Rémifentanil (chlorhydrate) 1 mg poudre pour solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion

Le rémifentanil doit être administré exclusivement dans un lieu entièrement équipé pour le monitoring et l'assistance des fonctions respiratoire et cardiovasculaire, et par des personnes spécialement formées à l'emploi des médicaments anesthésiques, mais aussi au diagnostic et à la prise en charge des effets indésirables attendus des morphiniques puissants, notamment à la réanimation cardiaque et respiratoire. Cette formation requise inclut la mise en place et le maintien de la perméabilité des voies aériennes et de la ventilation assistée.

Les perfusions continues de rémifentanil doivent être administrées grâce à un système de perfusion à débit contrôlé et par l'intermédiaire d'une tubulure à débit rapide (tubulure de calibre fin) ou d'une tubulure réservée au rémifentanil. Ces tubulures doivent être raccordées directement ou à proximité du cathéter veineux et amorcées pour minimiser l'espace mort potentiel (voir rubrique 6.6).

Le rémifentanil peut également être administré par Anesthésie IntraVeineuse à Objectif de Concentration (AIVOC, encore appelé en anglais « TCI » : « Target Controlled Infusion ») à l'aide d'un équipement agréé incluant le modèle pharmacocinétique de Minto avec prise en compte des variables « âge » et « masse maigre corporelle » (LBM) (Anesthesiology 1997 ; 86 : 10-23).

Des précautions doivent être prises pour éviter que ces tubulures ne soient obstruées ou débranchées et pour éliminer correctement la fraction résiduelle de rémifentanil présente dans la tubulure (voir rubrique 4.4).

Le rémifentanil est exclusivement réservé à l'usage intraveineux et ne doit pas être injecté par voie péridurale ou intrathécale (voir rubrique 4.3).

Dilution

La solution d'ULTIVA peut être diluée après reconstitution. Pour les instructions de dilution avant administration, voir rubriques 6.6.

Pour des perfusions effectuées manuellement, le rémifentanil peut être dilué à des concentrations allant de 20 à 250 microgrammes/ml (50 microgrammes/ml est la dilution recommandée chez les adultes et 20 à 25 microgrammes/ml chez les enfants âgés de 1 an ou plus).

Pour des anesthésies en mode « AIVOC », la dilution recommandée de rémifentanil est de 20 à 50 microgrammes/ml.

4.2.1 Anesthésie générale

La posologie de rémifentanil doit être individualisée en fonction de la réponse du patient.

4.2.1.1. Adultes

Administration en mode manuel

Le tableau 1 résume les débits d'injection et de perfusion initiaux et les intervalles posologiques recommandés.

Tableau 1. Posologies de rémifentanil recommandées chez l'adulte

<table> <tbody><tr> <td rowspan="2"> INDICATION </td> <td rowspan="2"> INJECTION IV (bolus) (microgrammes/kg) </td> <td colspan="2"> PERFUSION CONTINUE (microgrammes/kg/min) </td> </tr> <tr> <td> Débit initial </td> <td> Intervalle posologique </td> </tr> <tr> <td> Induction de l'anesthésie </td> <td> 1 (injecté en plus de 30 secondes) </td> <td> 0,5 à 1 </td> <td> -- </td> </tr> <tr> <td> Entretien de l'anesthésie chez les patients ventilés

· Protoxyde d'azote (66 %)

· Isoflurane (dose initiale : 0,5 CAM)

· Propofol (dose initiale : 100 microgrammes/kg/min)

</td> <td>

0,5 à 1
0,5 à 1

0,5 à 1

</td> <td>

0,40
0,25

0,25

</td> <td>

0,10 à 2
0,05 à 2

0,05 à 2

</td> </tr> </tbody></table>

L'administration de rémifentanil par injection en bolus intraveineux lent doit être effectuée en plus de 30 secondes.

Aux doses recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit significativement la dose d'hypnotique requise pour entretenir l'anesthésie. Par conséquent, l'isoflurane et le propofol doivent être administrés aux doses préconisées dans le tableau pour éviter une augmentation des effets hémodynamiques tels qu'une hypotension et une bradycardie (voir « Médicaments associés »).

Il n'y a pas de données permettant des recommandations posologiques pour l'utilisation simultanée de rémifentanil avec d'autres hypnotiques que ceux listés dans le tableau 1.

• Induction de l'anesthésie

Le rémifentanil doit être administré avec un hypnotique tel que le propofol, le thiopental ou l'isoflurane aux doses habituelles pour l'induction de l'anesthésie. Le rémifentanil peut être administré à un débit de perfusion de 0,5 à 1 microgramme/kg/min, avec ou sans injection intraveineuse préalable d'un bolus lent de 1 microgramme/kg administré en plus de 30 secondes. Si l'intubation trachéale doit être réalisée plus de 8 à 10 minutes après le début de la perfusion de rémifentanil, l'injection d'un bolus n'est pas nécessaire.

• Entretien de l'anesthésie chez les patients ventilés

Après intubation trachéale, le débit de perfusion de rémifentanil doit être réduit, selon la technique anesthésique, comme indiqué dans le tableau précédent. Comme le rémifentanil a un délai d'action court et une durée d'action brève, le débit administré pendant l'anesthésie peut être augmenté par paliers de 25 % à 100 %, ou réduit par paliers de 25 % à 50 %, toutes les 2 à 5 minutes, jusqu'à l'obtention du niveau désiré d'activité morphinique. En cas d'anesthésie insuffisante, des bolus lents peuvent être injectés en complément toutes les 2 à 5 minutes.

• Anesthésie chez les patients anesthésiés en respiration spontanée avec une voie aérienne sécurisée (par exemple : anesthésie avec un masque laryngé)

Chez les patients anesthésiés en respiration spontanée avec une voie aérienne sécurisée, une dépression respiratoire risque de survenir. Une attention particulière est nécessaire pour adapter les doses aux besoins du patient et une assistance ventilatoire peut être requise.

Le débit initial de perfusion recommandé pour une analgésie supplémentaire chez les patients anesthésiés en respiration spontanée est de 0,04 microgramme/kg/min avec titration jusqu'à obtention de l'effet souhaité. Des débits de perfusion compris entre 0,025 et 0,1 microgramme/kg/min ont été étudiés.

Les injections en bolus ne sont pas recommandées chez les patients anesthésiés en respiration spontanée.

ULTIVA ne doit pas être utilisé comme analgésique dans les interventions où les patients restent conscients ou ne reçoivent pas d'assistance respiratoire pendant l'intervention.

• Médicaments associés

Le rémifentanil réduit les quantités ou les doses d'anesthésiques inhalés, d'hypnotiques et de benzodiazépines requises pour l'anesthésie (voir rubrique 4.5).

En cours d'anesthésie, l'administration concomitante de rémifentanil a permis de réduire les doses d'isoflurane, de thiopental, de propofol ou de témazépam dans des proportions allant jusqu'à 75 %.

• Recommandations pour l'arrêt ou la poursuite du traitement durant la période postopératoire immédiate :

La durée d'action du rémifentanil étant très courte, l'activité morphinique résiduelle ne persiste pas plus de 5 à 10 minutes après l'arrêt de l'administration. Lors d'interventions chirurgicales réputées douloureuses au réveil, des analgésiques doivent être administrés avant l'arrêt de la perfusion de rémifentanil. Un délai suffisant doit être respecté pour que les analgésiques de longue durée d'action atteignent leur effet maximum. Ces analgésiques doivent être choisis en fonction du type d'intervention chirurgicale et du niveau de surveillance post-opératoire.

Dans le cas où le traitement par les analgésiques de longue durée d'action n'a pas été instauré avant la fin de l'intervention chirurgicale, l'administration de rémifentanil doit être poursuivie pour maintenir l'analgésie durant la période post-opératoire immédiate, jusqu'à ce que les analgésiques de longue durée d'action atteignent leur effet maximum.

Des recommandations pour l'utilisation chez les patients ventilés en Unité de Soins Intensifs sont données données dans la rubrique 4.2.3.

Chez les patients en ventilation spontanée, le débit de perfusion de rémifentanil doit être initialement réduit à un débit de 0,1 microgramme/kg/min. Le débit de perfusion peut être ensuite augmenté ou diminué par paliers maximum de 0,025 microgramme/kg/min toutes les cinq minutes en fonction du niveau d'analgésie et de la fréquence respiratoire du patient. Le rémifentanil doit toujours être administré dans un lieu entièrement équipé pour le monitoring et l'assistance des fonctions respiratoire et cardiovasculaire, sous la surveillance étroite de personnes spécialement formées au diagnostic et à la prise en charge des effets respiratoires des morphiniques puissants.

L'utilisation de bolus intraveineux de rémifentanil pour traiter la douleur pendant la période post-opératoire n'est pas recommandée chez les patients en ventilation spontanée.

Administration en mode « AIVOC » (Anesthésie IntraVeineuse à Objectif de Concentration) :

• Induction et entretien de l'anesthésie chez les patients ventilés :

En cas d'administration en mode « AIVOC », ULTIVA doit être utilisé en association avec un agent hypnotique administré par voie inhalée ou intraveineuse, au cours de l'induction et de l'entretien de l'anesthésie chez les patients adultes ventilés (voir tableau 1). En association avec ces agents, une analgésie appropriée pour l'induction de l'anesthésie et la chirurgie peut généralement être obtenue avec des concentrations plasmatiques cibles en rémifentanil allant de 3 à 8 nanogrammes/ml. La dose d'ULTIVA doit être adaptée (titration) en fonction de la réponse individuelle du patient. Certains actes chirurgicaux particulièrement algiques peuvent nécessiter des concentrations sanguines cibles allant jusqu'à 15 nanogrammes/ml.

Aux doses recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit de façon significative la quantité d'agent hypnotique requise pour maintenir l'anesthésie. En conséquence, l'isoflurane et le propofol doivent être administrés selon les recommandations préalablement énoncées afin d'éviter une augmentation des effets hémodynamiques tels qu'une hypotension et une bradycardie (voir rubrique 4.2.1.1 : Tableau et paragraphe concernant les médicaments associés).

Pour des informations sur les concentrations sanguines de rémifentanil obtenues sous perfusion en mode manuel, voir rubrique 6.6, tableau 11.

Les données étant insuffisantes, l'utilisation d'ULTIVA en mode « AIVOC » n'est pas recommandée pour l'anesthésie des patients en ventilation spontanée.

• Recommandations pour l'arrêt ou la poursuite du traitement durant la période postopératoire immédiate :

En mode « AIVOC » à la fin de l'acte chirurgical, lorsque la perfusion d'ULTIVA est arrêtée ou lorsque sa concentration cible est réduite, la respiration spontanée du patient doit se rétablir à des concentrations de rémifentanil calculées allant de 1 à 2 nanogrammes/ml. Comme dans le cas de la perfusion manuelle, l'analgésie post-opératoire doit être démarrée avant la fin de l'intervention chirurgicale à l'aide d'analgésiques de longue durée d'action (voir Recommandations pour l'arrêt de la perfusion manuelle à la rubrique 4.2.1.1).

Les données étant insuffisantes, l'utilisation d'ULTIVA en mode « AIVOC » n'est pas recommandée pour le contrôle de l'analgésie post-opératoire.

4.2.1.2 Enfants (de 1 à 12 ans)

L'administration concomitante d'ULTIVA et d'un agent anesthésique intraveineux pour l'induction de l'anesthésie n'a pas été étudiée en détail et n'est par conséquent pas recommandée.

L'administration d'ULTIVA en mode « AIVOC » n'a pas été étudiée chez les enfants. Aussi, l'administration d'ULTIVA en mode « AIVOC » n'est pas recommandée chez ces patients. Les posologies ci-dessous sont recommandées pour l'entretien de l'anesthésie.

Tableau 2. Posologies de rémifentanil recommandées chez l'enfant (âgé de 1 à 12 ans)

<table> <tbody><tr> <td colspan="2" rowspan="2"> AGENTS ANESTHESIQUES ASSOCIES (\*) </td> <td rowspan="2"> INJECTION IV (bolus) (microgrammes/kg) </td> <td colspan="3"> PERFUSION CONTINUE (microgrammes/kg/min) </td> </tr> <tr> <td> Débit initial </td> <td colspan="2"> Intervalle posologique </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> Halothane (dose initiale 0,3 CAM) </td> <td> 1 </td> <td> 0,25 </td> <td colspan="2"> 0,05 à 1,3 </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> Sévoflurane (dose initiale 0,3 CAM) </td> <td> 1 </td> <td> 0,25 </td> <td colspan="2"> 0,05 à 0,9 </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> Isoflurane (dose initiale 0,5 CAM) </td> <td> 1 </td> <td> 0,25 </td> <td colspan="2"> 0,06 à 0,9 </td> </tr> <tr> <td> </td> <td colspan="4"> (\*) avec administration concomitante d'un mélange de protoxyde d'azote /oxygène dans un rapport de 2/1. </td> <td> </td> </tr> <tr> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> </tr> </tbody></table>

L'administration de rémifentanil par injection en bolus intraveineux doit être effectuée en plus de 30 secondes. La chirurgie doit débuter plus de 5 minutes après le début de la perfusion de rémifentanil, si l'injection d'un bolus intraveineux n'a pas été faite simultanément à la mise en route de la perfusion. En cas d'administration de rémifentanil avec du protoxyde d'azote (70%), les débits d'entretien usuels en perfusion continue sont de 0,4 à 3 microgrammes/kg/min. Bien qu'il n'y ait pas eu d'études spécifiques en pédiatrie, les données obtenues chez l'adulte, suggèrent qu'un débit initial de 0,4 microgramme/kg/min serait recommandé. Les enfants doivent être monitorés et la titration des doses doit être adaptée pour obtenir une profondeur d'anesthésie correspondant au type d'intervention chirurgicale.

• Médicaments associés

Aux doses recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit significativement la dose d'hypnotique requise pour entretenir l'anesthésie. Par conséquent, l'isoflurane, l'halothane et le sévoflurane doivent être administrés aux doses préconisées dans le tableau pour éviter une augmentation des effets hémodynamiques tels qu'une hypotension et une bradycardie. Il n'existe aucune recommandation posologique concernant une administration concomitante de rémifentanil avec les autres hypnotiques que ceux listés dans le tableau (voir rubrique 4.2.1.1 « Adultes - Médicaments associés »).

• Recommandations pour la prise en charge du patient durant la période post-opératoire immédiate : mise en place d'un relais analgésique avant l'arrêt du rémifentanil

Compte tenu de la disparition très rapide de l'effet analgésique du rémifentanil, l'activité résiduelle ne persiste pas plus de 5 à 10 minutes après l'arrêt de l'administration. Lors d'interventions chirurgicales réputées douloureuses au réveil, des analgésiques doivent être administrés avant l'arrêt de la perfusion de rémifentanil. Un délai suffisant doit être respecté pour que les analgésiques de longue durée d'action soient efficaces. Ces analgésiques doivent être choisis en fonction du type d'intervention et du niveau de surveillance post-opératoire. La dose et le moment de leur administration doivent être planifiés à l'avance et de façon adaptée à chaque patient (voir rubrique 4.4).

4.2.1.3 Nouveau-nés et nourrissons âgés de moins de 1 an

Les données issues des essais cliniques sur l'utilisation du rémifentanil chez les nouveau-nés et les nourrissons âgés de moins de 1 an sont limitées (voir rubrique 5.1). Le profil pharmacocinétique du rémifentanil chez les nouveau-nés et les nourrissons âgés de moins de 1 an est comparable à celui observé chez l'adulte après ajustement en fonction du poids corporel (voir rubrique 5.2). Néanmoins, les données cliniques disponibles étant insuffisantes, l'administration d'ULTIVA n'est pas recommandée dans cette classe d'âge.

Utilisation pour une anesthésie intraveineuse totale (TIVA) : Les données issues des essais cliniques sur l'utilisation du rémifentanil dans le cadre d'une anesthésie intraveineuse totale sont limitées chez les nourrissons (voir rubrique 5.1). Toutefois, les données cliniques disponibles sont insuffisantes pour établir des recommandations posologiques.

4.2.2 Anesthésie générale pour chirurgie cardiaque

Administration par perfusion en mode manuel :

Tableau 3. Posologies de rémifentanil recommandées pendant l'anesthésie générale pour chirurgie cardiaque

<table> <tbody><tr> <td rowspan="2"> INDICATION </td> <td rowspan="2"> INJECTION IV (bolus) (microgrammes/kg) </td> <td colspan="2"> PERFUSION CONTINUE (microgrammes/kg/min) </td> </tr> <tr> <td> Débit initial </td> <td> Intervalle posologique </td> </tr> <tr> <td> Intubation </td> <td> Non recommandée </td> <td> 1 </td> <td> - </td> </tr> <tr> <td> Entretien de l'anesthésie

Isoflurane (dose initiale : 0,4 CAM) Propofol (dose initiale : 50 microgrammes/kg/min)

</td> <td>

0,5 à 1

0,5 à 1

</td> <td>

1

1

</td> <td>

0,003 à 4

0,01 à 4,3

</td> </tr> <tr> <td> Poursuite de l'utilisation en analgésie post-opératoire avant extubation </td> <td> Non recommandée </td> <td> 1 </td> <td> 0 à 1 </td> </tr> </tbody></table>

• Induction de l'anesthésie

Après administration d'un hypnotique pour obtenir la perte de conscience, le rémifentanil doit être administré à un débit de perfusion initial de 1 microgramme/kg/min. L'utilisation de bolus intraveineux de rémifentanil durant l'induction chez les patients subissant une chirurgie cardiaque n'est pas recommandée. L'intubation endotrachéale doit intervenir plus de 5 minutes après le début de la perfusion.

• Entretien de l'anesthésie

Après l'intubation trachéale, le débit de perfusion de rémifentanil doit être adapté aux besoins du patient. Des injections en bolus lents de doses supplémentaires peuvent être faites si nécessaire. Pour les patients ayant un risque cardiaque important (exemple : insuffisance ventriculaire sévère ou chirurgie valvulaire), une dose maximum de 0,5 microgramme/kg doit être administrée en bolus. Ces recommandations posologiques s'appliquent également pendant la circulation extracorporelle réalisée en hypothermie (voir rubrique 5.2. « Propriétés pharmacocinétiques - Anesthésie en chirurgie cardiaque").

• Médicaments associés

Aux posologies recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit de façon significative les quantités d'hypnotiques requises pour l'entretien de l'anesthésie.

En conséquence, l'isoflurane et le propofol doivent être administrés aux doses recommandées ci-dessus pour éviter une augmentation des effets hémodynamiques tels qu'une hypotension et une bradycardie. Il n'existe aucune recommandation posologique concernant une administration concomitante de rémifentanil avec les autres hypnotiques que ceux listés dans le tableau (voir rubrique 4.2.1.1 "Adultes - Médicaments associés").

• Recommandation pour la prise en charge du patient durant la période post-opératoire immédiate

• ο Maintien du rémifentanil en analgésie post-opératoire avant extubation :

Il est recommandé de maintenir le débit de perfusion de rémifentanil au débit utilisé à la fin de l'intervention durant le transfert en salle de réveil.

A l'arrivée en salle de réveil, le niveau d'analgésie et de sédation du patient devra être étroitement monitoré et le débit de perfusion sera ajusté en fonction des besoins du patient (voir rubrique 4.2.3 pour plus d'informations sur la prise en charge des patients en Unité de Soins Intensifs).

• ο Mise en place d'un relais analgésique avant l'arrêt du rémifentanil :

Compte tenu de la disparition très rapide de l'effet du rémifentanil, l'activité morphinique résiduelle ne persiste pas plus de 5 à 10 minutes après l'arrêt de l'administration. Un relais par agents analgésiques et sédatifs devra être instauré avant l'arrêt de la perfusion du rémifentanil. Il est donc recommandé que le choix de ces agents, des doses et du moment de l'administration soit planifié avant le sevrage de la ventilation assistée du patient.

• ο Recommandations pour l'arrêt :

Compte tenu de la disparition très rapide de l'effet du rémifentanil, une hypertension, des tremblements et des douleurs ont été rapportées chez des patients en chirurgie cardiaque, immédiatement après l'arrêt de la perfusion (voir rubrique 4.8). Pour réduire ce risque d'apparition d'évènements indésirables, un relais analgésique adéquat doit être mis en place (comme décrit plus haut), avant d'arrêter la perfusion de rémifentanil.

Jusqu'à cet arrêt, le débit de perfusion doit être réduit par palier d'au moins 25 % en respectant des intervalles d'au moins 10 minutes.

Pendant le sevrage de la ventilation artificielle, le débit de perfusion de rémifentanil ne doit pas être augmenté. La titration doit uniquement être diminuée et accompagnée si besoin, de l'administration d'autres analgésiques. Les variations de paramètres hémodynamiques du type hypertension et tachycardie doivent être traitées par des traitements appropriés.

Lors de l'administration d'agents morphiniques en relais analgésique les patients doivent être étroitement monitorés. Le bénéfice d'une prise en charge optimale de l'analgésie post-opératoire doit toujours être évalué en fonction du risque potentiel de dépression respiratoire de ces agents.

Administration en mode « AIVOC » (Anesthésie IntraVeineuse à Objectif de Concentration) :

• Induction et entretien de l'anesthésie :

En cas d'administration en mode « AIVOC », ULTIVA doit être utilisé en association avec un agent hypnotique inhalé ou administré par voie intraveineuse au cours de l'induction et de l'entretien de l'anesthésie chez les patients adultes ventilés (voir tableau 3). En association avec ces agents, une analgésie appropriée à la chirurgie cardiaque est généralement atteinte pour des concentrations sanguines cibles de rémifentanil plus élevées que celles utilisées pour les actes de chirurgie générale. Des concentrations sanguines allant jusqu'à 20 nanogrammes/ml ont été utilisées dans le cadre des études cliniques avec titrage en fonction de la réponse individuelle du patient. Aux doses recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit de façon significative la quantité d'agent hypnotique requise pour maintenir l'anesthésie. En conséquence, l'isoflurane et le propofol doivent être administrés selon les recommandations préalablement énoncées afin d'éviter une augmentation des effets hémodynamiques tels qu'une hypotension et une bradycardie (voir rubrique 4.2.2 : Tableau et paragraphe concernant les Médicaments associés).

Pour des informations sur les concentrations sanguines de rémifentanil obtenues sous perfusion en mode manuel, voir rubrique 6.6, tableau 11.

• Recommandations pour l'arrêt ou la poursuite pendant la période postopératoire immédiate :

En mode « AIVOC » à la fin de l'acte chirurgical, lorsque la perfusion d'ULTIVA est arrêtée ou lorsque sa concentration cible est réduite, la respiration spontanée du patient doit se rétablir à des concentrations calculées de rémifentanil allant de 1 à 2 nanogrammes/ml. Comme dans le cas d'une perfusion manuelle, l'analgésie post-opératoire doit être démarrée avant la fin de l'intervention chirurgicale à l'aide d'analgésiques de longue durée d'action (voir Recommandations pour l'arrêt sous perfusion manuelle à la rubrique 4.2.2).

Les données étant insuffisantes, l'utilisation d'ULTIVA en mode « AIVOC » n'est pas recommandée pour le contrôle de l'analgésie post-opératoire.

Patients pédiatriques (âgés de 1 à 12 ans)

Les données ne sont pas suffisantes pour établir de recommandations posologiques dans l'utilisation en chirurgie cardiaque.

4.2.3 Utilisation en Unité de Soins Intensifs

ULTIVA peut être utilisé pour l'analgésie des patients ventilés en Unité de Soins Intensifs. Si nécessaire, des agents sédatifs seront associés.

Lors d'essais cliniques contrôlés, la tolérance et l'efficacité d'ULTIVA ont été établies pour des durées allant jusqu'à 3 jours chez les patients en Unité de Soins Intensifs (voir rubriques 4.2.3.2 et 5.2). Par conséquent, l'utilisation du rémifentanil n'est pas recommandée pour des durées de traitement supérieures à 3 jours.

L'utilisation d'ULTIVA en mode « AIVOC » n'ayant pas été étudiée chez les patients en Unité de Soins Intensifs, ce mode d'administration n'est pas recommandé chez ces patients.

Chez l'adulte, il est recommandé de démarrer la perfusion de rémifentanil à un débit allant de 0,1 microgramme/kg/min (6 microgrammes/kg/h) à 0,15 microgramme/kg/min (9 microgrammes /kg/h). Le débit de perfusion doit être augmenté par paliers de 0,025 microgramme/kg/min (1,5 microgrammes/kg/h) jusqu'au niveau désiré d'analgésie. Un intervalle d'au moins 5 minutes devra être prévu entre 2 ajustements posologiques. L'état des patients doit être régulièrement évalué pour ajuster en conséquence le débit de perfusion du rémifentanil.

Si un débit de perfusion de 0,2 microgramme/kg/min (12 microgrammes/kg/h) est atteint et qu'une sédation est nécessaire, il est recommandé d'associer un agent sédatif approprié (voir ci-dessus). La dose d'agent sédatif doit être adaptée pour obtenir le niveau de sédation désiré. Si une analgésie supplémentaire est nécessaire, le débit de perfusion du rémifentanil peut-être à nouveau augmenté par paliers de 0,025 microgramme/kg/min (1,5 microgrammes/kg/h).

Le tableau 4 suivants résume les débits de perfusion initiaux et les intervalles posologiques usuels pour l'analgésie.

Tableau 4. Posologies de rémifentanil recommandées pour l'utilisation en unité de soins intensifs

<table> <tbody><tr> <td colspan="2"> Perfusion continue microgramme/kg/min (microgramme/kg/h) </td> </tr> <tr> <td> Débit initial </td> <td> Intervalle posologique </td> </tr> <tr> <td> 0,1 (6) à 0,15 (9) </td> <td> 0,006 (0,38) à 0,74 (44,6) </td> </tr> </tbody></table>

L'administration de rémifentanil en bolus n'est pas recommandée pour les patients en Unité de Soins Intensifs.

L'utilisation de rémifentanil réduit les posologies des agents sédatifs associés. Si nécessaire, les doses initiales usuelles d'agents sédatifs sont données dans le tableau 5.

Tableau 5. Dose initiale recommandée d'agents sédatifs (si besoin) :

<table> <tbody><tr> <td> Agents sédatifs </td> <td> Bolus (mg/kg) </td> <td> Perfusion (mg/kg/h) </td> </tr> <tr> <td> Propofol </td> <td> Jusqu'à 0,5 </td> <td> 0,5 </td> </tr> <tr> <td> Midazolam </td> <td> Jusqu'à 0,03 </td> <td> 0,03 </td> </tr> </tbody></table>

Afin de permettre leur titration, les agents sédatifs ne doivent pas être mélangés dans la même poche de perfusion.

Analgésie complémentaire pour les patients ventilés subissant des stimulations douloureuses :

Le débit de perfusion du rémifentanil peut être augmenté afin de fournir une couverture analgésique complémentaire pour les patients ventilés subissant des stimulations douloureuses telles qu'aspirations endotrachéales, pansements et kinésithérapie. Avant le début de la stimulation, il est recommandé de maintenir, pendant au moins 5 minutes, un débit minimum de perfusion d'au moins 0,1 microgramme/kg/min (6 microgrammes/kg/h). D'autres ajustements posologiques peuvent être réalisés toutes les 2 à 5 minutes en augmentant le débit de perfusion par paliers de 25-50 %, en prévision ou en réponse à un besoin complémentaire en analgésie. Durant la stimulation douloureuse, le débit moyen de perfusion est de 0,25 microgramme/kg/min (15 microgrammes/kg/h) avec un maximum de 0,74 microgramme/kg/min (45 microgrammes/kg/h) pour obtenir une analgésie complémentaire.

Mise en place d'un relais analgésique avant l'arrêt du rémifentanil :

Quelle que soit la durée de la perfusion et compte tenu de la disparition très rapide de l'effet analgésique du rémifentanil, l'activité résiduelle ne persiste pas plus de 5 à 10 minutes après l'arrêt. Après l'administration de rémifentanil, il convient de prendre en compte la possibilité d'une hyperalgésie et de modifications hémodynamiques associées lors de l'utilisation en unité de soins intensifs (voir rubrique 4.4). Par conséquent, avant l'arrêt de la perfusion de rémifentanil, un relais analgésique et sédatif doit être mis en place, pour prévenir l'hyperalgie et les modifications hémodynamiques associées. Ce relais doit être mis en place suffisamment tôt pour permettre à ces agents d'être efficaces. Parmi les différentes possibilités d'analgésie, il peut être envisagé l'administration d'agents analgésiques de longue durée d'action par voie orale, intraveineuse ou loco-régionale. Cette administration sera contrôlée par l'infirmière ou le patient. Ces techniques devront systématiquement être adaptées aux besoins du patient, au fur et à mesure de la réduction du débit de perfusion du rémifentanil. Le choix de ces agents, des doses et du moment de l'administration est recommandé avant l'arrêt du rémifentanil.

Un phénomène de tolérance peut éventuellement se produire lors d'une administration prolongée d'agents morphiniques.

Recommandation pour l'extubation et l'arrêt du rémifentanil :

Afin de permettre un réveil de qualité après administration de rémifentanil, il est recommandé d'adapter le débit de rémifentanil par paliers de 0,1 microgramme/kg/min (6 microgrammes/kg/h) sur une période d'une heure avant l'extubation.

Après extubation, le débit de perfusion doit être réduit par paliers de 25 % en respectant des intervalles d'au moins 10 minutes entre chaque palier jusqu'à arrêt de la perfusion. Pendant le sevrage ventilatoire, le débit de perfusion du rémifentanil ne doit pas être augmenté, mais diminué et, si besoin, d'autres agents analgésiques peuvent être associés au rémifentanil.

A l'arrêt du rémifentanil, la tubulure de perfusion doit être purgée ou débranchée pour éviter toute administration accidentelle ultérieure.

Lors de l'administration d'agents morphiniques en relais analgésique, les patients doivent faire l'objet d'un monitoring attentif. Le bénéfice d'une prise en charge optimale de l'analgésie doit toujours être évalué en fonction du risque potentiel de dépression respiratoire de ces agents.

4.2.3.1 Enfants en Unité de Soins Intensifs

Il n'y a pas de données disponibles chez les enfants.

4.2.3.2 Insuffisants rénaux en Unité de Soins Intensifs

Aucun ajustement des doses recommandées ci-dessus n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux y compris ceux sous dialyse. Cependant, la clairance du métabolite acide carboxylique est diminuée chez les insuffisants rénaux (voir rubrique 5.2).

4.2.4 Terrains particuliers

4.2.4.1 Patients âgés (de plus de 65 ans)

Anesthésie générale :

Chez les patients âgés de plus de 65 ans, les posologies initiales recommandées pour l'adulte doivent être diminuées de moitié, puis adaptées aux besoins de chaque patient, étant donné la sensibilité accrue des sujets âgés aux effets pharmacologiques du rémifentanil. Cet ajustement des doses s'applique pour toutes les phases de l'anesthésie : induction, entretien de l'anesthésie générale et sédation de la douleur post-opératoire immédiate.

En mode « AIVOC », du fait d'une sensibilité accrue des patients âgés à ULTIVA, la concentration initiale cible doit être de 1,5 à 4 nanogrammes/ml avec adaptation ultérieure (titration) en fonction de la réponse du patient.

Anesthésie générale pour chirurgie cardiaque :

Il n'est pas nécessaire de réduire la dose initiale (voir rubrique 4.2.2).

Soins intensifs :

Il n'est pas nécessaire de réduire la dose initiale (voir rubrique 4.2.3).

4.2.4.2 Patients obèses

Administration par perfusion en mode manuel :

En cas d'obésité, la posologie de rémifentanil doit être réduite et basée sur le poids idéal théorique du patient car la clairance et le volume de distribution du rémifentanil sont mieux corrélés au poids idéal théorique qu'au poids réel.

Administration d'ULTIVA en mode « AIVOC » :

Sur la base du calcul de la masse maigre corporelle (LBM) utilisé dans le modèle de Minto, le LBM peut être sous évalué chez les femmes présentant un index de masse corporelle (BMI) supérieur à 35 kg/m et chez les hommes présentant un BMI supérieur à 40 kg/m. Afin d'éviter un sous-dosage chez ces patients, le rémifentanil doit être soigneusement adapté (titration) à la réponse individuelle.

4.2.4.3 Insuffisance rénale

Sur la base des données disponibles à ce jour, une adaptation posologique chez les patients ayant une altération de la fonction rénale n'est pas nécessaire y compris chez les patients en Unité de Soins Intensifs.

4.2.4.4 Insuffisance hépatique

Les résultats observés au cours des études menées sur un nombre limité de patients présentant une altération des fonctions hépatiques, ne justifient pas d'adaptation posologique dans cette population. Toutefois, les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère peuvent être légèrement plus sensibles aux effets dépresseurs respiratoires du rémifentanil (voir rubrique 4.4). Ces patients nécessitent donc une surveillance étroite et la posologie de rémifentanil doit être adaptée aux besoins individuels de chaque patient.

4.2.4.5 Neurochirurgie

L'expérience clinique limitée en neurochirurgie a montré que des recommandations posologiques particulières n'étaient pas nécessaires.

4.2.4.6 Patients de classes ASA III / IV

Anesthésie générale :

Comme les effets hémodynamiques des opioïdes puissants risquent d'être plus importants chez les patients de classes ASA III / IV, l'administration de rémifentanil doit être réalisée avec précaution dans cette population. Il est donc recommandé de réduire la dose initiale et d'adapter ultérieurement le débit jusqu'à obtention de l'effet souhaité. Les données disponibles en pédiatrie sont insuffisantes pour permettre des recommandations posologiques.

En mode « AIVOC » chez les patients ASA III ou IV, une concentration cible initiale plus faible (1,5 à 4 nanogrammes/ml) devra être utilisée, avec adaptation ultérieure (titration) en fonction de la réponse du patient.

Anesthésie générale pour chirurgie cardiaque :

Il n'est pas nécessaire de réduire la dose initiale (voir rubrique 4.2.2).

Grossesse

Aucune étude spécifique et contrôlée n'a été conduite chez des femmes enceintes. Le rémifentanil ne doit donc être administré pendant la grossesse que si les bénéfices attendus justifient les risques potentiels pour le fœtus.

Allaitement

Le passage du rémifentanil dans le lait maternel n'est pas connu. Cependant, les dérivés du fentanyl sont excrétés dans le lait maternel chez la femme et des dérivés du rémifentanil ont été détectés dans le lait de rates après administration de rémifentanil. En conséquence, les femmes qui allaitent doivent être informées de ne pas donner le sein pendant les 24 heures suivant l'administration du rémifentanil.

Travail et accouchement

Les données existantes sont insuffisantes pour recommander l'utilisation du rémifentanil pendant le travail et durant les césariennes. Le rémifentanil passe la barrière placentaire et les dérivés du fentanyl peuvent provoquer des dépressions respiratoires chez l'enfant. Si toutefois le rémifentanil est administré, la patiente et le nouveau-né doivent être surveillés pour détecter tout signe de sédation excessive ou de dépression respiratoire (voir rubrique 4.4).