Raltégravir (potassique) 25 mg comprimé à croquer

Classe pharmacothérapeutique : antiviraux systémiques, inhibiteurs d'intégrase, Code ATC : J05AJ01.
Mécanisme d'action
Le raltégravir est un inhibiteur de transfert de brin médié par l'intégrase, actif contre le virus del'immunodéficience humaine (VIH-1). Le raltégravir inhibe l'activité catalytique de l'intégrase, uneenzyme codée par le VIH nécessaire à la réplication virale. L'inhibition de l'intégrase empêchel'insertion covalente, ou intégration, du génome du VIH dans le génome de la cellule hôte. Lesgénomes du VIH qui ne s'intègrent pas ne peuvent pas donner lieu à la production de nouvellesparticules virales infectieuses, et par conséquent l'inhibition de l'intégration empêche la propagationde l'infection virale.
Activité antivirale in vitro
Dans des cultures de cellules lymphoïdes T humaines infectées par une lignée cellulaire adaptée (levariant H9IIIB du VIH-1), le raltégravir, à des concentrations de 31 ^ 20 nM, a inhibé la réplication du
VIH-1 de 95 % (CI₉₅) par rapport à une culture non traitée infectée par le virus. Par ailleurs, leraltégravir a inhibé la réplication virale dans des cultures de cellules mononucléaires du sangpériphérique humain activées par un mitogène, infectées par divers isolats cliniques primaires deVIH-1, incluant des isolats de 5 sous-types non B et des isolats résistants aux inhibiteurs de latranscriptase inverse et aux inhibiteurs de protéase. Dans un essai d'infection sur un seul cycle deréplication, le raltégravir a inhibé l'infection de 23 isolats du VIH représentant 5 sous-types non B et5 formes recombinantes circulantes, avec des CI₅₀ allant de 5 à 12 nM.
Résistance
La plupart des virus isolés, chez les patients en échec sous raltégravir, avaient un haut niveau derésistance au raltégravir résultant de l'émergence de 2 mutations ou plus de l'intégrase. La plupartprésentaient une mutation au niveau de l'acide aminé 155 (N155 modifié en H), de l'acide aminé 148(Q148 modifié en H, K ou R) ou de l'acide aminé 143 (Y143 modifié en H, C, ou R), ainsi qu'une ouplusieurs mutations supplémentaires de l'intégrase (par exemple L74M, E92Q, T97A, E138A/K,G140A/S, V151I, G163R, S230R). Les mutations diminuent la sensibilité virale au raltégravir et laprésence de mutations supplémentaires accroît la diminution de sensibilité au raltégravir. Les facteursqui réduisent la probabilité de développer une résistance comprennent une charge virale faible àl'inclusion et l'utilisation d'autres agents antirétroviraux actifs. Les mutations à l'origine de larésistance au raltégravir causent également en général une résistance à l'elvitégravir, un inhibiteur detransfert de brin médié par l'intégrase. Les mutations au niveau de l'acide aminé 143 entraînent uneplus grande résistance au raltégravir qu'à l'elvitégravir, tandis que la mutation E92Q provoque unerésistance plus importante à l'elvitégravir qu'au raltégravir. Les virus présentant une mutation auniveau de l'acide aminé 148, ainsi qu'une ou plusieurs mutations supplémentaires causant unerésistance au raltégravir, peuvent également présenter une résistance cliniquement significative audolutégravir.
Expérience clinique
La démonstration de l'efficacité de raltégravir était basée sur l'analyse des données à 96 semaines dedeux études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo (BENCHMRK 1 etBENCHMRK 2, Protocoles 018 et 019) menées chez des patients adultes prétraités infectés par leVIH-1 et sur l'analyse des données à 240 semaines d'une étude randomisée, en double aveugle,contrôlée versus comparateur actif (STARTMRK, Protocole 021) menée chez des patients adultesinfectés par le VIH-1 naïfs de traitement.
Efficacité
Patients adultes prétraités
BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2 (essais multicentriques, randomisés, en double aveugle, contrôlésversus placebo) évaluaient la sécurité d'emploi et l'activité antirétrovirale du raltégravir 400 mg deuxfois par jour versus placebo, en association à un traitement de fond optimisé (TO), chez des patientsinfectés par le VIH, âgés de 16 ans ou plus, avec une résistance documentée à au moins 1 médicamentde chacune des 3 classes d'antirétroviraux (INTI, INNTI, IP). Avant la randomisation, les TO ont étédéterminés par l'investigateur sur la base des antécédents thérapeutiques du patient ainsi que desrésultats des tests de résistance virale génotypique et phénotypique à l'inclusion.
Les données démographiques des patients (sexe, âge et origine ethnique) et leurs caractéristiques àl'inclusion étaient comparables entre les groupes recevant du raltégravir 400 mg deux fois par jour etle placebo. Les patients ont été préalablement exposés à un nombre médian de 12 antirétrovirauxpendant une durée médiane de 10 ans. Un nombre médian de 4 ARV a été utilisé dans le TO.
Analyse des résultats à 48 semaines et à 96 semaines
Les résultats durables combinés des essais BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2 (semaine 48 etsemaine 96) chez les patients traités à la dose recommandée de raltégravir 400 mg deux fois par joursont présentés dans le tableau 4.
Tableau 4
Résultats d'efficacité aux semaines 48 et 96
BENCHMRK 1 et 2 combinés 48 semaines 96 semaines
Paramètre 400 mg
Raltégravir
2 fois/jour +
TO
(n = 462)
Placebo + TO Raltégravir
(n = 237) 400 mg
2 fois/jour +
TO
(N = 462)
Placebo + TO(N = 237)
Pourcentage de patients avec ARN-VIH
< 400 copies/mL (IC à 95 %)
Tous les patients^† 72 (68 ; 76) 37 (31 ; 44) 62 (57 ; 66) 28 (23 ; 34)Caractéristiques à l'inclusion^‡
ARN-VIH > 100 000 copies/mL 62 (53 ; 69) 17 (9 ; 27) 53 (45 ; 61) 15 (8 ; 25)≤ 100 000 copies/mL 82 (77 ; 86) 49 (41 ; 58) 74 (69 ; 79) 39 (31 ; 47)Taux de CD4 ≤ 50 cellules/mm³ 61 (53 ; 69) 21 (13 ; 32) 51 (42 ; 60) 14 (7 ; 24)> 50 et ≤ 200 cellules/mm 80 (73 ; 85) 44 (33 ; 55) 70 (62 ; 77) 36 (25 ; 48)> 200 cellules/mm³ 83 (76 ; 89) 51 (39 ; 63) 78 (70 ; 85) 42 (30 ; 55)Score de sensibilité (GSS) ^§
0 52 (42 ; 61) 8 (3 ; 17) 46 (36 ; 56) 5 (1 ; 13)1 81 (75 ; 87) 40 (30 ; 51) 76 (69 ; 83) 31 (22 ; 42)
2 et plus 84 (77 ; 89) 65 (52 ; 76) 71 (63 ; 78) 56 (43 ; 69)
Pourcentage de patients avec ARN-VIH
< 50 copies/mL (IC à 95 %)
Tous les patients† 62 (57 ; 67) 33 (27 ; 39) 57 (52 ; 62) 26 (21 ; 32)
Caractéristiques à l'inclusion^‡
ARN-VIH > 100 000 copies/mL 48 (40 ; 56) 16 (8 ; 26) 47 (39 ; 55) 13 (7 ; 23)≤ 100 000 copies/mL 73 (68 ; 78) 43 (35 ; 52) 70 (64 ; 75) 36 (28 ; 45)Taux de CD4 ≤ 50 cellules/mm³ 50 (41 ; 58) 20 (12 ; 31) 50 (41 ; 58) 13 (6 ; 22)> 50 et ≤ 200 cellules/mm 67 (59 ; 74) 39 (28 ; 50) 65 (57 ; 72) 32 (22 ; 44)> 200 cellules/mm³ 76 (68 ; 83) 44 (32 ; 56) 71 (62 ; 78) 41 (29 ; 53)Score de sensibilité (GSS) ^§
0 45 (35 ; 54) 3 (0 ; 11) 41 (32 ; 51) 5 (1 ; 13)1 67 (59 ; 74) 37 (27 ; 48) 72 (64 ; 79) 28 (19 ; 39)
2 et plus 75 (68 ; 82) 59 (46 ; 71) 65 (56 ; 72) 53 (40 ; 66)
Variation moyenne du taux de cellules CD4
(IC à 95 %), cellules/mm³
Tous les patients‡ 109 (98 ; 121) 45 (32 ; 57) 123 (110 ; 137) 49 (35 ; 63)
Caractéristiques à l'inclusion ^‡ ARN-VIH > 100 000 copies/mL 126 (107 ; 144) 36 (17 ; 55) 140 (115 ; 165) 40 (16 ; 65)≤ 100 000 copies/mL 100 (86 ; 115) 49 (33 ; 65) 114 (98 ; 131) 53 (36 ; 70)Taux de CD4 ≤ 50 cellules/mm³ 121 (100 ; 142) 33 (18 ; 48) 130 (104 ; 156) 42 (17 ; 67)&_{gt; 50 et} ≤ _{200 cellules/mm} 104 (88 ; 119) 47 (28 ; 66) 123 (103 ; 144) 56 (34 ; 79)> 200 cellules/mm³ 104 (80 ; 129) 54 (24 ; 84) 117 (90 ; 143) 48 (23 ; 73)Score de sensibilité (GSS) ^§
0 81 (55 ; 106) 11 (4 ; 26) 97 (70 ; 124) 15 (-0 ; 31)1 113 (96 ; 130) 44 (24 ; 63) 132 (111 ; 154) 45 (24 ; 66)
2 et plus 125 (105 ; 144) 76 (48 ; 103) 134 (108 ; 159) 90 (57 ; 123)
† Les sorties d'étude sont comptabilisées comme des échecs : les patients qui ont arrêté prématurément l'étude sontconsidérés comme des échecs à partir de cet arrêt.
Les pourcentages de patients ayant répondu avec un intervalle de confiance (IC) à 95 % sont rapportés.
‡ Pour l'analyse selon les facteurs pronostiques, les échecs virologiques ont été reportés en pourcentages inférieurs à 400 et à50 copies/mL. Pour la variation moyenne du taux de CD4, la valeur à l'inclusion a été reportée en cas d'échec virologique.§ Le Score de Sensibilité Génotypique (GSS) a été défini par le nombre total d'ARV par voie orale du traitement de fondoptimisé (TO) auquel l'isolat viral du patient a montré une sensibilité génotypique sur la base des tests de résistancegénotypique. L'utilisation de l'enfuvirtide dans le TO chez les patients naïfs d'enfuvirtide a été comptabilisée comme
1 molécule active du TO.
De même, l'utilisation du darunavir chez les patients naïfs de darunavir a été comptabilisée comme 1 molécule active du
TO.
Le traitement par raltégravir a permis d'obtenir des charges virales ARN VIH plasmatiques
 50 copies/mL chez 61,7 % des patients à la semaine 16, chez 62,1 % des patients à la semaine 48 etchez 57,0 % à la semaine 96 (sorties d'étude = échec). Chez certains patients un rebond viral a étéobservé entre la semaine 16 et la semaine 96. Les facteurs associés à l'échec comprenaient une chargevirale élevée à l'inclusion et un TO ne comprenant pas au moins un agent anti-rétroviral actif puissant.
Switch par raltégravir
Les études SWITCHMRK 1 et 2 (Protocoles 032 et 033) visaient à évaluer des patients infectés par leVIH recevant un traitement efficace (ARN VIH lors de la sélection < 50 copies/mL, schémathérapeutique stable depuis plus de trois mois) composé de lopinavir 200 mg (+) ritonavir 50 mg, deuxcomprimés deux fois par jour, plus au moins 2 inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse,qui ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour poursuivre le traitement par lopinavir (+) ritonavir,2 comprimés deux fois par jour (n = 174 et n = 178 respectivement) ou remplacer le lopinavir (+)ritonavir par le raltégravir 400 mg deux fois par jour (n = 174 et n = 176 respectivement). Les patientsayant des antécédents d'échec virologique n'ont pas été exclus et le nombre de traitementsantirétroviraux antérieurs n'était pas limité.
Ces études ont été interrompues après l'analyse primaire d'efficacité à 24 semaines car la non-infériorité du raltégravir versus lopinavir (+) ritonavir n'a pas été démontrée. Dans ces deux études, àla semaine 24, une charge virale ARN VIH inférieure à 50 copies/mL a été maintenue chez 84,4 % despatients du groupe raltégravir versus 90,6 % du groupe lopinavir (+) ritonavir (sortie d'étude = échec).
Pour ce qui est du besoin d'administrer le raltégravir avec deux autres agents antirétroviraux actifs,voir la rubrique 4.4.
Patients adultes naïfs de traitement
L'étude STARTMRK (étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versuscomparateur actif) évaluait la sécurité d'emploi et l'activité antirétrovirale de raltégravir 400 mg deuxfois par jour versus éfavirenz 600 mg au coucher, en association avec l'emtricitabine (+) fumarate deténofovir disoproxil chez des patients infectés par le VIH naïfs de traitement ayant une charge viralesupérieure à 5 000 copies/mL. La randomisation a été stratifiée en fonction de la charge virale ARNVIH lors de la sélection (≤ 50 000 copies/mL et > 50 000 copies/mL) et du statut VHB ou VHC(positif ou négatif).
Les données démographiques des patients (sexe, âge et origine ethnique) et leurs caractéristiques àl'inclusion étaient comparables entre le groupe raltégravir 400 mg deux fois par jour et le groupeéfavirenz 600 mg au coucher.
Analyse des résultats à 48 semaines et à 240 semaines
Concernant le critère primaire d'efficacité, le pourcentage de patients ayant obtenu une charge viraleARN VIH inférieure à 50 copies/mL à la semaine 48 a été de 241/280 (86,1 %) dans le groupe traitépar le raltégravir et de 230/281 (81,9 %) dans le groupe traité par l'éfavirenz. La différence entre lestraitements (raltégravir - éfavirenz) a été de 4,2 %, avec un IC à 95 % de (-1,9 ; 10,3), ce qui démontreque le raltégravir est non-inférieur à l'éfavirenz (valeur de p pour la non-infériorité < 0,001). A lasemaine 240, la différence entre les traitements (raltégravir - éfavirenz) a été de 9,5 %, avec un
IC à 95 % de (1,7 ; 17,3). Le tableau 5 présente les résultats (semaine 48 et semaine 240) chez lespatients de l'étude STARTMRK recevant la dose recommandée de raltégravir 400 mg deux fois parjour.
Tableau 5
Résultats d'efficacité aux semaines 48 et 240
Etude STARTMRK 48 semaines 240 semaines
Paramètre _{400 mg}
Raltégravir Efavirenz
2 fois/jour coucher
(n = 281) (n = 282)
600 mg au 400 mg
Raltégravir Efavirenz
2 fois/jour coucher
(n = 281) (n = 282)
600 mg au
Pourcentage de patients ayant un ARN VIH
< 50 copies/mL (IC à 95 %)
Tous les patients† 86 (81 ; 90) 82 (77 ; 86) 71 (65 ; 76) 61 (55 ; 67)
Caractéristiques à l'inclusion‡ ARN VIH > 100 000 copies/mL 91 (85 ; 95) 89 (83 ; 94) 70 (62 ; 77) 65 (56 ; 72)≤ 100 000 copies/mL 93 (86 ; 97) 89 (82 ; 94) 72 (64 ; 80) 58 (49 ; 66)Taux de CD4 ≤ 50 cellules/mm³ 84 (64 ; 95) 86 (67 ; 96) 58 (37 ; 77) 77 (58 ; 90)> 50 et ≤ 200 cellules/mm³ 89 (81 ; 95) 86 (77 ; 92) 67 (57 ; 76) 60 (50 ; 69)> 200 cellules/mm3 94 (89 ; 98) 92 (87 ; 96) 76 (68 ; 82) 60 (51 ; 68)Sous-type viral Clade B 90 (85 ; 94) 89 (83 ; 93) 71 (65 ; 77) 59 (52 ; 65)
Non clade B 96 (87 ; 100) 91 (78 ; 97) 68 (54 ; 79) 70 (54 ; 82)
Variation moyenne du taux de cellules CD4
(IC à 95 %) ; cellules/mm³
Tous les patients^‡ 189 (174 ; 204) 163 (148 ; 178) 374 (345 ; 403) 312 (284 ; 339)Caractéristiques à l'inclusion^‡ ARN VIH > 100 000 copies/mL 196 (174 ; 219) 192 (169 ; 214) 392 (350 ; 435) 329 (293 ; 364)≤ 100 000 copies/mL 180 (160 ; 200) 134 (115 ; 153) 350 (312 ; 388) 294 (251 ; 337)Taux de CD4 ≤ 50 cellules/mm³ 170 (122 ; 218) 152 (123 ; 180) 304 (209) ; 399) 314 (242 ; 386)> 50 et ≤ 200 cellules/mm³ 193 (169 ; 217) 175 (151 ; 198) 413 (360 ; 465) 306 (264 ; 348)> 200 cellules/mm³ 190 (168 ; 212) 157 (134 ; 181) 358 (321 ; 395) 316 (272 ; 359)Sous-type viral Clade B 187 (170 ; 204) 164 (147 ; 181) 380 (346 ; 414) 303 (272 ; 333)
Non clade B 189 (153 ; 225) 156 (121 ; 190) 332 (275 ; 388) 329 (260 ; 398)
† Les sorties d'étude sont comptabilisées comme des échecs : les patients qui ont arrêté prématurément l'étude sontconsidérés comme des échecs à partir de cet arrêt.
Les pourcentages de patients ayant répondu avec un intervalle de confiance (IC) à 95 % sont rapportés.
‡ Pour l'analyse selon les facteurs pronostiques, les échecs virologiques ont été reportés pour les pourcentages inférieurs à 50et à 400 copies/mL. Pour la variation moyenne du taux de CD4, la valeur à l'inclusion a été reportée en cas d'échecvirologique.
Notes : Les analyses sont basées sur toutes les données disponibles.
Le raltégravir et l'éfavirenz ont été administrés avec l'emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil.
Population pédiatrique
Enfants et adolescents âgés de 2 à 18 ans
IMPAACT P1066 est une étude multicentrique de phase I/II en ouvert pour évaluer le profilpharmacocinétique, la sécurité d'emploi, la tolérance et l'efficacité du raltégravir chez les enfantsinfectés par le VIH. 126 enfants et adolescents prétraités âgés de 2 à 18 ans ont été inclus dans cetteétude. Les patients étaient stratifiés par âge, incluant les adolescents en premier, puis successivementles enfants plus jeunes. Les patients recevaient soit la formulation en comprimé à 400 mg (patientsâgés de 6 à 18 ans), soit la formulation en comprimés à croquer (patients âgés de 2 à moins de 12 ans).
Le raltégravir était administré avec un traitement de fond optimisé.
La phase initiale de recherche de dose incluait une évaluation pharmacocinétique intensive. Lasélection de la dose était basée sur l'obtention d'une exposition plasmatique et d'une concentrationrésiduelle de raltégravir comparables à celles observées chez l'adulte, ainsi que d'une sécuritéd'emploi acceptable à court terme. Après sélection de la dose, d'autres patients ont été inclus pourévaluer la sécurité d'emploi à long terme, la tolérance et l'efficacité. Parmi les 126 patients, 96 ontreçu la dose recommandée de raltégravir (voir rubrique 4.2).
Tableau 6
Caractéristiques à l'inclusion et résultats d'efficacité aux semaines 24 et 48 de l'étudeIMPAACT P1066 (patients âgés de 2 à 18 ans)
Population avec la dose finaleParamètre _{n = 96}
Données démographiques
Age (années), médiane [intervalle] 13 [2 – 18]
Sexe masculin 49 %
Origine ethnique
Caucasien 34 %
Noir 59 %
Caractéristiques à l'inclusion
ARN VIH-1 plasmatique (log₁₀ copies/mL), moyenne
[intervalle] 4,3 [2,7 - 6)]
nombre de cellules CD4 (cellules/mm³), médiane [intervalle] 481 [0 – 2 361]pourcentage de CD4, médiane [intervalle] 23,3 % [0 – 44]
ARN VIH-1 > 100 000 copies/mL 8 %
VIH CDC catégorie B ou C 59 %
Utilisation antérieure d'ARV par classe
INNTI 78 %
IP 83 %
Réponse Semaine 24 Semaine 48
Diminution ≥ 1 log₁₀ de l'ARN VIH par rapport à l'inclusion
ou < 400 copies/mL 72 % 79 %ARN VIH < 50 copies/mL 54 % 57 %Augmentation moyenne des cellules CD4 (%) depuis 119 cellules/mm³ 156 cellules/mm³
l'inclusion (3,8 %) (4,6 %)
Nourrissons et jeunes enfants âgés de 4 semaines à moins de 2 ans
L'étude IMPAACT P1066 incluait également des nourrissons et jeunes enfants âgés de 4 semaines àmoins de 2 ans précédemment traités par un antirétroviral, en prophylaxie pour la prévention de latransmission du virus de la mère à l'enfant (PTME) et/ou en association avec d'autres traitementsantirétroviraux pour la prise en charge d'une infection par le VIH. Le raltégravir était administré sousforme de granulés pour suspension buvable, sans tenir compte de la prise d'aliments, associé à untraitement de fond optimisé incluant du lopinavir avec du ritonavir chez deux tiers des patients.
Tableau 7
Caractéristiques à l'inclusion et résultats d'efficacité aux semaines 24 et 48 de l'étudeIMPAACT P1066 (patients âgés de 4 semaines à moins de 2 ans)
Paramètre n = 26
Données démographiques
Age (semaines), médiane [intervalle] 28 [4 – 100]
Sexe masculin 65 %
Origine ethnique
Caucasien 8 %
Noir 85 %
Caractéristiques à l'inclusion
ARN VIH-1 plasmatique (log₁₀ copies/mL), moyenne
[intervalle] 5,7 [3,1 - 7)]
nombre de cellules CD4 (cellules/mm³), médiane [intervalle] 1 400 [31 – 3 648]pourcentage de CD4, médiane [intervalle] 18,6 % [3,3 – 39,3]
ARN VIH-1 > 100 000 copies/mL 69 %
VIH CDC catégorie B ou C 23 %
Utilisation antérieure d'ARV par classe
INNTI 73 %
INTI 46 %
IP 19 %
Réponse Semaine 24 Semaine 48
Diminution ≥ 1 log₁₀ de l'ARN VIH par rapport à l'inclusion
ou < 400 copies/mL 91 % 85 %ARN VIH < 50 copies/mL 43 % 53 %Augmentation moyenne des cellules CD4 (%) depuis 500 cellules/mm³ 492 cellules/mm³
l'inclusion (7,5 %) (7,8 %)
Echec virologique Semaine 24 Semaine 48
Non répondeur 0 0
Rebond virologique 0 4
Nombre de génotype disponible^* _{0 2}
* Un patient a eu une mutation à la position 155