Relfydess 100 unités/ml, solution injectable

Classe pharmacothérapeutique : Autres myorelaxants à action périphérique, code ATC : M03AX01.

Mécanisme d'action

Le principal effet pharmacodynamique de la toxine botulinique de type A est lié à la dénervation chimique du muscle traité, conduisant à une diminution mesurable du potentiel d'action musculaire provoquant une réduction localisée de l'activité musculaire.

Après injection intramusculaire, la toxine induit une paralysie du muscle affecté, ce qui réduit temporairement l'activité du muscle. L'effet dure pendant des périodes prolongées jusqu'à ce que la jonction se soit rétablie et que l'activité musculaire revienne.

Efficacité et sécurité clinique

Les données décrites ci-dessous résultent des études de Phase III contrôlées versus placebo READY-1, READY-2 et READY-3. Un total de 1 012 patients a été inclus dans 3 études pivotales, dont 806 patients ont été traités par RELFYDESS et 206 patients ont été traités par placebo. 902 patients supplémentaires ont également été traités par RELFYDESS au cours d'une étude ouverte de la sécurité à long terme (READY-4). Au cours de toutes les études de Phase III, 1708 patients ont été traités par RELFYDESS.

Les premières réponses ont été observées en 1 jour (jusqu'à 39% et 34% pour les rides glabellaires et canthales latérales, respectivement), avec un délai médian d'apparition de la réponse de 2 à 3 jours. L'effet du traitement a été démontré pendant 6 mois, avec jusqu'à 75% des patients ayant un effet du traitement maintenu.

Les patients recevant ≥ 50 unités de RELFYDESS (1699 au total) ont été testés à l'inclusion pour la formation d'anticorps anti-médicament (ADA), puis après chaque traitement. Les données cliniques suggèrent la possibilité d'un faible titre d'anticorps anti-médicament (ADA) chez certains individus après le traitement ; au total, 1,1 % des sujets ont été testés positifs pour les anticorps anti-médicament (ADA). On peut en conclure que Relfydess a une faible immunogénicité.

Rides glabellaires (READY-1 et READY-3)

Au cours de deux études pivotales de phase III, multicentriques, en double aveugle, contrôle versus placebo, 451 patients ont été traités pour des rides glabellaires aux doses recommandées de 50 unités. L'étude READY-1 a évalué le traitement par RELFYDESS des rides glabellaires uniquement ; READY-3 a évalué le traitement concomitant des rides glabellaires et canthales latérales.

Le critère principal d'efficacité était la proportion de répondeurs, définie comme l'obtention d'un score de 0 ou 1 de la sévérité des rides glabellaires sur l'échelle photographique à 4 points GL-ILA au froncement maximal des sourcils lors de la visite prévue à 1 mois. La majorité des sujets des deux groupes RELFYDESS et placebo présentaient des rides glabellaires sévères à l'inclusion selon l'investigateur (74,5% et 75,8 % respectivement). Les patients présentant une laxité cutanée excessive au niveau des zones traitées ou au niveau de la zone périorbitale ont été exclus des études. La proportion des répondeurs était statistiquement significativement supérieure (p < 0,001) dans le groupe RELFYDESS comparé au groupe placebo à 1 mois (Tableau 4).

Tableau 4 : Evaluation par l'investigateur du succès du traitement des rides glabellaires (% et nombre de sujets) à 1 mois dans les études cliniques en double-aveugle, contrôlées versus placebo, population mITT

<table> <tbody><tr> <td> Etude </td> <td> RELFYDESS 50 unités rides glabellaires </td> <td> RELFYDESS 50 unités rides glabellaires et 60 unités rides canthales latérales  </td> <td> Placebo  </td> </tr> <tr> <td> READY‑1, rides glabellaires uniquement </td> <td> 96,3% N = 199 </td> <td> -  </td> <td> 4,5% N = 67  </td> </tr> <tr> <td> READY‑3, rides glabellaires et canthales latérales </td> <td> 94,3%  N = 106 </td> <td> 96,3%  N = 108 </td> <td> 1,8% N = 55 </td> </tr> </tbody></table>

Obtention d'un score de 0 (aucun) ou 1 (léger) dans la sévérité des rides glabellaires sur l'échelle GL-ILA

Critère principal d'efficacité au jour 30 ; p < 0,001

La population en intention de traiter modifiée (mITT) comprenait tous les sujets qui ont été randomisés et ayant reçu le produit de l'étude , et qui ont été analysés selon le schéma de randomisation. Les sujets ayant eu une évaluation avec une échelle photographique et catégorielle au mois 1 via une visite à distance ont été exclus de la population mITT.

Pour les sujets de l'étude READY-1, la réponse (atteignant 0 ou 1 sur l'échelle GL-ILA au froncement maximal des sourcils) était statistiquement significativement supérieure avec RELFYDESS par rapport au placebo, du jour 7 jusqu'à 6 mois (p < 0,001), comme indiqué dans le Tableau 5.

Tableau 5 : READY-1 Évaluation en direct par l'investigateur (Investigator Live Assessment : ILA) de la sévérité des rides glabellaires - Taux de répondeurs (%) après l'injection, population ITT

<table> <tbody><tr> <td rowspan="2"> Visite après l'injection </td> <td> RELFYDESS (N=223) </td> <td> Placebo (N=74) </td> </tr> <tr> <td> GL-ILA </td> <td> GL-ILA </td> </tr> <tr> <td> Jour 7 </td> <td> 93,2% </td> <td> 4,3% </td> </tr> <tr> <td> Jour 14 </td> <td> 96,4% </td> <td> 6,3% </td> </tr> <tr> <td> Mois 1 </td> <td> 96,4% </td> <td> 4,7% </td> </tr> <tr> <td> Mois 2 </td> <td> 92,9% </td> <td> 8,9% </td> </tr> <tr> <td> Mois 3 </td> <td> 73,7% </td> <td> 7,9% </td> </tr> <tr> <td> Mois 4 </td> <td> 53,7% </td> <td> 6,3% </td> </tr> <tr> <td> Mois 5 </td> <td> 39,7% </td> <td> 63% </td> </tr> <tr> <td> Mois 6 </td> <td> 23,6% </td> <td> 1,5% </td> </tr> </tbody></table>

a Défini comme ayant un grade de sévérité des rides glabellaires de 2 (modéré) ou 3 (sévère) à l'inclusion et de 0 (aucun) ou 1 (léger) lors d'une visite donnée, évalué par l'échelle de sévérité GL-ILA.

b La population en intention de traiter (ITT) comprenait tous les sujets randomisés, ayant reçu le produit de l'étude, et qui ont été analysés selon le schéma de randomisation.

Lorsqu'il est utilisé en traitement combiné avec les rides canthales latérales dans READY-3, la réponse (atteignant 0 ou 1 sur l'échelle GL-ILA au froncement maximal des sourcils) était statistiquement significativement supérieure (p < 0,001) dans le groupe RELFYDESS-rides glabellaires/RELFYDESS-rides canthales latérales par rapport au groupe placebo rides glabellaires /placebo rides canthales latérales tout au long des 6 mois suivant le traitement.

Rides canthales latérales (READY 2 et READY 3)

Dans deux études pivotales de phase III multicentriques, en double aveugle et contrôlées versus placebo, 471 patients ont été traités au niveau des rides canthales latérales à la dose recommandée de 60 unités. READY-2 a évalué le traitement RELFYDESS sur les rides canthales latérales uniquement ; READY-3 a évalué le traitement combiné des rides glabellaires et des rides canthales latérales.

Le critère principal d'efficacité était la proportion de sujets répondants, définis comme l'obtention d'un score de 0 ou 1 sur l'échelle photographique à 4 points LCL-ILA ((LCL-Investigator Live Assessment : rides canthales latérales - Evaluation en direct par l'investigateur) au sourire maximal, à la visite à 1 mois. Les patients présentant un relâchement cutané excessif dans la zone de traitement ou la zone périorbitaire ont été exclus de l'étude. La proportion de répondants était statistiquement significativement supérieure (p < 0,001) dans le groupe RELFYDESS par rapport au groupe placebo à 1 mois (Tableau 6).

Tableau 6 : Évaluation par l'investigateur du succès du traitement des rides canthales latérales (% et nombre de sujets) à 1 mois dans des études cliniques en double aveugle et contrôlées versus placebo, population mITT

<table> <tbody><tr> <td> Etude </td> <td> RELFYDESS 60 unités rides canthales latérales   </td> <td> RELFYDESS 60 unités rides canthales latérales et 50 unités rides glabellaires </td> <td> Placebo  </td> </tr> <tr> <td> READY‑2, rides canthales latérales uniquement  </td> <td> 87,2%  N = 204 </td> <td> -  </td> <td> 11,9%  N = 69 </td> </tr> <tr> <td> READY‑3, traitement combiné des rides canthales latérales et des rides glabellaires  </td> <td> 78,1% N = 117  </td> <td> 83,3% N = 108  </td> <td> 19,3% N = 55  </td> </tr> </tbody></table>

a a obtenu un score de 0 (aucun) ou 1 (léger) dans la sévérité des rides canthales latérales sur l'échelle LCL-ILA.

b Critère d'efficacité primaire au jour 30 ; p < 0,001.

c La population en intention de traiter modifiée (mITT) comprenait tous les sujets randomisés ayant reçu le produit de l'étude, et qui ont été analysés selon le schéma de randomisation. Les sujets ayant eu une évaluation avec une échelle photographique et catégorielle au mois 1 via une visite à distance ont été exclus de la population mITT.

Dans l'étude READY-2, la réponse (atteignant 0 ou 1 sur l'échelle LCL-ILA lors d'un sourire maximal) était statistiquement significativement supérieure avec RELFYDESS par rapport au placebo du jour 7 jusqu'à 6 mois (p ≤ 0,002), comme indiqué dans le Tableau 7.

Tableau 7 : Taux de répondeurs à l'évaluation en direct par l'investigateur (ILA) de la sévérité des rides canthales latérales après l'injection, population en intention de traiter

<table> <tbody><tr> <td rowspan="2"> Visite après l'injection </td> <td> RELFYDESS (N=230) </td> <td> Placebo (N=73) </td> </tr> <tr> <td> LCL-ILA </td> <td> LCL-ILA </td> </tr> <tr> <td> Jour 7 </td> <td> 82,5% </td> <td> 8,5% </td> </tr> <tr> <td> Jour 14 </td> <td> 89,7% </td> <td> 11,4% </td> </tr> <tr> <td> Mois 1 </td> <td> 87,5% </td> <td> 11,8% </td> </tr> <tr> <td> Mois 2 </td> <td> 76,3% </td> <td> 14,3% </td> </tr> <tr> <td> Mois 3 </td> <td> 59,8% </td> <td> 14,9% </td> </tr> <tr> <td> Mois 4 </td> <td> 45,7% </td> <td> 10,9% </td> </tr> <tr> <td> Mois 5 </td> <td> 32,1% </td> <td> 6,2% </td> </tr> <tr> <td> Mois 6 </td> <td> 23,3% </td> <td> 7,2% </td> </tr> </tbody></table>

a Défini comme ayant un grade de sévérité des rides canthales latérales de 2 (modéré) ou 3 (sévère) à l'inclusion et de 0 (aucun) ou 1 (léger) lors d'une visite donnée, évalué par l'échelle de sévérité LCL-ILA.

b La population en intention de traiter (ITT) comprenait tous les sujets randomisés ayant reçu le produit de l'étude, et qui ont été analysés selon le schéma de randomisation.

Lorsqu'il est utilisé en traitement combiné pour les rides glabellaires dans READY-3, la réponse (atteignant 0 ou 1 sur l'échelle LCL-ILA au sourire maximal) était statistiquement significativement supérieure (p ≤ 0,007) dans le groupe RELFYDESS rides glabellaires/RELFYDESS rides canthales latérales par rapport au groupe placebo rides glabellaires /placebo rides canthales latérales à tous les moments post-traitement, sauf au 6ème mois.

Satisfaction des sujets et fonction psychologique

La fonction psychologique des sujets a été observée à l'aide de l'échelle de fonction psychologique FACE Q™.

L'échelle FLTSQ (Questionnaire de satisfaction du traitement des rides du visage) a été utilisée pour observer la satisfaction des sujets quant à l'apparence des rides glabellaires et/ou des rides canthales latérales, ainsi que pour observer la satisfaction des sujets vis-à-vis du traitement.

Les réponses à l'échelle de fonction psychologique FACE-Q™ et à l'échelle FLTSQ ont indiqué que les sujets traités par RELFYDESS ont montré une amélioration de la fonction psychologique et étaient plus satisfaits de leur traitement et de leur apparence que les sujets sous placebo à tous les moments post-traitement. Selon l'évaluation par FACE-Q™ et FLTSQ, la fonction psychologique positive et la satisfaction des sujets ont été maintenues pendant 6 mois après le traitement.

Étude en ouvert (READY 4)

Dans l'étude en ouvert READY 4, de phase III, multicentrique, RELFYDESS a été administré jusqu'à 110 unités par traitement et jusqu'à 4 traitements répétés dans chaque indication (jusqu'à un total de 7 traitements pour les rides glabellaires et/ou les rides canthales latérales sur 52 semaines). Les taux de répondeurs, selon l'investigateur à la semaine 4, ont été maintenus sur des cycles répétés dans les rides glabellaires au froncement maximal des sourcils dans le sous-groupe de 175 sujets recevant 4 cycles de traitement (79,4 % dans le cycle 1 et 80,0 % dans le cycle 4). Les taux de répondeurs correspondants chez les 186 sujets recevant 4 cycles de traitement pour les rides canthales latérales au sourire maximal étaient de 64,5 % dans le cycle 1 et 60,2 % dans le cycle 4.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec RELFYDESS dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique pour l'amélioration temporaire de l'apparence des rides glabellaires modérées à sévères lors d'un froncement maximal des sourcils et des rides canthales latérales lors d'un sourire forcé (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).