Ratiograstim 30 mui/0,5 ml, solution injectable ou pour perfusion
Informations générales
Substance
Forme galénique
Solution injectable/pour perfusion
Voies d'administration
Voie intraveineuse, Voie sous-cutanée
Source : ANSM
Indications et autres usages documentés
- mobilisation des cellules souches hématopoïétiques dans le sang périphérique
- neutropénie
- neutropénie congénitale
- neutropénie fébrile
Source : ANSM
Posologie
Un traitement par le filgrastim ne doit être administré qu'après avis d'un centre d'oncologie ayant l'expérience de l'utilisation des G-CSFs et de l'hématologie et ayant les équipements diagnostiques nécessaires. Les procédures de mobilisation et de cytaphérèse doivent être mises en œuvre en collaboration avec un centre d'onco-hématologie disposant d'une expérience adéquate, et capable de surveiller correctement le rendement en cellules souches.
<i>Après chimiothérapie cytotoxique </i>
<i>Posologie </i>
La dose recommandée de filgrastim est de 0,5 MUI (5 µg)/kg/jour. La première injection de filgrastim doit être effectuée au plus tôt 24 heures après la fin de la chimiothérapie cytotoxique.
Dans les essais cliniques randomisés, la dose utilisée a été de 23 MUI (230 µg)/m<sup>2</sup>/j (4,0 à
8,4 µg /kg/jour) par voie sous-cutanée.
L'administration quotidienne de filgrastim doit être poursuivie jusqu'à ce que le nadir du nombre de neutrophiles soit dépassé et que ce nombre soit revenu à une valeur normale. Après traitement par une chimiothérapie validée dans les tumeurs solides, les lymphomes et les leucémies lymphoïdes, la durée nécessaire de traitement par le filgrastim pour satisfaire ces critères peut aller jusqu'à 14 jours. Après traitement d'induction et de consolidation pour une leucémie aiguë myéloïde, la durée de traitement peut être significativement plus longue (jusqu'à 38 jours) selon le type, la dose et le schéma de chimiothérapie cytotoxique utilisés.
Chez les patients traités par chimiothérapie cytotoxique, une augmentation transitoire du nombre des neutrophiles est typiquement observée, 1 à 2 jours après le début du traitement par le filgrastim. Cependant, pour obtenir une réponse durable, il faut continuer le traitement par le filgrastim jusqu'à ce que la date attendue du nadir soit dépassée et que le nombre des neutrophiles se soit normalisé. Il n'est pas recommandé d'interrompre prématurément le traitement avant la date attendue du nadir.
<i>Mode d'administration </i>
Le filgrastim peut être administré de façon quotidienne, soit par injection sous-cutanée, soit par perfusion intraveineuse une fois dilué dans une solution pour perfusion de glucose à 5 %, pendant
30 minutes, (voir rubrique 6.6). La préférence doit être donnée à la voie sous-cutanée dans la plupart des cas. D'après les résultats d'une étude à dose unique, l'administration par voie intraveineuse semble réduire la durée de l'effet du filgrastim. La pertinence clinique de ces données après des administrations multiples n'est pas clairement établie. Le choix de la voie d'administration doit se faire en fonction du contexte clinique individuel.
Après chimiothérapie myéloablative suivie de greffe de moelle osseuse
<i>Posologie </i>
La dose initiale recommandée de filgrastim est de 1,0 MUI (10 µg)/kg/jour.
La première perfusion de filgrastim devra être réalisée au plus tôt 24 heures après la fin de la chimiothérapie cytotoxique et au plus tôt 24 heures après la transfusion de moelle osseuse.
Une fois le nadir du nombre de neutrophiles dépassé, la dose quotidienne de filgrastim devra être adaptée en fonction de la réponse des neutrophiles comme suit :
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Numération de neutrophiles</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Ajustement de la dose de filgrastim</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">> 1,0 x 10<sup>9</sup>/L pendant 3 jours consécutifs</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Réduire à 0,5 MUI (5 µg)/kg/jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Puis si le nombre de PNN se maintient <br/>> 1,0 x 10<sup>9</sup>/L pendant 3 jours consécutifs <br/>supplémentaires</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter le traitement par le filgrastim</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">Pendant cette période si le nombre de PNN redescend en dessous de 1,0 x 10<sup>9</sup>/L, la dose de filgrastim <br/>devra être ré-augmentée selon le schéma thérapeutique décrit ci-dessus</td> </tr> </table><i>PNN = polynucléaires neutrophiles </i>
<i>Mode d'administration </i>
Le filgrastim peut être administré en perfusion intraveineuse de 30 minutes ou 24 heures ou en perfusion sous-cutanée continue sur 24 heures. En cas de perfusion, le filgrastim doit être dilué dans 20 mL de solution pour perfusion de glucose à 5 % (voir rubrique 6.6).
Mobilisation des CSP dans le sang circulant chez les patients traités par chimiothérapie myélosuppressive ou myéloablative suivie d'une autogreffe de ces CSP
<i>Posologie </i>
La dose de filgrastim recommandée pour la mobilisation de CSP, utilisé seul, est de 1,0 MUI
(10 µg)/kg/jour pendant 5 à 7 jours consécutifs. Période de cytaphérèse : 1 ou 2 cytaphérèses aux jours 5 et 6 sont souvent suffisantes. Dans d'autres circonstances, des cytaphérèses supplémentaires peuvent être nécessaires. La dose de filgrastim doit être maintenue jusqu'à la dernière cytaphérèse.
Après chimiothérapie myélosuppressive, la dose de filgrastim recommandée pour la mobilisation de CSP est de 0,5 MUI (5 µg)/kg/jour, à partir du jour suivant la fin de la chimiothérapie et jusqu'à ce que la date attendue du nadir soit dépassée et que le taux de neutrophiles se soit normalisé. La cytaphérèse doit être réalisée dans l'intervalle de temps où le taux de PNN est compris entre
0,5 x 10<sup>9</sup>/L et 5,0 x 10<sup>9</sup>/L. Une seule cytaphérèse est en général suffisante pour les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie intensive. Dans les autres cas, il est recommandé de procéder à des cytaphérèses supplémentaires.
<i>Mode d'administration </i>
<i>Dose de filgrastim pour la mobilisation des CSP, utilisé seul : </i>
Le filgrastim peut être administré en perfusion sous-cutanée continue sur 24 heures ou en injection sous-cutanée. En cas de perfusion, le filgrastim doit être dilué dans 20 mL de solution pour perfusion de glucose à 5 % (voir rubrique 6.6).
<i>Dose de filgrastim pour la mobilisation des CSP après une chimiothérapie myélosuppressive : </i>
Le filgrastim doit être administré par injection sous-cutanée.
Mobilisation des CSP dans le sang circulant chez les donneurs sains en vue d'une greffe allogénique de CSP
<i>Posologie </i>
La dose recommandée de filgrastim pour la mobilisation de CSP chez les donneurs sains est de
1,0 MUI (10 µg)/kg/jour pendant 4 à 5 jours consécutifs. Les cytaphérèses doivent être commencées au jour 5 et poursuivies jusqu'au jour 6 si nécessaire, afin de collecter une quantité de 4 x 10<sup>6 </sup>cellules CD34<sup>+ </sup>/ kg de poids corporel du receveur.
<i>Mode d'administration </i>
Le filgrastim doit être administré par injection sous-cutanée.
Chez les patients souffrant de neutropénie chronique sévère (NCS)
<i>Posologie </i>
<i>Neutropénie congénitale </i>
La dose initiale recommandée est de 1,2 MUI (12 µg)/kg/jour en dose unique ou en doses fractionnées.
<i>Neutropénie idiopathique ou cyclique </i>
La dose initiale recommandée est de 0,5 MUI (5 µg)/kg/jour en dose unique ou en doses fractionnées.
<i>Ajustement des doses </i>
Le filgrastim doit être administré tous les jours par injection sous-cutanée pour augmenter et maintenir les chiffres moyens des neutrophiles au-dessus de 1,5 x 10<sup>9</sup>/L. Lorsque la réponse a été obtenue, la dose minimale efficace, nécessaire à maintenir le taux de neutrophiles, doit être recherchée. L'administration quotidienne au long cours est nécessaire pour maintenir un taux de neutrophiles adéquat. Après une ou deux semaines de traitement, la dose initiale peut être doublée ou diminuée de moitié selon la réponse du patient. Par la suite, la dose doit être ajustée à chaque individu toutes les une à deux semaines pour maintenir le taux moyen de neutrophiles entre 1,5 x 10<sup>9</sup>/L et 10 x 10<sup>9</sup>/L. Un protocole d'augmentation des doses plus rapide peut être envisagé chez les patients présentant des infections sévères. Lors des essais cliniques, 97 % des patients répondeurs avaient une réponse complète à des doses ≤ 2,4 MUI (24 µg)/kg/jour. La tolérance à long terme de l'administration de filgrastim à des doses > 2,4 MUI (24 µg)/kg/jour chez des patients atteints de NCS n'a pas été établie.
<i>Mode d'administration </i>
<i>Neutropénie congénitale, idiopathique ou cyclique : </i>
Le filgrastim doit être administré par injection sous-cutanée.
Chez les patients infectés par le virus VIH
<i>Posologie </i>
<i>Correction de la neutropénie </i>
La dose initiale recommandée de filgrastim est de 0,1 MUI (1 µg)/kg/jour, elle peut être augmentée par paliers jusqu'à 0,4 MUI (4 µg)/kg/jour pour obtenir et maintenir un taux normal et stable de polynucléaires neutrophiles (PNN > 2,0 x 10<sup>9</sup>/L). Lors des essais cliniques, plus de 90 % des patients ont été répondeurs à ces doses, avec une durée médiane de correction de la neutropénie de 2 jours.
Chez un nombre restreint de patients (< 10 %), il a été nécessaire d'administrer des doses allant jusqu'à 1,0 MUI (10 µg)/kg/jour pour corriger la neutropénie.
<i>Maintien d'un taux normal de polynucléaires neutrophiles </i>
Lorsque la correction de la neutropénie a été obtenue, la dose minimale efficace, pour maintenir un taux de polynucléaires neutrophiles normal doit être recherchée. Il est recommandé d'ajuster la dose initiale en administrant, un jour sur deux, 30 MUI (300 µg)/jour. Selon la réponse du patient, la posologie pourra être ajustée pour maintenir le taux moyen de polynucléaires neutrophiles à une valeur supérieure à 2 x 10<sup>9</sup>/L. Lors des essais cliniques, des doses de 30 MUI (300 µg)/jour, administrées 1 à 7 jours par semaine, ont été nécessaires pour maintenir un taux de PNN > 2 x 10<sup>9</sup>/L, avec une fréquence médiane d'administration de 3 jours par semaine. Une administration au long cours peut s'avérer nécessaire pour maintenir le taux de PNN > 2 x 10<sup>9</sup>/L.
<i>Mode d'administration </i>
Correction de la neutropénie ou maintien d'un taux normal de polynucléaires neutrophiles :
Le filgrastim doit être administré par injection sous-cutanée.
Populations particulières
<i>Patients âgés </i>
Les études cliniques avec le filgrastim ont inclus un nombre réduit de patients âgés mais aucune étude spécifique n'ayant été réalisée, il n'est pas possible de faire de recommandations concernant la posologie chez ce type de patients.
<i>Patients avec une insuffisance rénale ou hépatique </i>
Des études avec le filgrastim chez les malades présentant une insuffisance rénale ou hépatique sévère démontrent que les profils pharmacocinétique et pharmacodynamique sont similaires à ceux observés chez les sujets normaux. L'ajustement des doses n'est pas nécessaire dans ces conditions.
<i>Utilisation pédiatrique en cancérologie et dans la NCS </i>
Soixante-cinq pourcent des patients inclus dans le programme d'essai dans la NCS avaient moins de 18 ans. L'efficacité du traitement par le filgrastim est apparue clairement pour ce groupe d'âge qui comportait essentiellement des patients atteints de neutropénie congénitale. Il n'est pas apparu de différence dans le profil de tolérance chez les enfants traités pour une NCS.
Les données fournies par les études cliniques effectuées en pédiatrie montrent que la tolérance et l'efficacité de filgrastim sont comparables chez les adultes et les enfants recevant des chimiothérapies cytotoxiques.
Les doses recommandées chez l'enfant sont identiques à celles préconisées chez l'adulte après chimiothérapie cytotoxique myélosuppressive.
Source : EMA
Fertilité, grossesse et allaitement
Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de filgrastim chez la femme enceinte.
Les études animales ont montré une toxicité sur la reproduction. Une augmentation de l'incidence des pertes embryonnaires a été observée chez le lapin à une exposition nettement supérieure à l'exposition clinique, et en présence de toxicité maternelle (voir rubrique 5.3). Il a été rapporté dans la littérature des cas de passage transplacentaire du filgrastim chez des femmes enceintes.
Le filgrastim n'est pas recommandé pendant la grossesse.
Allaitement
On ne sait pas si le filgrastim/ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés allaités/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec le filgrastim en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Le filgrastim n'a pas eu d'effet sur les performances de reproduction ou la fertilité des rats mâles ou femelles (voir rubrique 5.3).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Ratiograstim est un médicament biosimilaire. Des informations détaillées sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
Le G-CSF est une glycoprotéine qui régule la production et la libération des polynucléaires neutrophiles fonctionnels à partir de la moelle osseuse. Ratiograstim, contenant du r-metHuG-CSF (filgrastim), entraîne une augmentation marquée du nombre des polynucléaires neutrophiles circulants et une augmentation mineure des monocytes en 24 heures. Chez certains patients atteints de NCS, le filgrastim peut aussi induire une faible augmentation du nombre des éosinophiles et des basophiles circulants par rapport aux valeurs initiales ; certains de ces patients présentent déjà une éosinophilie ou une basophilie avant le traitement. Aux posologies recommandées, l'augmentation du taux de polynucléaires neutrophiles est dose-dépendante. Les neutrophiles produits en réponse au filgrastim possèdent des fonctions normales ou activées comme le démontrent les tests de chimiotactisme et de phagocytose. Après arrêt du traitement par le filgrastim, le nombre de polynucléaires neutrophiles circulants diminue de 50 % en 1 à 2 jours et se normalise dans un délai de 1 à 7 jours.
L'utilisation du filgrastim chez les patients traités par chimiothérapie cytotoxique entraîne une réduction significative de l'incidence, de la sévérité et de la durée tant de la neutropénie que des épisodes fébriles associés. Le traitement par le filgrastim réduit significativement les durées des neutropénies fébriles, de l'utilisation d'antibiotiques et de l'hospitalisation, après chimiothérapie d'induction pour une leucémie aiguë myéloïde ou après chimiothérapie myélosuppressive suivie de greffe de moelle. L'incidence des fièvres et infections documentées n'a pas été réduite dans ces
conditions. La durée de la fièvre n'a pas été réduite chez les patients sous chimiothérapie myélosuppressive suivie de greffe de moelle.
L'utilisation du filgrastim soit isolément, soit après une chimiothérapie entraîne un passage de cellules souches progénitrices de la moelle vers le sang circulant périphérique. Ces CSP autologues peuvent être recueillies par cytaphérèse et réinjectées après une cure de chimiothérapie à forte dose, avec ou sans greffe de moelle osseuse associée. L'injection de CSP accélère l'hématopoïèse en réduisant le risque de complications hémorragiques et le besoin de transfusion plaquettaire.
Les receveurs de CSP allogéniques, obtenues après mobilisation par le filgrastim, ont une reconstitution hématologique significativement plus rapide avec, un délai significativement plus court de récupération plaquettaire, non soutenue par transfusion plaquettaire, comparé à ceux recevant une greffe de moelle allogénique.
Une étude européenne rétrospective évaluant l'utilisation du G-CSF après une greffe allogénique de moelle osseuse chez des patients atteints de leucémies aiguës a suggéré une augmentation du risque de GvHD, de mortalité (liée au traitement et non liée) lors de l'administration du G-CSF. Dans une autre étude internationale rétrospective menée sur des patients atteints de leucémie myéloïde chronique et aiguë, aucun effet sur le risque de GvHD, de mortalité liée au traitement et non liée n'a été observé. Une méta-analyse d'études sur les greffes allogéniques, incluant les résultats de 9 essais prospectifs randomisés, 8 études rétrospectives et 1 étude cas-témoin, n'a pas détecté d'effet sur les risques de GvHD aiguë ou chronique ni sur la mortalité précoce liée au traitement.
| Risque relatif (IC à 95 %) de GvHD et de mortalité liée au traitement avec le G-CSF après une greffe de moelle osseuse |
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| Publication | Période d'étude |
N | GvHD aiguë de degré II-IV |
GvHD chronique |
Mortalité liée au traitement |
| Méta-analyse (2003) |
1986-2001a | 1198 | 1,08 (0,87 ; 1,33) |
1,02 (0,82 ; 1,26) |
0,70 (0,38 ; 1,31) |
| Etude européenne rétrospective (2004) |
1992-2002b | 1789 | 1,33 (1,08 ; 1,64) |
1,29 (1,02 ; 1,61) |
1,73 (1,30 ; 2,32) |
| Etude internationale rétrospective (2006) |
1995-2000b | 2110 | 1,11 (0,86 ; 1,42) |
1,10 (0,86 ; 1,39) |
1,26 (0,95 ; 1,67) |
| aL'analyse inclut des études au cours desquelles les patients ont reçu une greffe de moelle osseuse; le GM-CSF (facteur stimulant les colonies de granulocytes et de macrophages) était utilisé dans certaines études. bL'analyse inclut des patients qui ont reçu une greffe de moelle osseuse au cours de cette période |
|||||
L'utilisation du filgrastim pour la mobilisation de CSP dans le sang circulant chez les donneurs sains en vue d'une allogreffe de CSP permet de collecter chez la majorité des donneurs une quantité
≥ 4 x 106 cellules CD34+ / kg de poids corporel du receveur après deux cytaphérèses. Chez les donneurs sains, la dose de 10 µg /kg/jour est administrée par voie sous-cutanée pendant 4 à 5 jours consécutifs.
L'utilisation du filgrastim chez des patients, enfants ou adultes, atteints de NCS (neutropénie congénitale sévère, neutropénie cyclique et neutropénie idiopathique) induit une augmentation prolongée du chiffre absolu des neutrophiles dans la circulation périphérique et une réduction du risque infectieux et de ses conséquences.
L'utilisation du filgrastim chez des patients infectés par le virus VIH maintient un taux normal de polynucléaires neutrophiles rendant possible l'administration, aux doses prévues, des médicaments antiviraux et/ou autres médicaments myélosuppresseurs. Chez les patients infectés par le virus VIH ayant reçu du filgrastim, aucune augmentation de la réplication virale VIH n'a été mise en évidence.
Comme pour d'autres facteurs de croissance hématopoïétiques, le G-CSF a montré in vitro des propriétés stimulantes des cellules endothéliales humaines.
La sécurité et l'efficacité de Ratiograstim ont été déterminées dans des études contrôlées, randomisées de phase III dans le cancer du sein, le cancer du poumon et le lymphome non hodgkinien. Aucune différence significative n'est apparue entre Ratiograstim et le produit de référence au regard de la durée des neutropénies sévères et de l'incidence sur les neutropénies fébriles.
Source : EMA
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Source : BDPM
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