Racécadotril 4 mg/ml suspension buvable

Absorption

Après administration orale, le racécadotril est rapidement absorbé. L'activité sur l'enképhalinase plasmatique apparaît dès la trentième minute.

La biodisponibilité du racécadotril n'est pas modifiée par les repas, mais le pic d'activité est retardé d'environ 1 heure et demie.

Distribution

Après administration orale de racécadotril marqué au 14C chez des volontaires sains, la concentration de racécadotril était environ 200 fois supérieure dans le plasma que dans les cellules sanguines et environ 3 fois supérieure dans le plasma que dans le volume total de sang. Le racécadotril ne se lie pas aux cellules sanguines de manière importante.

Dans le plasma, le volume apparent moyen de distribution de 66,4 L/kg démontre une distribution modérée du 14C dans les autres tissus.

Quatre-vingt-dix pour cent du métabolite actif du racécadotril, tiorphan, (RS)-N-(1-oxo-2-(mercaptométhyl)-3- phénylpropyl) glycine, sont liés aux protéines plasmatiques, principalement, l'albumine.

Les propriétés pharmacocinétiques du racécadotril ne sont pas modifiées lors de l'administration de doses répétées ou chez le sujet âgé.

L'amplitude et la durée d'action du racécadotril sont liées à la dose administrée. Le pic de concentration est de 2 h 30 environ et correspond à une inhibition de 90 % de l'activité enzymatique pour la dose administrée de 1,5 mg/kg.

Pour une dose de 100 mg, la durée d'activité sur l'enképhalinase plasmatique est d'environ 8 heures.

Métabolisme

La demi-vie biologique du racécadotril, déterminée à partir de l'inhibition plasmatique de l'enképhalinase, est de 3 heures.

Le racécadotril est rapidement hydrolysé en thiorphan (RS)-N-(1-oxo-2-(mercaptométhyl)-3-phénylpropyl) glycine, son métabolite actif, lui-même transformé en métabolites inactifs S-methylthiorphan sulfoxyde, S­ methyl tiorfan, acide 2-methanesulfinylmethyl propionique et acide 2-methylsulfanylmethyl propionique, qui ont tous été formés à plus de 10% de l'exposition systémique de la molécule mère.

D'autres métabolites mineurs ont également été détectés et quantifiés dans les urines et les matières fécales. L'administration répétée de racécadotril n'induit pas d'accumulation dans l'organisme.

Les données in vitro montrent que, le racécadotril/thiorfan et ses quatre métabolites inactifs majeurs n'agissent pas de manière significative comme inhibiteurs des isoformes des cytochromes CYP 3A4, 2D6, 2C9, 1A2 et 2C19.

Les données in vitro montrent que, le racécadotril/thiorfan et ses quatre métabolites inactifs majeurs n'agissent pas de manière significative comme inducteurs des isoformes du cytochrome CYP (famille 3A, 2A6, 2B6, 2C9/2C19, famille 1A, 2E1) et des enzymes qui se lient à la glucuronyltransférase.

Le racécadotril ne modifie pas la liaison protéique de produits fortement liés aux protéines, tels que tolbutamide, warfarine, acide niflumique, digoxine ou phénytoïne.

Chez des patients insuffisants hépatiques (cirrhose, Child-Pugh B), le profil pharmacocinétique du métabolite montre les mêmes Tmax et T1/2 et de plus faibles Cmax (-65 %) et Aire sous la courbe (-29 %), par rapport à des sujets sains.

Chez des patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine entre 11 et 39 mL/mn), le profil pharmacocinétique du métabolite montre une plus faible Cmax (-49 %) et de plus grandes Aire sous la Courbe (+15 %) et T1/2 par rapport à des volontaires sains (clairance de la créatinine > 70 mL/min).Dans la population pédiatrique, les résultats pharmacodynamiques sont similaires à ceux de la population adulte, avec une Cmax atteinte 2 heures 30 minutes après l'administration. Il n'y a pas d'accumulation après administration de doses répétées toutes les 8 heures, pendant 7 jours.

Excrétion

Le racécadotril est éliminé via ses métabolites actifs et inactifs. L'élimination se fait surtout par voie rénale (81.4%), et à moindre degré par voie fécale (environ 8%). L'excrétion par voie pulmonaire n'est pas significative (moins de 1% de la dose).

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, génotoxicité ou toxicologie sur les fonctions de reproduction et de développement, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Des études de toxicité chronique de 4 semaines réalisées chez le singe et le chien, utiles et adaptées pour l'évaluation de la durée du traitement chez l'homme, n'ont mis en évidence aucun effet majeur jusqu'à des doses de 250 mg/kg/jour et 200 mg/kg/jour respectivement. L'exposition correspondante chez le singe conduit à une marge de sécurité de 21par rapport à la dose pédiatrique recommandée, soit 4,5 mg/kg/jour. Aux doses plus élevées, les principaux effets indésirables observés chez l'animal étaient une diarrhée abondante, des vomissements, une cétonurie et une anémie sans pertinence clinique connue.

Une étude de toxicité d'un an chez le singe a montré une mortalité significative due à des infections et des réponses réduites en anticorps à la vaccination (à la dose de 500 mg/kg/jour) et une absence d'effets indésirables y compris de type infection et immunosuppression à la dose de 150 mg/kg/jour.

En l'absence de données toxicocinétiques correspondantes, les marges de sécurité basées sur la conversion de la surface corporelle en dose équivalente humaine (DEH) de cette dose sans effet indésirable sont d'au moins 10 par rapport à la dose pédiatrique recommandée.

De même, chez les chiens traités à la dose de 200 mg/kg/jour pendant 26 semaines, quelques infections/réactions immunitaires incluant une anémie et une thrombocytopénie ont été détectées, qui en l'absence de toxicocinétique n'a pas permis le calcul d'une marge de sécurité. Leur signification clinique est inconnue.

Le racécadotril ne s'est pas révélé immunotoxique chez la souris traitée pendant 1 mois.

Les tests de cancérogénicité n'ont pas été effectués car il s'agit d'un traitement de courte durée.

Une étude de toxicité réalisée chez des rats juvéniles (âgés de 4 à 42 jours) n'a mis en évidence aucun effet significatif dû au racécadotril à des doses jusqu'à 500 mg/kg/jour qui correspond à une marge de sécurité de 63 par rapport à la dose pédiatrique recommandée.