les patients traités par infliximab.
Efficacité et sécurité cliniques
Polyarthrite rhumatoïde chez l'adulte
Formulation intraveineuse
L'efficacité de l'infliximab en formulation intraveineuse a été évaluée lors de deux études cliniques pivot, multicentriques, randomisées, en double aveugle : ATTRACT et ASPIRE. Dans les deux études, l'utilisation concomitante de doses stables d'acide folique, de corticoïdes oraux (≤ 10 mg/jour) et/ou de médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) était permise.
Les critères d'évaluation principaux étaient la réduction des signes et symptômes évaluée selon les critères ACR (ACR20 dans ATTRACT, landmark ACR-N pour ASPIRE), la prévention de la destruction articulaire et l'amélioration des capacités fonctionnelles. Une réduction des signes et symptômes était définie comme au moins équivalente à une amélioration de 20 % (ACR20) du nombre d'articulations enflées et douloureuses, et de 3 des 5 critères suivants : (1) évaluation globale par le médecin, (2) évaluation globale par le patient, (3) mesure de la capacité fonctionnelle, (4) échelle visuelle analogique de la douleur et (5) vitesse de sédimentation des érythrocytes ou de la protéine C réactive. L'ACR-N utilise les mêmes critères que l'ACR20, calculé en prenant le plus faible pourcentage d'amélioration dans le nombre d'articulations enflées, d'articulations douloureuses et la valeur médiane des 5 composants restants de la réponse ACR. La destruction articulaire (érosion et pincement de l'interligne articulaire) des mains et des pieds était mesurée par l'évolution par rapport aux valeurs initiales du score total de Sharp modifié par van der Heijde (0-440). Le Health Assessment Questionnaire (HAQ ; échelle 0-3) était utilisé pour mesurer les variations moyennes des capacités fonctionnelles par rapport aux valeurs initiales.
L'étude ATTRACT a évalué les réponses aux semaines 30, 54 et 102 dans le cadre d'une étude contrôlée versus placebo chez 428 patients présentant une polyarthrite rhumatoïde active malgré un traitement par méthotrexate. Environ 50 % des patients présentaient une capacité fonctionnelle de classe III. Les patients recevaient soit du placebo, soit 3 mg/kg ou 10 mg/kg d'infliximab aux semaines 0, 2 et 6, puis toutes les 4 ou 8 semaines. Tous les patients recevaient des doses stables de méthotrexate (médiane de 15 mg/semaine) pendant 6 mois avant leur inclusion et étaient maintenus à des doses stables pendant l'étude.
Les résultats à la semaine 54 (ACR20, score total de Sharp modifié par van der Heijde et HAQ) sont présentés dans le Tableau 3. De meilleures réponses cliniques (ACR50 et ACR70) ont été observées dans tous les groupes traités par l'infliximab aux semaines 30 et 54 par rapport au méthotrexate seul.
Une réduction de la vitesse de progression de la destruction articulaire (érosion et pincement de l'interligne articulaire) a été observée dans tous les groupes traités par l'infliximab à la semaine 54 (Tableau 3).
Les effets observés à la semaine 54 ont été maintenus jusqu'à la semaine 102. En raison d'un certain nombre de sorties d'étude, l'importance de la différence des effets observés dans les groupes traités avec l'infliximab par rapport au méthotrexate seul ne peut pas être définie.
Tableau 3
Effets sur l'ACR20, les lésions articulaires structurelles et les capacités fonctionnelles à la
semaine 54, ATTRACT
infliximab^b
Placebo^a 3 mg/kg 3 mg/kg 10 mg/kg 10 mg/kg Tous groupes /8 sem /4 sem /8 sem /4 sem infliximab confondus^b
Patients avec réponse 15/88 36/86 41/86 51/87 48/81 176/340
ACR20/ (17 %) (42 %) (48 %) (59 %) (59 %) (52 %) patients évalués (%)^c
Score total^d (score de Sharp modifié par van der Heijde)
Variation par rapport aux 7,0 ± 10,3 1,3 ± 6,0 1,6 ± 8,5 0,2 ± 3,6 - 0,7 ± 3,8 0,6 ± 5,9
valeurs initiales
(Moyenne ± ET^c)
Médiane^c 4,0 0,5 0,1 0,5 - 0,5 0,0
(Intervalle interquartile) (0,5 ; 9,7) (- 1,5 ; 3,0) (- 2,5 ; 3,0) (- 1,5 ; 2,0) (- 3,0 ; 1,5) (- 1,8 ; 2,0)
Patients sans 13/64 34/71 35/71 37/77 44/66 150/285
détérioration/patients (20 %) (48 %) (49 %) (48 %) (67 %) (53 %) évalués (%)^c
Variations de l'HAQ par 87 86 85 87 81 339
rapport aux valeurs
initiales^e (patients évalués)
_{Moyenne ± ET}^c 0,2 ± 0,3 0,4 ± 0,3 0,5 ± 0,4 0,5 ± 0,5 0,4 ± 0,4 0,4 ± 0,4
a placebo = Tous les patients présentaient une PR active malgré un traitement avec des doses stables de méthotrexate pendant 6 mois avant leur inclusion et étaient maintenus à des doses stables pendant toute l'étude. L'utilisation concomitante de doses stables de corticoïdes oraux (≤ 10 mg/jour) et/ou d'AINS était permise, et une supplémentation en acide folique était administrée.
b toutes doses d'infliximab confondues administrées en association avec le méthotrexate et l'acide folique et pour certains avec des corticoïdes et/ou des AINS.
c p < 0,001, pour chaque groupe traité par l'infliximab vs. Placebo.
d plus les valeurs sont élevées plus la destruction articulaire est importante.
e HAQ = Health Assessment Questionnaire ; plus les valeurs sont élevées moins l'invalidité est importante.
L'étude ASPIRE a évalué les réponses à la semaine 54 chez 1 004 patients naïfs au méthotrexate présentant une polyarthrite rhumatoïde active dans sa forme débutante (durée de la maladie ≤ 3 ans,
durée médiane de 0,6 ans) active (nombre médian d'articulations enflées et douloureuses respectivement de 19 et 31). Tous les patients ont reçu du méthotrexate (optimisé à 20 mg/semaine à la semaine 8) et, soit du placebo, soit 3 mg/kg ou 6 mg/kg d'infliximab aux semaines 0, 2, et 6 puis toutes les 8 semaines. Les résultats à la semaine 54 sont présentés dans le Tableau 4.
Après 54 semaines de traitement, comparées au méthotrexate seul, toutes les doses
d'infliximab + méthotrexate ont conduit à une meilleure amélioration statistiquement significative des signes et symptômes mesurée par la proportion de patients qui ont obtenu des réponses ACR20,
50 et 70.
Dans ASPIRE, plus de 90 % des patients ont eu au moins 2 radiographies interprétables. Un ralentissement du taux de progression des dommages structuraux a été observé aux semaines 30 et 54 dans les groupes de traitement infliximab + méthotrexate, comparé au méthotrexate seul.
Tableau 4
Effets sur l'ACRn, les lésions articulaires structurelles et les capacités fonctionnelles à la semaine 54, ASPIRE
infliximab + MTX
Placebo + MTX 3 mg/kg 6 mg/kg Combiné
Patients randomisés 282 359 363 722
Amélioration de l'ACR en
pourcentage
Moyenne ± ET^a 24,8 ± 59,7 37,3 ± 52,8 42,0 ± 47,3 39,6 ± 50,1
Variations par rapport aux valeurs initiales du score total de Sharp modifié par van der Heijde^b
Moyenne ± ET^a 3,70 ± 9,61 0,42 ± 5,82 0,51 ± 5,55 0,46 ± 5,68
Médiane 0,43 0,00 0,00 0,00
Amélioration de l'HAQ par rapport aux valeurs initiales, sur la période allant de la semaine 30 à 54^c
Moyenne ± ET^d 0,68 ± 0,63 0,80 ± 0,65 0,88 ± 0,65 0,84 ± 0,65
a p < 0,001, pour chaque groupe traité par l'infliximab vs. placebo.
b plus les valeurs sont élevées plus la destruction articulaire est importante.
c HAQ = Health Assessment Questionnaire ; plus les valeurs sont élevées moins l'invalidité est importante.
d p = 0,030 et < 0,001 pour les groupes de traitement 3 mg/kg et 6 mg/kg respectivement vs. placebo + MTX
Les données soutenant l'ajustement posologique dans la polyarthrite rhumatoïde proviennent des études ATTRACT, ASPIRE et START. START était une étude de tolérance randomisée, multicentrique, en double aveugle, avec 3 bras, sur des groupes parallèles. Dans l'un des bras de l'étude (groupe 2, n = 329), les patients qui avaient une réponse inadéquate étaient autorisés à des ajustements de dose par paliers de 1,5 mg/kg, à partir de 3 jusqu'à 9 mg/kg. La majorité (67 %) de ces patients n'ont pas nécessité d'ajustement de dose. Parmi les patients qui ont nécessité un ajustement de dose, 80 % ont obtenu une réponse clinique et la majorité d'entre eux (64 %) n'ont eu besoin que d'un ajustement de 1,5 mg/kg.
Formulation sous-cutanée
L'efficacité de l'infliximab sous-cutané chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde a été évaluée au cours d'une étude pivot de phase I/III, randomisée, en groupes parallèles, en deux parties : la partie 1 visait à déterminer la dose optimale d'infliximab sous-cutané, et la partie 2, à démontrer la non-infériorité en termes d'efficacité de l'infliximab sous-cutané par rapport au traitement par infliximab intraveineux dans un contexte en double aveugle.
Dans la partie 2 de cette étude, environ 357 patients ont été inclus afin de recevoir 2 doses de Remsima 3 mg/kg par voie intraveineuse les semaines 0 et 2, 167 patients ont été randomisés afin de recevoir Remsima 120 mg par voie sous-cutanée à la semaine 6 puis toutes les deux semaines jusqu'à la semaine 54, tandis que 176 patients ont été randomisés afin de recevoir Remsima 3 mg/kg par voie
intraveineuse les semaines 6, 14 et 22 avant de passer à Remsima 120 mg sous-cutané la semaine 30, administré une fois toutes les 2 semaines jusqu'à la semaine 54. Du méthotrexate a été administré de manière concomitante.
Le principal critère d'évaluation de l'étude était la différence entre les traitements quant à la variation du critère DAS28 (CRP) à la semaine 22 par rapport à la référence. La différence estimée entre les traitements était de 0,27 avec une limite inférieure correspondante de l'intervalle de confiance [IC] bilatéral à 95 % de 0,02 (IC à 95 % : 0,02-0,52), ce qui était supérieur à la marge de non-infériorité préspécifiée de -0,6, indiquant la non-infériorité de la formulation sous-cutanée de Remsima par rapport à sa formulation intraveineuse.
L'analyse des autres critères d'évaluation de l'efficacité a montré que le profil d'efficacité de la formulation sous-cutanée de Remsima par rapport à sa formulation intraveineuse chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde était généralement comparable en termes d'activité de la maladie mesurée par le critère DAS28 (CRP et vitesse de sédimentation) ainsi que par la réponse ACR, jusqu'à la semaine 54. Les scores moyens du critère DAS28 (CRP) et DAS28 (vitesse de sédimentation) ont progressivement diminué, à chaque évaluation entre la référence et la semaine 54, dans chacun des bras de traitement (voir respectivement les tableaux 5 et 6).
Tableau 5
Valeurs effectives moyennes (ET) du score DAS28 (CRP et vitesse de sédimentation)
DAS28 (CRP) DAS28 (vitesse de sédimentation)
Remsima IV Remsima SC Remsima IV Remsima SC 3 mg/kg^b 120 mg 3 mg/kg^b 120 mg Visite
(N = 174) (N = 165) (N = 174) (N = 165)
Référence 5,9 (0,8) 6,0 (0,8) 6,6 (0,8) 6,7 (0,8)
Semaine 6 4,1 (1,2) 4,0 (1,2) 4,8 (1,3) 4,6 (1,2)
Semaine 22 3,5 (1,2)^a 3,3 (1,1)^a 4,1 (1,3) 4,0 (1,1)
Semaine 54 2,9 (1,2)^b 2,8 (1,1) 3,4 (1,3)^b 3,4 (1,2)
a L'IC bilatéral à 95 %, concernant la différence dans l'évolution moyenne par rapport à la référence du score DAS28 (CRP) à la semaine 22, était bien supérieur à la marge de non-infériorité prédéfinie de -0,6.
b Passage de Remsima IV à Remsima SC à la semaine 30
Tableau 6
Proportions de patients obtenant une réponse clinique conforme aux critères ACR
ACR20 ACR50 ACR70
Remsima IV Remsima SC Remsima IV Remsima SC Remsima IV Remsima SC 3 mg/kg^a 120 mg 3 mg/kg^a 120 mg 3 mg/kg^a 120 mg Visite (N = 174) (N = 165) (N = 174) (N = 165) (N = 174) (N = 165)
Semaine 6 103 (59,2 %) 107 (64,8 %) 45 (25,9 %) 47 (28,5 %) 18 (10,3 %) 19 (11,5 %)
Semaine 22 137 (78,7 %) 139 (84,2 %) 90 (51,7 %) 85 (51,5 %) 49 (28,2 %) 46 (27,9 %)
Semaine 54 125 (71,8 %)^a 132 (80,0 %) 101 (58,0 %)^a 108 (65,5 %) 68 (39,1 %)^a 77 (46,7 %)
a Passage de Remsima IV à Remsima SC à la semaine 30
Il n'existe pas d'essais cliniques avec le Remsima 120 mg administré par voie sous-cutanée sans dose de charge d'infliximab par voie intraveineuse chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Cependant, la modélisation et la simulation pharmacocinétique et pharmacocinétique/pharmacodynamique de population ont prédit une exposition (ASC sur 8 semaines) et une efficacité (réponse DAS28 et ACR20) comparables de l'infliximab à partir de la semaine 6 chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités avec 120 mg de Remsima administré sans doses de charge d'infliximab par voie intraveineuse, par rapport à 3 mg/kg de Remsima administré par voie intraveineuse aux semaines 0, 2 et 6, puis toutes les 8 semaines.
Maladie de Crohn chez l'adulte
Formulation intraveineuse
Traitement d'induction dans la maladie de Crohn active, modérée à sévère
L'efficacité d'un traitement par la formulation d'infliximab intraveineux constitué d'une dose unique a été évaluée chez 108 patients atteints de la maladie de Crohn active (Indice d'Activité de la Maladie de Crohn [CDAI] ≥ 220 ≤ 400) lors d'une étude dose-réponse, randomisée en double aveugle, contrôlée versus placebo. Parmi ces 108 patients, 27 avaient été traités à la dose recommandée de
5 mg/kg d'infliximab. Tous les patients n'avaient pas eu de réponse satisfaisante aux traitements conventionnels préalables. Une utilisation concomitante de doses stables de produits conventionnels étant autorisée, 92 % des patients ont continué à prendre ces traitements.
Le principal critère d'évaluation était la proportion de patients ayant montré une réponse clinique, définie comme une diminution du CDAI ≥ 70 points par rapport à la valeur de départ lors de l'évaluation de la semaine 4, et n'ayant pas fait l'objet d'une augmentation de la prise des médicaments ou d'une chirurgie liée à la maladie de Crohn. Les patients ayant répondu à la semaine 4 ont été suivis jusqu'à la semaine 12. Les critères d'évaluation secondaires incluaient la proportion de patients en phase de rémission clinique à la semaine 4 (CDAI < 150) et la réponse clinique à terme.
A la semaine 4, après administration d'une dose unique, 22/27 (81 %) patients traités par infliximab à la dose de 5 mg/kg ont montré une réponse clinique versus 4/25 (16 %) patients sous placebo
(p < 0,001). De même, à la semaine 4, 13/27 (48 %) patients traités par infliximab présentaient une rémission clinique (CDAI < 150) contre 1/25 (4 %) patient sous placebo. Une réponse était observée dans un délai de 2 semaines, avec une réponse maximale à 4 semaines. Lors de la dernière visite à 12 semaines, 13/27 (48 %) patients traités par infliximab présentaient toujours une réponse.
Traitement d'entretien dans la maladie de Crohn active, modérée à sévère chez l'adulte
L'efficacité de perfusions répétées d'infliximab intraveineux a été évaluée au cours d'une étude clinique de 1 an (ACCENT I).
Un total de 573 patients atteints de la maladie de Crohn active modérée à sévère (CDAI ≥ 220 ≤ 400) ont reçu une perfusion unique de 5 mg/kg à la semaine 0. Sur les 580 patients inclus, 178 (30,7 %) étaient définis comme ayant une maladie sévère (score CDAI > 300 avec un traitement concomitant par corticoïde et/ou immunosuppresseur) et correspondaient à la population définie dans l'indication
(voir rubrique 4.1). A la semaine 2, la réponse clinique de tous les patients a été évaluée et les patients ont été randomisés dans l'un des 3 groupes de traitement : un groupe placebo, un groupe à la dose d'entretien de 5 mg/kg et un groupe à la dose d'entretien de 10 mg/kg. Les 3 groupes ont reçu des perfusions répétées aux semaines 2, 6, puis toutes les 8 semaines.
Sur les 573 patients randomisés, 335 (58 %) ont présenté une réponse clinique à la semaine 2. Ces patients ont été classés dans le groupe des répondeurs à la semaine 2 et ont été inclus dans l'analyse principale (voir Tableau 7). Parmi les patients classés comme non-répondeurs à la semaine 2, 32 % (26/81) du groupe d'entretien recevant le placebo et 42 % (68/163) du groupe infliximab ont présenté une réponse clinique à la semaine 6. Par la suite, il n'y avait pas de différence entre les groupes dans le nombre de répondeurs tardifs.
Les critères d'évaluation principaux étaient la proportion de patients en rémission clinique
(CDAI < 150) à la semaine 30 et le délai de perte de réponse tout au long des 54 semaines. Une réduction des corticoïdes était permise après la semaine 6.
Tableau 7
Effets sur les taux de réponse et de rémission, données issues d'ACCENT I (Répondeurs à la
semaine 2)
ACCENT I (Répondeurs à la semaine 2)
% de patients
Traitement
d'entretien par
placebo
(n = 110)
Traitement d'entretien
par 5 mg/kg
d'infliximab
(n = 113)
(valeur p)
Traitement d'entretien par 10 mg/kg d'infliximab
(n = 112)
(valeur p)
Délai médian de perte de 19 semaines 38 semaines > 54 semaines réponse tout au long des (0,002) (< 0,001)
54 semaines
Semaine 30
Réponse clinique^a 27,3 51,3 59,1
(< 0,001) (< 0,001)
Rémission clinique 20,9 38,9 45,5
(0,003) (< 0,001) Rémission sans corticoïdes 10,7 (6/56) 31,0 (18/58) 36,8 (21/57)
(0,008) (0,001)
Semaine 54
Réponse clinique^a 15,5 38,1 47,7
(< 0,001) (< 0,001)
Rémission clinique 13,6 28,3 38,4
(0,007) (< 0,001) Rémission durable sans 5,7 (3/53) 17,9 (10/56) 28,6 (16/56) corticoïdes^b (0,075) (0,002)
a diminution du CDAI ≥ 25 % et ≥ 70 points.
b CDAI < 150 aux semaines 30 et 54, et sans administration de corticoïdes au cours des 3 mois précédant la semaine 54 parmi les patients qui recevaient des corticoïdes au début de l'étude.
A partir de la semaine 14, les patients qui avaient répondu au traitement, mais qui ont par la suite perdu leur bénéfice clinique, ont été autorisés à prendre une dose d'infliximab supérieure de 5 mg/kg par rapport à celle qui leur avait été initialement attribuée. Quatre-vingt-neuf pour cent (50/56) des patients ayant perdu la réponse clinique pendant le traitement d'entretien par 5 mg/kg d'infliximab après la semaine 14 ont répondu au traitement par 10 mg/kg d'infliximab.
Une amélioration des paramètres de qualité de vie et une diminution des hospitalisations dues à la maladie ainsi que le recours aux corticoïdes ont été observés chez les groupes de traitement d'entretien par infliximab comparés au groupe d'entretien par placebo aux semaines 30 et 54.
L'infliximab avec ou sans azathioprine a été évalué lors d'une étude clinique randomisée, en double aveugle, versus un comparateur actif (SONIC) chez 508 patients adultes atteints de la maladie de Crohn dans sa forme modérée à sévère (CDAI ≥ 220 ≤ 450), naïfs d'agents biologiques ainsi que d'immunosuppresseurs et dont la durée médiane de la maladie était de 2,3 ans. A l'inclusion 27,4 % des patients recevaient des corticoïdes par voie systémique, 14,2 % du budésonide et 54,3 % du 5-ASA. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit de l'azathioprine en monothérapie, soit de l'infliximab en monothérapie ou de l'infliximab et de l'azathioprine en association. L'infliximab a été administré à la dose de 5 mg/kg aux semaines 0, 2, 6, puis toutes les 8 semaines. L'azathioprine a été donné à une dose de 2,5 mg/kg par jour.
Le critère principal de l'étude était la rémission clinique sans corticoïde à la semaine 26, définie par des patients en rémission clinique (CDAI < 150) qui n'ont pas reçu de corticoïde oral (prednisolone ou équivalent) ou de budésonide à une dose > 6 mg/jour pendant au moins 3 semaines. Voir les résultats dans le Tableau 8. La proportion de patients avec une cicatrisation des muqueuses à la semaine 26 était significativement plus élevée dans le groupe infliximab et azathioprine en association (43,9 %,
p < 0,001) et le groupe infliximab en monothérapie (30,1 %, p = 0,023) que dans le groupe azathioprine en monothérapie (16,5 %).
Tableau 8
Pourcentage de patients ayant obtenu une rémission clinique sans corticoïde à la semaine 26,
SONIC
Azathioprine en Infliximab en ^{Infliximab +} monothérapie monothérapie ^{azathioprine en}
association
Semaine 26
Tous les patients randomisés 30,0 % (51/170) 44,4 % (75/169) 56,8 % (96/169)
(p = 0,006)^* (p < 0,001)^*
* Les valeurs de p représentent chaque groupe de traitement par infliximab vs. azathioprine en monothérapie.
Des tendances similaires dans l'obtention d'une rémission clinique sans corticoïde ont été observées à la semaine 50. De plus, une amélioration de la qualité de vie mesurée par IBDQ a été observée avec l'infliximab.
Traitement d'induction dans la maladie de Crohn active, fistulisée
L'efficacité a été évaluée lors d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo chez 94 patients présentant une maladie de Crohn fistulisée qui avaient des fistules présentes depuis au moins 3 mois. Trente et un de ces patients ont été traités avec la formulation intraveineuse à 5 mg/kg d'infliximab. Environ 93 % des patients avaient reçu préalablement un traitement antibiotique ou immunosuppresseur.
L'utilisation concomitante de doses stables de traitements conventionnels étant autorisée, et 83 % des patients ont continué à recevoir au moins l'un de ces traitements. Les patients ont reçu trois doses de placebo ou d'infliximab aux semaines 0, 2 et 6. Le suivi des patients s'est poursuivi pendant
26 semaines. Le principal critère d'évaluation était la proportion de patients ayant montré une réponse clinique, définie comme une réduction ≥ 50 % par rapport à la valeur de départ du nombre de fistules s'évacuant sur légère compression sur au moins deux visites consécutives (à 4 semaines d'intervalle), sans augmentation de prise de médicaments ou chirurgie liée à la maladie de Crohn.
Soixante-huit pour cent (21/31) des patients traités par infliximab à la dose de 5 mg/kg ont répondu contre 26 % (8/31) des patients sous placebo (p = 0,002). Le délai médian de survenue de la réponse a été de 2 semaines dans le groupe traité par infliximab. La durée médiane de la réponse a été de
12 semaines. En outre, la fermeture de toutes les fistules est survenue chez 55 % des patients recevant de l'infliximab, contre 13 % des patients traités par placebo (p = 0,001).
Traitement d'entretien dans la maladie de Crohn active, fistulisée
L'efficacité de perfusions répétées d'infliximab chez les patients atteints de la maladie de Crohn fistulisée a été évaluée au cours d'une étude clinique qui a duré un an (ACCENT II). Un total
de 306 patients ont reçu 3 doses de 5 mg/kg d'infliximab intraveineux aux semaines 0, 2 et 6. A l'inclusion, 87 % des patients avaient des fistules périanales, 14 % des fistules abdominales, 9 % des fistules rectovaginales. Le score CDAI médian était de 180. A la semaine 14, la réponse clinique a été évaluée chez 282 patients qui ont été randomisés pour recevoir soit du placebo, soit 5 mg/kg d'infliximab toutes les 8 semaines jusqu'à la semaine 46.
Le critère d'évaluation principal qui était le délai entre la randomisation et la perte de réponse (voir Tableau 9) a été analysé chez les répondeurs à la semaine 14 (195/282). Une réduction des corticoïdes était permise après la semaine 6.
Tableau 9
Effets sur le taux de réponse, données issues d'ACCENT II (Répondeurs à la semaine 14)
ACCENT II (Répondeurs à la semaine 14)
Traitement d'entretien Traitement d'entretien
Valeur p
par placebo par infliximab
(n = 99) (5 mg/kg)
(n = 96)
Délai médian de perte 14 semaines >40 semaines <0,001
de réponse tout au
long des 54 semaines
Semaine 54
Réponse sur les 23,5 46,2 0,001
fistules (%)^a
Réponse complète sur 19,4 36,3 0,009
les fistules (%)^b
a diminution de ≥ 50 % du nombre de fistules avec écoulement par rapport aux valeurs initiales sur une période ≥ 4 semaines.
b absence totale de fistules avec écoulement.
A partir de la semaine 22, les patients qui avaient initialement répondu au traitement, mais qui ont par la suite perdu leur réponse, ont été éligibles à un nouveau traitement actif toutes les 8 semaines à une dose d'infliximab supérieure de 5 mg/kg par rapport à celle qui leur avait été initialement attribuée. Chez les patients du groupe traités par 5 mg/kg d'infliximab ayant changé de traitement en raison d'une perte de réponse sur les fistules après la semaine 22, 57 % (12/21) ont répondu au nouveau traitement par 10 mg/kg d'infliximab toutes les 8 semaines.
Aucune différence significative n'a été observée entre le placebo et l'infliximab pour ce qui est de la proportion de patients ayant eu toutes leurs fistules maintenues fermées tout au long des 54 semaines, pour des symptômes tels que proctalgies, abcès et infection du tractus urinaire ou l'apparition de nouvelles fistules développées au cours du traitement.
Le traitement d'entretien par infliximab toutes les 8 semaines a réduit significativement les hospitalisations et les interventions chirurgicales dues à la maladie par rapport au placebo. Par ailleurs, une diminution de la prise de corticoïdes et des améliorations de la qualité de vie ont été observées.
Formulation sous-cutanée
L'efficacité de l'infliximab sous-cutané chez les patients atteints de la maladie de Crohn active et de la rectocolite hémorragique active a été évaluée au cours d'une étude de phase I, en ouvert, randomisée, à groupes parallèles, en deux parties : la Partie 1 visait à déterminer la dose optimale d'infliximab sous-cutané et la Partie 2 à démontrer la non-infériorité en termes de PK de l'infliximab sous-cutané par rapport au traitement par infliximab intraveineux.
Dans la partie 1 de cette étude, 45 patients atteints de la maladie de Crohn active ont été inclus afin de recevoir 2 doses de Remsima 5 mg/kg par voie intraveineuse les semaines 0 et 2, 44 patients ont ensuite été randomisés dans quatre cohortes afin de recevoir Remsima 5 mg/kg par voie intraveineuse (n = 13) à la semaine 6 puis toutes les 8 semaines jusqu'à la semaine 54, Remsima 120 mg par voie sous-cutanée (n = 11), Remsima 180 mg par voie sous-cutanée (n = 12) ou Remsima 240 mg par voie sous-cutanée (n = 8) à la semaine 6 puis toutes les 2 semaines jusqu'à la semaine 54.
Dans la partie 2 de cette étude, parmi les 136 patients (57 patients atteints de la maladie de Crohn active et 79 patients atteints de rectocolite hémorragique active) qui ont été inclus afin de recevoir
2 doses de Remsima 5 mg/kg par voie intraveineuse aux semaines 0 et 2, 66 patients (28 patients atteints de la maladie de Crohn active et 38 patients atteints de rectocolite hémorragique active) ont été randomisés afin de recevoir Remsima 120/240 mg par voie sous-cutanée à la semaine 6 puis toutes les 2 semaines jusqu'à la semaine 54, tandis que 65 patients (25 patients atteints de la maladie de Crohn active et 40 patients atteints de rectocolite hémorragique active) ont été randomisés afin de recevoir Remsima 5 mg/kg par voie intraveineuse aux semaines 6, 14 et 22, avant de passer à la formulation sous-cutanée de Remsima 120/240 mg à la semaine 30 puis toutes les 2 semaines jusqu'à la
semaine 54. La dose de la formulation sous-cutanée de Remsima 120/240 mg a été déterminée en fonction du poids corporel du patient à la semaine 6 pour ceux qui ont reçu Remsima par voie sous-cutanée et à la semaine 30 pour ceux qui sont passés à la formulation sous-cutanée de Remsima (Remsima sous-cutané 120 mg pour les patients < 80 kg, 240 mg pour les patients ≥ 80 kg).
Chez les patients atteints de la maladie de Crohn active, les résultats d'efficacité descriptive suite à la formulation sous-cutanée de Remsima 120 mg étaient généralement comparables à la formulation intraveineuse de Remsima 5 mg/kg en termes de réponse clinique (réponse CDAI-70 définie par une diminution du CDAI de ≥ 70 points et réponse CDAI-100 définie par une diminution du CDAI de
≥ 100 points par rapport à la référence), la rémission clinique (définie par un score CDAI absolu
< 150 points) et les évaluations endoscopiques (réponse endoscopique définie par une diminution de ≥ 50 % du score global simplifié d'activité endoscopique pour la maladie de Crohn [Simplified Endoscopic Activity Score for Crohn's Disease, SES-CD) par rapport à la valeur de référence, et rémission endoscopique définie par un score SES-CD absolu de ≤ 2 points].
L'efficacité de l'infliximab sous-cutané chez les patients atteints de maladie de Crohn active a également été évaluée dans le cadre d'une étude clinique randomisée de phase 3, en double aveugle, contrôlée versus placebo menée chez 343 patients adultes atteints de maladie de Crohn active modérée à sévère (CDAI de 220 à 450 points) présentant une réponse inadéquate aux thérapies conventionnelles (étude LIBERTY-CD). Un traitement concomitant par des doses stables d'aminosalicylates, de corticoïdes, d'antibiotiques et/ou d'immunomodulateurs était autorisé. La dose de corticoïdes a été réduite progressivement après la semaine 10. Les patients classés comme répondeurs CDAI-100 à la semaine 10 après trois perfusions intraveineuses d'infliximab 5 mg/kg aux semaines 0, 2 et 6 ont été randomisés pour recevoir une injection d'infliximab sous-cutané 120 mg ou un placebo toutes les 2 semaines à partir de la semaine 10 jusqu'à la semaine 54.
Les critères d'évaluation principaux étaient la rémission clinique (d'après le CDAI) et la réponse endoscopique à la semaine 54. La rémission clinique était définie par un score CDAI absolu
< 150 points, et la réponse endoscopique par une diminution de 50 % du score SES-CD par rapport à la valeur de référence.
Les principaux critères d'évaluation secondaires étaient la réponse CDAI-100 et la rémission endoscopique à la semaine 54.
Dans l'étude LIBERTY-CD, les patients traités par infliximab sous-cutané à la posologie recommandée (120 mg toutes les 2 semaines) ont obtenu une rémission clinique (d'après le CDAI), une réponse endoscopique, une réponse CDAI-100 et une rémission endoscopique plus souvent que les patients sous placebo (Tableau 10).
Tableau 10
Rémission clinique, réponse endoscopique, réponse CDAI-100 et rémission endoscopique dans l'étude LIBERTY-CD
Infliximab SC _Placebo Différence entre Critère d'évaluation^a 120 mg
les traitements (N = 231) ^{(N = 112)} et IC à 95 % Rémission clinique (d'après le 32,1 %
CDAI) à la semaine 54_b ^{62,3 % 32,1 %} (20,9 ; 42,1)
Réponse endoscopique à la 34,6 %
semaine 54_c ^{51,1 % 17,9 %} (24,1 ; 43,5)
Réponse CDAI-100 à la 28,9 %
semaine 54_d ^{65,8 % 38,4 %} (17,7 ; 39,2)
Rémission endoscopique à la 24,9 %
semaine 54_e ^{34,6 % 10,7 %} (15,4 ; 32,8)
a Les patients qui ont connu une perte de réponse entre la semaine 22 et la semaine 54 ont été autorisés à passer à 240 mg d'infliximab par voie sous-cutanée, tant dans le groupe infliximab que dans le groupe placebo. Les patients qui ont changé de traitement sont considérés comme des non-répondeurs.
b Définie par un score CDAI absolu < 150 points.
c Définie par une diminution de 50 % du score SES-CD par rapport à la valeur de référence.
d Définie par une diminution du score CDAI de 100 points ou plus par rapport à la valeur de référence.
e Définie par un score SES-CD absolu ≤ 4 et une diminution d'au moins 2 points par rapport à la valeur de référence, sans sous-score > 1.
Dans l'étude LIBERTY-CD, l'ajustement de la dose à 240 mg d'infliximab sous-cutané a été autorisé à partir de la semaine 22 pour les patients ayant initialement répondu au traitement, mais ayant ensuite connue une perte de réponse dans les groupes infliximab sous-cutané 120 mg et placebo. La perte de réponse était définie par une augmentation du score CDAI de ≥ 100 points par rapport au score CDAI de la semaine 10, avec un score total ≥ 220. Parmi les patients répondant à l'infliximab intraveineux à la semaine 10, répondant aux critères de perte de réponse à la semaine 22 ou après la semaine 22 et ayant fait l'objet d'une augmentation de la dose d'infliximab sous-cutané à 240 mg, 21/34 (61,8 %) avaient retrouvé une réponse CDAI-100 à la semaine 54. Un retour spontané de la réponse, sans ajustement de la dose, s'est produit chez 1/7 patients dans chaque groupe (infliximab SC 120 mg et placebo). En incluant une phase d'extension en ouvert de l'étude LIBERTY-CD, un total de
73 patients ont reçu 240 mg d'infliximab en traitement d'entretien pendant au moins 44 semaines, sans que l'on observe de résultats pertinents supplémentaires relatifs à la sécurité par rapport à la dose de 120 mg.
Dans l'étude LIBERTY-CD, l'impact de l'utilisation d'immunosuppresseurs (azathioprine, 6-mercaptopurine et méthotrexate) sur l'efficacité a été évalué. Il n'y a pas eu de différence significative entre les patients avec et sans immunosuppresseurs pour le critère principal d'efficacité et les principaux critères secondaires d'efficacité.
Rectocolite hémorragique chez l'adulte
Formulation intraveineuse
L'efficacité et la tolérance de l'infliximab intraveineux ont été évaluées au cours de deux études cliniques (ACT 1 et ACT 2) randomisées, en double aveugle, contre placebo, chez des patients adultes atteints de rectocolite hémorragique modérée à sévère (score de Mayo de 6 à 12 dont un score ≥ 2 pour l'endoscopie) ayant une réponse clinique inadéquate aux traitements conventionnels (corticoïdes oraux, aminosalicylates et/ou immunomodulateurs [6-mercaptopurine, azathioprine])]. Des doses stables concomitantes d'aminosalicylates oraux, de corticoïdes, et/ou d'immunomodulateurs étaient autorisées. Dans les deux études, les patients étaient randomisés pour recevoir soit du placebo, soit de
l'infliximab 5 mg/kg ou de l'infliximab 10 mg/kg aux semaines 0, 2, 6, 14 et 22, et dans ACT 1 aux semaines 30, 38, et 46. Une réduction des corticoïdes était permise après la semaine 8.
Tableau 11
Effets sur la réponse clinique, la rémission clinique et la cicatrisation des muqueuses aux semaines 8 et 30.
Données groupées d'ACT 1 et ACT 2.
Infliximab
Placebo 5 mg/kg 10 mg/kg ^{Tous groupes}
confondus
Patients randomisés 244 242 242 484
Pourcentage de patients en réponse clinique et en réponse clinique durable
Réponse clinique à la semaine 8^a 33,2 % 66,9 % 65,3 % 66,1 % Réponse clinique à la semaine 30^a 27,9 % 49,6 % 55,4 % 52,5 % Réponse durable
(Réponse clinique à la fois à la semaine 8 19,3 % 45,0 % 49,6 % 47,3 % et à la semaine 30)^a
Pourcentage de patients en rémission clinique et en rémission clinique durable
Rémission clinique à la semaine 8^a 10,2 % 36,4 % 29,8 % 33,1 % Rémission clinique à la semaine 30^a 13,1 % 29,8 % 36,4 % 33,1 % Rémission durable
(en rémission à la fois à la
semaine 8 et à la semaine 30)^a 5,3 % 19,0 % 24,4 % 21,7 %
Pourcentage de patients avec une cicatrisation des muqueuses
Cicatrisation des muqueuses à la
semaine 8^a 32,4 % 61,2 % 60,3 % 60,7 % Cicatrisation des muqueuses à la
semaine 30^a 27,5 % 48,3 % 52,9 % 50,6 % a p < 0,001, pour chaque groupe de traitement par infliximab vs. placebo.
L'efficacité de l'infliximab a été évaluée dans l'étude ACT 1 durant 54 semaines.
A la semaine 54, la proportion de patients dans le groupe infliximab toutes doses confondues ayant montré une réponse clinique est de 44,9 % comparé à 19,8 % dans le groupe placebo (p < 0,001). Le taux de rémission clinique et de cicatrisation des muqueuses est plus important dans le groupe de patients recevant de l'infliximab toutes doses confondues comparé au groupe placebo à la semaine 54 (34,6 % vs. 16,5 %, p < 0,001 et 46,1 % vs 18,2 %, p < 0,001, respectivement). Les proportions de patients en réponse durable ou rémission durable à la semaine 54, étaient plus élevées dans le groupe infliximab toutes doses confondues comparé au groupe placebo (37,9 % vs. 14,0 %, p < 0,001 ; et 20,2 % vs 6,6 %, p < 0,001, respectivement).
Un taux plus élevé de patients ont pu arrêter les corticoïdes tout en restant en rémission clinique dans le groupe infliximab toutes doses confondues comparé au groupe placebo à la semaine 30 (22,3 % vs. 7,2 %, p < 0,001, données poolées de ACT 1 & ACT 2) comme à la semaine 54 (21,0 % vs. 8,9 %, p = 0,022, données de ACT 1).
Les données poolées issues des études ACT 1 et ACT 2 et leurs extensions, analysées depuis l'inclusion jusqu'à la semaine 54, ont montré, sous traitement par infliximab, une réduction des hospitalisations et des actes chirurgicaux imputables à la rectocolite hémorragique. Le nombre d'hospitalisations liées à la rectocolite hémorragique était significativement plus faible dans les groupes de traitement par infliximab 5 et 10 mg/kg que dans le groupe placebo (nombre moyen d'hospitalisations pour 100 patients-années : 21 et 19 vs. 40 dans le groupe placebo ; p = 0,019 et
p = 0,007, respectivement). Le nombre d'actes chirurgicaux liés à la rectocolite hémorragique était également plus faible dans les groupes de traitement par infliximab 5 et 10 mg/kg que dans le groupe placebo (nombre moyen d'actes chirurgicaux pour 100 patients-années : 22 et 19 vs. 34 ; p = 0,145 et p = 0,022, respectivement).
La proportion de patients ayant subi une colectomie à n'importe quel moment durant les 54 semaines qui ont suivi la première perfusion du produit à l'étude, a été déterminée et poolée à partir des études ACT 1 et ACT 2 et leurs extensions. Moins de patients ont subi de colectomie dans le groupe de traitement par infliximab 5 mg/kg (28/242 ou 11,6 % [NS]) et dans le groupe de traitement par infliximab 10 mg/kg (18/242 ou 7,4 % [p = 0,011]) que dans le groupe placebo (36/244 ; 14,8 %).
La réduction de l'incidence de la colectomie a été également évaluée dans une autre étude randomisée en double aveugle (C0168Y06) chez des patients hospitalisés (n = 45) ayant une rectocolite hémorragique modérée à sévère qui n'ont pas répondu aux corticoïdes intraveineux et qui étaient par conséquent à un risque plus élevé de colectomie. Un nombre significativement plus faible de colectomies est apparu au cours des 3 mois d'étude chez les patients qui ont reçu une dose unique de 5 mg/kg d'infliximab en comparaison aux patients qui ont reçu du placebo (29,2 % vs. 66,7 % respectivement, p = 0,017).
Dans ACT 1 et ACT 2, l'infliximab a amélioré la qualité de vie des patients, ce qui a été confirmé à la fois par une amélioration statistiquement significative d'un outil de mesure spécifique à la maladie, l'IBDQ, et par l'amélioration de la forme abrégée du questionnaire général SF-36 à 36 items.
Formulation sous-cutanée
L'efficacité de l'infliximab sous-cutané chez les patients atteints de rectocolite hémorragique active a été évaluée dans la partie 2 d'une étude de phase I, en ouvert, randomisée, à groupes parallèles. Pour de plus amples informations sur l'étude, veuillez consulter la rubrique 5.1, paragraphe sur la maladie de Crohn, formulation sous-cutanée.
Chez les patients atteints de rectocolite hémorragique active, les résultats d'efficacité descriptive suite à la formulation sous-cutanée de Remsima 120 mg étaient généralement comparables à la formulation intraveineuse de Remsima 5 mg/kg en termes de réponse clinique (définie par une diminution par rapport à la référence du score Mayo total d'au moins 3 points et d'au moins 30 % ou par une diminution par rapport à la référence du score Mayo partiel d'au moins 2 points, avec une diminution associée par rapport à la référence du sous-score pour les saignements rectaux d'au moins 1 point, ou d'un sous-score absolu pour les saignements rectaux de 0 ou 1), de rémission clinique (définie par un score Mayo total ≤ 2 points sans sous-score individuel dépassant 1 point, ou score Mayo partiel
≤ 1 point) et de guérison des muqueuses (définie par un sous-score endoscopique absolu de 0 ou 1 dans le système de notation de Mayo).
Spondylarthrite ankylosante chez l'adulte
Formulation intraveineuse
L'efficacité et la tolérance de la formulation d'infliximab intraveineux ont été évaluées au cours de deux études multicentriques, en double aveugle, contrôlées contre placebo chez des patients atteints de spondylarthrite ankylosante active (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index [BASDAI] score ≥ 4 et douleur rachidienne ≥ 4 sur une échelle de 1-10).
Dans la première étude (P01522), qui a eu une phase en double aveugle de 3 mois, 70 patients ont reçu soit 5 mg/kg d'infliximab soit du placebo aux semaines 0, 2, 6 (35 patients dans chaque groupe). A la semaine 12, les patients du groupe placebo ont changé leur traitement pour de l'infliximab 5 mg/kg toutes les 6 semaines jusqu'à la semaine 54. Après la première année de l'étude, 53 patients ont poursuivi une phase d'extension en ouvert jusqu'à la semaine 102.
Dans la seconde étude clinique (ASSERT), 279 patients ont été randomisés pour recevoir soit du placebo (Groupe 1, n = 78), soit 5 mg/kg d'infliximab (Groupe 2, n = 201) aux semaines 0, 2 et 6 puis toutes les 6 semaines jusqu'à la semaine 24. Ensuite, tous les patients ont poursuivi sous infliximab toutes les 6 semaines jusqu'à la semaine 96. Les patients du Groupe 1 ont reçu 5 mg/kg d'infliximab. Dans le Groupe 2, à partir de la perfusion de la semaine 36, les patients qui avaient un BASDAI ≥ 3
lors de deux visites consécutives, ont reçu alors 7,5 mg/kg d'infliximab toutes les 6 semaines jusqu'à la semaine 96.
Dans ASSERT, l'amélioration des signes et symptômes était observée dès la semaine 2. A la semaine 24, le nombre de répondeurs ASAS 20 était de 15/78 (19 %) dans le groupe placebo, et de 123/201 (61 %) dans le groupe infliximab 5 mg/kg (p < 0,001). Dans le groupe 2, 95 patients ont poursuivi à 5 mg/kg toutes les 6 semaines. A la semaine 102, 80 patients étaient toujours sous traitement par infliximab et parmi eux, 71 (89 %) étaient répondeurs ASAS 20.
Dans la P01522, l'amélioration des signes et symptômes était également observée dès la semaine 2. A la semaine 12, le nombre de répondeurs BASDAI 50 était de 3/35 (9 %) dans le groupe placebo, et de 20/35 (57 %) dans le groupe infliximab 5 mg/kg (p < 0,01). Cinquante-trois patients ont poursuivi à 5 mg/kg toutes les 6 semaines. A la semaine 102, 49 patients étaient toujours sous traitement par infliximab et parmi eux, 30 (61 %) étaient répondeurs BASDAI 50.
Dans les deux études, la fonction physique et la qualité de vie mesurées par BASFI et la composante physique du score SF-36 ont été également améliorées de façon significative.
Rhumatisme psoriasique chez l'adulte
Formulation intraveineuse
L'efficacité et la tolérance de la formulation d'infliximab intraveineux ont été évaluées au cours de deux études multicentriques, en double aveugle, contrôlées contre placebo chez des patients atteints de rhumatisme psoriasiques.
Dans la première étude clinique (IMPACT), l'efficacité et la tolérance de l'infliximab ont été étudiées chez 104 patients atteints d'un rhumatisme psoriasique polyarticulaire actif. Durant la phase de
16 semaines en double aveugle, les patients ont reçu soit 5 mg/kg d'infliximab soit du placebo aux semaines 0, 2, 6 et 14 (52 patients dans chaque groupe). A partir de la semaine 16, les patients sous placebo ont été transférés dans le groupe de traitement par infliximab et tous les patients ont reçu par la suite 5 mg/kg d'infliximab toutes les 8 semaines jusqu'à la semaine 46. Après la première année de l'étude, 78 patients ont poursuivi dans une phase d'extension en ouvert jusqu'à la semaine 98.
Dans la seconde étude clinique (IMPACT 2), l'efficacité et la tolérance de l'infliximab ont été étudiées chez 200 patients atteints d'un rhumatisme psoriasique actif (≥ 5 articulations enflées et
≥ 5 articulations douloureuses). Quarante-six pour cent des patients avaient des doses stables de méthotrexate (≤ 25 mg/semaine). Durant la phase de 24 semaines en double aveugle, les patients ont reçu soit 5 mg/kg d'infliximab soit du placebo aux semaines 0, 2, 6, 14 et 22 (100 patients dans chaque groupe). A la semaine 16, 47 patients sous placebo ayant < 10 % d'amélioration par rapport à l'inclusion en ce qui concerne les articulations enflées et douloureuses sont passés dans le groupe d'induction avec infliximab (échappement précoce). A la semaine 24, tous les patients sous placebo sont passés dans le groupe d'induction avec infliximab. Chez tous les patients, l'administration s'est poursuivie jusqu'à la semaine 46.
Les résultats clés d'efficacité d'IMPACT et d'IMPACT 2 sont montrés dans le Tableau 12 ci-après :
Tableau 12
Effets sur ACR et PASI dans IMPACT et IMPACT 2
IMPACT IMPACT 2*
Placebo Infliximab Infliximab Placebo Infliximab Infliximab
(semaine 16) (semaine 16) (semaine 98) (semaine 24) (semaine 24) (semaine 54)
Patients 52 52 N/A^a 100 100 100
randomisés
Réponse
ACR
(% de 52 52 78 100 100 100
patients)
N
Réponse 5 (10 %) 34 (65 %) 48 (62 %) 16 (16 %) 54 (54 %) 53 (53 %) ACR 20*
Réponse 0 (0 %) 24 (46 %) 35 (45 %) 4 (4 %) 41(41 %) 33 (33 %) ACR 50*
Réponse 0 (0 %) 15 (29 %) 27 (35 %) 2 (2 %) 27 (27 %) 20 (20 %) ACR 70*
Réponse
PASI
(% de 87 83 82
patients)^b
N
Réponse 1 (1 %) 50 (60 %) 40 (48,8 %)
PASI 75**
* analyse en ITT où les sujets pour lesquels des données étaient manquantes ont été inclus comme non répondeurs.
a les données à la semaine 98 pour IMPACT comprennent les patients sous placebo qui sont passés sous infliximab et ceux sous infliximab qui sont entrés dans la phase d'extension en ouvert.
b Basés sur les patients ayant un PASI > 2,5 à l'inclusion pour IMPACT, et les patients ayant un psoriasis impliquant une surface corporelle > 3 % à l'inclusion pour IMPACT 2.
** La réponse PASI 75 pour IMPACT n'était pas incluse en raison d'un N faible ; p < 0,001 pour l'infliximab vs. placebo à la semaine 24 pour IMPACT 2.
Dans IMPACT et IMPACT 2, les réponses cliniques ont été observées dès la semaine 2 et ont été maintenues respectivement jusqu'aux semaines 98 et 54. L'efficacité a été démontrée avec ou sans méthotrexate en association. Des réductions des paramètres caractéristiques de l'activité du rhumatisme psoriasique dans ses manifestations périphériques (comme le nombre d'articulations enflées, le nombre d'articulations douloureuses/sensibles, de dactylites et la présence d'enthésite) ont été observées chez les patients du groupe infliximab.
Les changements radiographiques ont été évalués dans IMPACT 2. Des radiographies des mains et des pieds ont été réalisées au début de l'étude, puis aux semaines 24 et 54. Le traitement par infliximab a ralenti la destruction articulaire périphérique comparé au traitement par placebo à la semaine 24 du critère principal d'évaluation, mesuré par la variation du score vdH-S total modifié par rapport aux
valeurs initiales (le score moyen ± ET a été de 0,82 ± 2,62 dans le groupe placebo contre -0,70 ± 2,53
dans le groupe infliximab ; p < 0,001). Dans le groupe infliximab, la variation moyenne du
score vdH-S total modifié est restée inférieure à 0 à la semaine d'évaluation 54.
Les patients du groupe infliximab ont montré une amélioration significative des capacités fonctionnelles mesurée par le HAQ. Une amélioration significative de la qualité de vie a aussi bien été démontrée que mesurée par les scores résumés des composantes physiques et mentales du SF-36 dans
IMPACT 2.
Psoriasis chez l'adulte
Formulation intraveineuse
L'efficacité de la formulation d'infliximab intraveineux a été évaluée au cours de deux études multicentriques, randomisées, en double aveugle : SPIRIT et EXPRESS. Les patients dans les deux études avaient du psoriasis en plaques (≥ 10 % de la surface corporelle et un score Psoriasis Area and Severity Index [PASI] ≥ 12). Le critère principal dans les deux études était le pourcentage de patients qui avaient amélioré de 75 % leur PASI entre l'inclusion et la semaine 10.
SPIRIT a évalué l'efficacité du traitement d'induction par l'infliximab chez 249 patients atteints de psoriasis en plaques qui avaient reçu auparavant une puvathérapie ou un traitement systémique. Les patients ont reçu des perfusions soit d'infliximab 3 ou 5 mg/kg soit de placebo aux semaines 0, 2 et 6. Les patients ayant un score PGA [Physician Global Assessment] ≥ 3 étaient éligibles pour une perfusion supplémentaire du même traitement à la semaine 26.
Dans l'étude SPIRIT, la proportion de patients ayant eu une réponse PASI 75 à la semaine 10 était de 71,7 % dans le groupe infliximab 3 mg/kg, 87,9 % dans le groupe infliximab 5 mg/kg, et
5,9 % dans le groupe placebo (p < 0,001). A la semaine 26, vingt semaines après la dernière dose d'induction, 30 % des patients dans le groupe infliximab 5 mg/kg et 13,8 % des patients dans le groupe infliximab 3 mg/kg étaient répondeurs PASI 75. Entre les semaines 6 et 26, les symptômes du psoriasis sont progressivement réapparus avec un délai médian de rechute de la maladie
> 20 semaines. Aucun rebond n'a été observé.
EXPRESS a évalué l'efficacité du traitement d'induction et d'entretien par l'infliximab chez
378 patients atteints de psoriasis en plaques. Les patients ont reçu des perfusions de 5 mg/kg d'infliximab ou de placebo aux semaines 0, 2 et 6 suivies d'un traitement d'entretien toutes les
8 semaines jusqu'à la semaine 22 dans le groupe placebo et jusqu'à la semaine 46 pour le groupe infliximab. A la semaine 24, le groupe placebo est passé dans le groupe d'induction par infliximab (5 mg/kg) puis dans le groupe d'entretien par infliximab (5 mg/kg). L'état des ongles dans le psoriasis a été évalué en utilisant le Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI). Au total, 71,4 % des patients avaient reçu un traitement antérieur par puvathérapie, méthotrexate, ciclosporine ou acitrétine, bien qu'ils n'aient pas été nécessairement résistants à ces traitements. Les résultats clés sont présentés dans le Tableau 13. Chez les patients traités par infliximab, des réponses PASI 50 significatives étaient visibles à la première visite (semaine 2) et des réponses PASI 75 à la seconde visite (semaine 6). L'efficacité était similaire dans le sous-groupe de patients qui avaient été exposés à des traitements systémiques antérieurs en comparaison avec la population globale de l'étude.
Tableau 13
Résumé de la réponse PASI, réponse PGA et pourcentage de patients ayant tous les ongles sains
aux semaines 10, 24 et 50. EXPRESS
Placebo →
Infliximab
Infliximab
5 mg/kg
5 mg/kg
(à la semaine 24)
Semaine 10
N 77 301
≥ 90 % d'amélioration 1 (1,3 %) 172 (57,1 %)^a ≥ 75 % d'amélioration 2 (2,6 %) 242 (80,4 %)^a ≥ 50 % d'amélioration 6 (7,8 %) 274 (91,0 %) PGA de 0 (absence de lésions) ou 1 (lésions minimes) 3 (3,9 %) 242 (82,9 %)^ab PGA de 0 (absence de lésions), 1 (lésions minimes) ou 14 (18,2 %) 275 (94,2 %)^ab 2 (lésions légères)
Placebo →
Infliximab
Infliximab
5 mg/kg
5 mg/kg
(à la semaine 24)
Semaine 24
N 77 276
≥ 90 % d'amélioration 1 (1,3 %) 161 (58,3 %)^a ≥ 75 % d'amélioration 3 (3,9 %) 227 (82,2 %)^a ≥ 50 % d'amélioration 5 (6,5 %) 248 (89,9 %) PGA de 0 (absence de lésions) ou 1 (lésions minimes) 2 (2,6 %) 203 (73,6 %)^a PGA de 0 (absence de lésions), 1 (lésions minimes) ou 15 (19,5 %) 246 (89,1 %)^a 2 (lésions légères)
Semaine 50
N 68 281
≥ 90 % d'amélioration 34 (50,0 %) 127 (45,2 %) ≥ 75 % d'amélioration 52 (76,5 %) 170 (60,5 %) ≥ 50 % d'amélioration 61 (89,7 %) 193 (68,7 %) PGA de 0 (absence de lésions) ou 1 (lésions minimes) 46 (67,6 %) 149 (53,0 %) PGA de 0 (absence de lésions), 1 (lésions minimes) ou 59 (86,8 %) 189 (67,3 %) 2 (lésions légères)
Tous les ongles sains^c
Semaine 10 1/65 (1,5 %) 16/235 (6,8 %) Semaine 24 3/65 (4,6 %) 58/223 (26,0 %)^a
Semaine 50 27/64 (42,2 %) 92/226 (40,7 %)
a p < 0,001, pour chacun des groupes de traitement par infliximab vs. placebo.
b n = 292.
c L'analyse était basée sur les sujets qui avaient à l'état initial un psoriasis des ongles (81,8 % des sujets). Les scores NAPSI moyen à l'initial étaient de 4,6 et 4,3 dans les groupes infliximab et placebo.
Des améliorations significatives du DLQI (p < 0,001) et des composantes mentales et physiques du SF-36 (p < 0.001 pour chacune des composantes comparées) par rapport à l'état initial étaient démontrées.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le médicament de référence contenant de l'infliximab dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans la polyarthrite rhumatoïde, l'arthrite juvénile idiopathique, le rhumatisme psoriasique, la spondylarthrite ankylosante, le psoriasis et la maladie de Crohn (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).