Refacto af 2000 ui, poudre et solvant pour solution injectable en seringue préremplie
Informations générales
Substance
Forme galénique
Poudre et solvant pour solution injectable
Voie d'administration
Voie intraveineuse
Source : ANSM
Posologie
Le traitement doit être initié sous la surveillance d'un médecin spécialisé dans le traitement de l'hémophilie A.
Suivi du traitement
Au cours du traitement, un dosage approprié des taux de facteur VIII est conseillé pour choisir la dose à administrer et la fréquence des injections. La réponse à l’administration de facteur VIII, mesurée par la récupération et le temps de demi-vie, peut varier selon les patients. La posologie dépend du poids corporel, cependant chez les patients de faible poids ou en surcharge pondérale, un ajustement peut être nécessaire. Dans le cadre d’interventions chirurgicales majeures, la surveillance précise du traitement de substitution par l’analyse de la coagulation (activité plasmatique du facteur VIII) est indispensable.
L’utilisation de la méthode chromogénique est recommandée quand un suivi de l’activité FVIII des patients est effectué au cours du traitement par ReFacto AF. Quand un dosage chronométrique en un temps basé sur l’analyse in vitro du temps de céphaline activée (TCA) est utilisé pour déterminer l’activité du facteur VIII dans les échantillons de sang des patients, les résultats d’activité plasmatique du facteur VIII peuvent être affectés de manière significative par le type de réactifs TCA et le standard de référence utilisés dans l’analyse. Il peut aussi y avoir des écarts significatifs entre les résultats obtenus par un dosage chronométrique en un temps basé sur le TCA et le dosage chromogénique. Généralement, les résultats du dosage chronométrique en un temps sont inférieurs de 20 à 50 % à ceux du dosage chromogénique. Le standard ReFacto AF peut être utilisé pour corriger cette différence (voir rubrique 5.2). Ceci est particulièrement important en cas de changement de laboratoire et/ou des réactifs utilisés.
Posologie
La posologie et la durée de la thérapie de substitution dépendent de la sévérité du déficit en facteur VIII, de la localisation et de l’intensité de l’hémorragie, ainsi que de l’état clinique du patient. Les doses à administrer doivent être ajustées en fonction de la réponse clinique du patient. Des doses supérieures ou un traitement spécifique approprié peuvent être nécessaires en présence d’un inhibiteur.
Le nombre d'unité de facteur VIII administré s'exprime en unités internationales (UI) par rapport à l'actuel standard OMS pour les facteurs VIII. L'activité facteur VIII plasmatique s'exprime soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal) soit en UI (par rapport à un standard international pour le facteur VIII dans le plasma). Une UI d’activité facteur VIII est équivalente à la quantité de facteur VIII contenue dans un ml de plasma humain normal.
Un autre moroctocog alfa approuvé en dehors de l’Europe, calibré avec le Standard International de l’OMS par dosage chronométrique en un temps, a un titre différent de celui approuvé en Europe ; le nom de marque de ce produit est XYNTHA. En raison de la différence des méthodes utilisées pour déterminer le titre de XYNTHA et de ReFacto AF, 1 UI de XYNTHA (calibré en un temps) correspond approximativement à 1,38 UI de ReFacto AF (calibré par dosage chromogénique). Si ReFacto AF est prescrit chez un patient habituellement traité par XYNTHA, le médecin traitant peut envisager un ajustement de la posologie sur la base des valeurs de récupération du facteur VIII.
Il est conseillé aux patients atteints d’hémophilie A partant en voyage d’emporter une quantité suffisante de facteur VIII correspondant à leur traitement actuel. Il doit être conseillé aux patients de consulter leur médecin traitant avant de voyager.
Traitement à la demande
L’estimation de la dose nécessaire de facteur VIII repose sur l’observation empirique selon laquelle 1 UI de facteur VIII par kg de poids corporel augmente l’activité plasmatique en facteur VIII de 2 UI/dl. La dose nécessaire est calculée selon la formule suivante:
Nombre total d’UI à administrer = poids corporel (en kg) x augmentation souhaitée du taux de facteur VIII (% ou UI/dl) x 0,5 (UI/kg par UI/dl), où 0,5 UI/kg par UI/dl correspond à l’inverse de la récupération généralement observée après perfusions de facteur VIII.
La quantité à administrer et la fréquence d'administration doivent toujours être orientées par l'efficacité clinique dans chaque cas individuel.
Dans le cas les situations hémorragiques suivantes, l'activité du facteur VIII ne doit pas diminuer en dessous des niveaux plasmatiques indiqués (en % par rapport à la normale ou en UI/dl) pendant la période correspondante. Le tableau suivant peut servir de guide pour les posologies à administrer lors des épisodes hémorragiques et de la chirurgie :
Degré d'hémorragie Activité facteur Fréquences des doses (heures)
Type de chirurgie VIII à atteindre Durée de traitement (jours)
(% ou UI/dl)
Hémorragies
Hémarthroses précoces et hémorragies 20-40 Répéter toutes les 12 à 24 h au musculaires ou saignements buccaux. moins 1 jour, jusqu'à ce que l'épisode de saignement comme indiqué par la douleur soit résolu ou la cicatrisation achevée. Hémarthroses et hémorragies musculaires 30-60 Répéter l'injection toutes les 12 à 24 h plus étendues, ou hématomes. pendant 3 – 4 jours, ou plus jusqu'à ce que la douleur et l'invalidité aiguë soient résolues. Hémorragies menaçant le pronostic vital. 60-100 Répéter les injections toutes les 8 à 24h jusqu'à ce que la menace soit écartée. Chirurgie
Chirurgie mineure ; 30-60 Toutes les 24 h, au moins 1 jour y compris les extractions dentaires. jusqu'à ce que la cicatrisation soit achevée. Chirurgie majeure 80-100 Répéter l'injection toutes (pré et les 8 à 24 heures jusqu'à cicatrisation post-opératoire) adéquate puis administrer le traitement pour au moins 7 jours supplémentaires afin de maintenir une activité facteur VIII de 30 à 60% (UI/dl).
Prophylaxie
Pour la prophylaxie à long terme contre les épisodes hémorragiques chez des patients atteints d’hémophilie A sévère, les doses usuelles sont de 20 à 40 UI de facteur VIII par kg de poids corporel, à intervalle de 2 à 3 jours. Dans certains cas, et particulièrement chez les jeunes patients, il peut être nécessaire d’administrer le produit à des intervalles plus courts ou d’augmenter les doses.
Population pédiatrique
Le traitement par ReFacto AF d’enfants plus jeunes (de moins de 6 ans) peut nécessiter une augmentation des posologies par rapport à celles utilisées chez les adultes et les enfants plus âgés (voir rubrique 5.2).
Population âgée
Les études cliniques n’ont pas inclus de sujets âgés de 65 ans et plus. De manière générale, le choix du dosage pour les patients âgés doit être individualisé.
Insuffisance rénale ou hépatique
L’adaptation de la posologie chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques n’a pas été étudiée lors des essais cliniques.
Mode d’administration
Voie intraveineuse
ReFacto AF est administré par perfusion intraveineuse sur plusieurs minutes, après reconstitution de la poudre lyophilisée pour préparations injectables avec une solution injectable de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %) (fournie). La vitesse d’administration doit être adaptée au confort du patient.
Une formation adaptée est recommandée pour les personnes qui ne seraient pas des professionnels de santé amenées à administrer le produit.
Pour les instructions de reconstitution avant administration, voir rubrique 6.6.
Source : EMA
Fertilité, grossesse et allaitement
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
ReFacto AF contient un facteur VIII de coagulation recombinant délété du domaine B (moroctocog alpha). Il s’agit d’une glycoprotéine de poids moléculaire d’environ 170000 daltons, composée de 1438 acides aminés. ReFacto AF a des caractéristiques fonctionnelles comparables à celles du facteur VIII endogène. L’activité facteur VIII est considérablement réduite chez les patients atteints d’hémophilie A, entraînant ainsi la nécessité d’un traitement substitutif.
Lorsqu'il est perfusé à un patient hémophile, le facteur VIII se fixe sur le facteur Von Willebrand présent dans la circulation sanguine du patient.
Le facteur VIII activé agit comme cofacteur du facteur IX activé, accélérant la conversion du facteur X en facteur X activé. Le facteur X activé convertit la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit alors le fibrinogène en fibrine et un caillot apparaît. L'hémophilie A est un trouble héréditaire de la coagulation sanguine lié au sexe, dû à une diminution du taux de facteur VIII:C et qui se caractérise par des saignements abondants au niveau des articulations, des muscles ou des organes
internes, soit spontanément soit suite à un traumatisme accidentel ou chirurgical. Grâce à une thérapie de substitution, le taux plasmatique en facteur VIII est augmenté, ce qui permet ainsi une correction temporaire du déficit en facteur et de la tendance au saignement.
Efficacité clinique
Les données présentées dans le tableau ci-dessous sont liées aux données relatives aux PUPs et aux PTPs issues des études ReFacto AF chez les patients < 12 ans.
Résultats portant sur la consommation de FVIII et l’efficacité dans la population pédiatrique
PTPs PTPs PUPs < 6 ans de 6 à < 12 ans < 6 ans N=14 N=13 N=22 Dose pondérale (UI/kg) par perfusion prophylactiquea 36 UI/kg 32 UI/kg 46 UI/kg Médiane (min ; max) (28 ; 51) (21 ; 49) (17 ; 161) N=23 TAH global tous sujets confondusb -- -- 3,17 Médiane (min ; max) (0,0 ; 39,5) N=5 N=9 TAH global pour les sujets ayant rapporté avoir reçu un traitement à -- la demande à l’inclusionc 41,47 25,22 Médiane (min ; max) (1,6 ; 50,6) (0,0 ; 46,6) N=13 N=9 TAH global pour les sujets ayant rapporté avoir reçu un traitement -- prophylactique à l’inclusionc 1,99 5,55 Médiane (min ; max) (0,0 ; 11,2) (0,0 ; 13,0) N=13 N=14 N=21 Dose pondérale (UI/kg) par épisode hémorragique pour traitement anti-hémorragique 35 UI/kg 33 UI/kg 55 UI/kg Médiane (min ; max) (28 ; 86) (17 ; 229) (11 ; 221) % de saignements traités avec 98,7 % 98,8 % 96,7 % succès à l’aide de ≤ 2 perfusions a La dose et la fréquence de ReFacto AF prescrites tout au long de l’étude étaient à la discrétion de l’investigateur conformément aux normes de soin locales en vigueur. b Les sujets de l’étude PUP n’ont pas été tenus de suivre un traitement prophylactique continu régulier. Cependant, à l’exception d’un sujet (traitement à la demande uniquement), la majorité des sujets a reçu des perfusions prophylactiques de façon régulière. Plusieurs ont d’abord reçu des perfusions à la demande mais sont ensuite passés à un traitement prophylactique au cours de leur participation, et certains n’ont reçu que des perfusions prophylactiques de façon sporadique. c Les sujets de l’étude PTP ont rapporté leur modalité de traitement FVIII (prophylaxie ou à la demande) à l’inclusion et n’ont pas été tenus de maintenir cette modalité comme condition de participation à l’étude. La dose et la fréquence de ReFacto AF prescrites tout au long de l’étude étaient à la discrétion de l’investigateur conformément aux normes de soin locales en vigueur. Abréviation : TAH = Taux Annualisé d’Hémorragie
Il est à noter que le Taux Annualisé d’Hémorragie (TAH) n’est pas comparable entre les différents concentrés de facteurs et entre les différentes études cliniques.
Induction de tolérance immune
Des données relatives à l’induction de tolérance immune (ITI) ont été recueillies chez des patients atteints d'hémophilie A ayant développé des inhibiteurs dirigés contre le facteur VIII. Dans le cadre de l'étude pivot réalisée avec ReFacto chez des PUPs, les données relatives à l'ITI chez 25 patients ont été revues (15 de titre élevé, 10 de faible titre). Parmi ces 25 patients, 20 ont présenté une diminution des titres d'inhibiteurs en dessous de 0,6 UB/ml, dont 11 sur les 15 patients qui présentaient initialement des titres élevés (≥ 5 UB/ml) et 9 sur les 10 qui présentaient initialement des titres faibles. Parmi les 6 patients qui ont développé des inhibiteurs de faible titre mais qui n’avaient pas bénéficié d’une ITI, 5 ont présenté une diminution similaire de leurs titres. Aucun résultat à long terme n’est disponible.
Source : EMA
Effets indésirables
anticorps anti-CHO
arthralgie
céphalée
inhibition du facteur VIII
toux
état fébrile
Source : ANSM
Liste des spécialités disponibles
Source : BDPM
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