Ramipril 5 mg comprimé

Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) non associés. Code ATC : C09AA05.

Mécanisme d'action

Le ramiprilate, le métabolite actif de la promolécule ramipril, inhibe l'enzyme dipeptidylcarboxypeptidase I (synonymes : enzyme de conversion de l'angiotensine ; kininase II). Dans le plasma et les tissus, cette enzyme catalyse la conversion de l'angiotensine I en angiotensine II, une molécule vasoconstrictrice active, ainsi que la dégradation de la bradykinine, un vasodilatateur actif. La réduction de la formation d'angiotensine II et l'inhibition de la dégradation de la bradykinine entraînent une vasodilatation.

Comme l'angiotensine II stimule également la libération d'aldostérone, le ramiprilate entraîne une réduction de la sécrétion d'aldostérone. La réponse moyenne à une monothérapie avec un IEC est plus faible chez les patients hypertendus à peau noire (Afro-Antillais) (généralement une population hypertendue à faible taux de rénine) que chez les autres patients.

Effets pharmacodynamiques

Propriétés antihypertensives :

L'administration de ramipril entraîne une réduction marquée de la résistance artérielle périphérique. On n'observe généralement aucun changement majeur du débit plasmatique rénal et du taux de filtration glomérulaire. L'administration de ramipril à des patients hypertendus entraîne une réduction de la pression artérielle en décubitus dorsal et en position debout, sans augmentation compensatrice de la fréquence cardiaque.

Chez la majorité des patients, le début de l'effet antihypertenseur d'une administration unique apparaît 1 à 2 heures après l'administration orale. L'effet maximal d'une administration unique est généralement atteint 3 à 6 heures après l'administration orale. L'effet antihypertenseur d'une administration unique dure généralement 24 heures.

L'effet antihypertenseur maximal d'un traitement continu avec du ramipril apparaît généralement après 3 à 4 semaines. On a montré que l'effet antihypertenseur persiste lors d'un traitement de longue durée de 2 ans.

L'arrêt brutal du ramipril n'entraîne pas d'augmentation rebond rapide et excessive de la pression sanguine.

Insuffisance cardiaque :

Ajouté à un traitement classique avec des diurétiques et éventuellement des glycosides cardiaques, le ramipril s'est avéré efficace chez les patients avec classe fonctionnelle II-IV de la New York Heart Association.

Le médicament exerce des effets bénéfiques sur l'hémodynamique cardiaque (baisse des pressions de remplissage ventriculaire gauche et droit, diminution de la résistance vasculaire périphérique totale, augmentation du débit cardiaque et amélioration de l'index cardiaque). Il réduit également l'activation neuro-endocrinienne.

Efficacité et sécurité clinique

Prévention cardiovasculaire/Néphroprotection :

Dans une étude préventive contrôlée par placebo (étude HOPE), le ramipril a été ajouté à un traitement standard chez plus de 9200 patients. L'étude a enrôlé des patients présentant une augmentation du risque de maladie cardiovasculaire à cause soit d'une maladie cardiovasculaire athérothrombotique (antécédent de coronaropathie, d'accident vasculaire cérébral ou de maladie vasculaire périphérique), soit d'un diabète sucré avec au moins un facteur de risque supplémentaire (microalbuminurie documentée, hypertension, taux élevé cholestérol total, taux bas de cholestérol à lipoprotéines de haute densité ou tabagisme).

L'étude a montré que le ramipril réduit de manière statistiquement significative l'incidence des infarctus du myocarde, des décès cardiovasculaires et des accidents vasculaires cérébraux, que ces critères soient évalués individuellement ou qu'ils soient combinés (événements primaires combinés).

Étude HOPE : principaux résultats

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td> Ramipril </td> <td> Placebo </td> <td> Risque relatif (intervalle de confiance de 95 %) </td> <td> Valeur de p </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> % </td> <td> % </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Tous les patients </td> <td> N=4645 </td> <td> N=4652 </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Événements primaires combinés </td> <td> 14,0 </td> <td> 17,8 </td> <td> 0,78 (0,70-0,86) </td> <td> &lt;0,001 </td> </tr> <tr> <td> Infarctus du myocarde </td> <td> 9,9 </td> <td> 12,3 </td> <td> 0,80 (0,70-0,90) </td> <td> &lt;0,001 </td> </tr> <tr> <td> Décès pour cause cardiovasculaire </td> <td> 6,1 </td> <td> 8,1 </td> <td> 0,74 (0,64-0,87) </td> <td> &lt;0,001 </td> </tr> <tr> <td> Accident vasculaire cérébral </td> <td> 3,4 </td> <td> 4,9 </td> <td> 0,68 (0,56-0,84) </td> <td> &lt;0,001 </td> </tr> <tr> <td> Critères d'évaluation secondaires </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Décès pour toutes causes confondues </td> <td> 10,4 </td> <td> 12,2 </td> <td> 0,84 (0,75-0,95) </td> <td> 0,005 </td> </tr> <tr> <td> Nécessité d'une revascularisation </td> <td> 16,0 </td> <td> 18,3 </td> <td> 0,85 (0,77-0,94) </td> <td> 0,002 </td> </tr> <tr> <td> Hospitalisation pour angor instable </td> <td> 12,1 </td> <td> 12,3 </td> <td> 0,98 (0,87-1,10) </td> <td> NS </td> </tr> <tr> <td> Hospitalisation pour insuffisance cardiaque </td> <td> 3,2 </td> <td> 3,5 </td> <td> 0,88 (0,70-1,10) </td> <td> 0,25 </td> </tr> <tr> <td> Complications liées au diabète </td> <td> 6,4 </td> <td> 7,6 </td> <td> 0,84 (0,72-0,98) </td> <td> 0,03 </td> </tr> </tbody></table>

L'étude MICRO-HOPE, une sous-étude prédéfinie de HOPE, a examiné l'effet de l'ajout de ramipril 10 mg au protocole médical actuel, par rapport au placebo, chez 3577 patients âgés d'au moins 55 ans (sans limite supérieure d'âge) ; la majorité de ces patients présentaient un diabète de type 2 (et au moins un autre facteur de risque CV), avec une pression sanguine normale ou une hypertension.

L'analyse primaire a montré que 117 participants (6,5 %) sous ramipril et 149 (8,4 %) sous placebo ont développé une néphropathie franche, ce qui correspond à une RRR de 24 % ; IC de 95 % [3-40], p=0,027.

L'étude REIN, une étude multicentrique randomisée, en double aveugle, sur groupes parallèles, contrôlée par placebo, a évalué l'effet du traitement avec le ramipril sur la vitesse de détérioration du taux de filtration glomérulaire (TFG) chez 352 patients normotendus ou hypertendus (18-70 ans) présentant une protéinurie légère (excrétion moyenne de protéines urinaires >1 et <3 g/24 h) ou sévère (≥3 g/24 h) due à une néphropathie chronique non diabétique. Les deux sous-populations ont été stratifiées de manière prospective.

L'analyse principale des patients présentant la protéinurie la plus sévère (strate interrompue prématurément en raison du bénéfice observé dans le groupe ramipril) a montré que la diminution mensuelle moyenne du TFG était inférieure avec le ramipril, par comparaison avec le placebo ; -0,54 (0,66) vs -0,88 (1,03) mL/min/mois, p=0,038. La différence entre les groupes s'élevait donc à 0,34 [0,03-0,65] par mois et à environ 4 mL/min/an ; 23,1 % des patients du groupe ramipril ont atteint le critère d'évaluation secondaire combiné de doublement du taux sérique de ligne de base de la créatinine et/ou d'insuffisance rénale terminale (IRT) (nécessité d'une dialyse ou d'une transplantation rénale), contre 45,5 % dans le groupe placebo (p=0,02).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

L'utilisation de l'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).

L'étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d'un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L'étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n'ont pas mis en évidence d'effet bénéfique significatif sur l'évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu'il a été observé une augmentation du risque d'hyperkaliémie, d'insuffisance rénale aiguë et/ou d'hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

L'étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d'évaluer le bénéfice de l'ajout d'aliskiren à un traitement standard par IEC ou un ARAII chez des patients atteints d'un diabète de type 2 et d'une insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d'une augmentation du risque d'événements indésirables. Les décès d'origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels que l'hyperkaliémie, l'hypotension et l'insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

Prévention secondaire après un infarctus du myocarde aigu

L'étude AIRE a enrôlé plus de 2000 patients présentant des signes cliniques passagers ou persistants d'insuffisance cardiaque après un infarctus du myocarde documenté. Le traitement avec le ramipril a été commencé 3 à 10 jours après l'infarctus du myocarde aigu.

L'étude a montré qu'après une période de suivi moyenne de 15 mois, la mortalité chez les patients traités avec le ramipril était de 16,9 %, contre 22,6 % chez les patients traités avec le placebo.

Cela équivaut à une réduction absolue de la mortalité de 5,7 % et à une réduction du risque relatif de 27 % (IC de 95 % [11-40 %]).

Population pédiatrique

Dans une étude clinique randomisée en double aveugle portant sur 244 patients pédiatriques atteints d'hypertension (73 % d'hypertension artérielle essentielle), âgés de 6 à 16 ans, les patients ont reçu une faible dose, une dose moyenne ou une dose élevée de ramipril pour obtenir des concentrations plasmatiques de ramiprilate correspondant à la plage posologique adulte de 1,25 mg, 5 mg et 20 mg sur la base du poids corporel. À la fin des 4 semaines, le ramipril était inefficace pour le critère d'évaluation de réduction de la pression systolique, mais il réduisait la pression diastolique à la dose la plus élevée. La dose moyenne et la dose élevée de ramipril induisaient une diminution significative des pressions systolique et diastolique chez les enfants atteints d'hypertension confirmée.

Cet effet n'a pas été observé dans une étude de sevrage en double aveugle, randomisée, avec dose croissante, d'une durée de 4 semaines, menée sur 218 patients pédiatriques âgés de 6 à 16 ans (75 % d'hypertension primaire) chez lesquels les pressions systolique et diastolique ont présenté un léger rebond, mais pas un retour statistiquement significatif à la ligne de base, avec les trois niveaux de dose testés, faible dose (0,625-2,5 mg), dose moyenne (2,5-10 mg) ou dose élevée (5-20 mg) de ramipril, sur la base du poids corporel. On n'a pas observé de relation dose-réponse linéaire pour le ramipril dans la population pédiatrique étudiée.