Quétiapine (fumarate) 400 mg comprimé à libération prolongée

Classe pharmacothérapeutique : antipsychotiques - diazépines, oxazépines, thiazépines et oxépines, code ATC : N05AH04.

Mécanisme d'action

La quétiapine est un antipsychotique atypique. La quétiapine et son métabolite plasmatique actif chez l'homme, la norquétiapine, se lient à un large éventail de récepteurs de neurotransmetteurs. La quétiapine et la norquétiapine ont une affinité pour les récepteurs cérébraux de la sérotonine (5HT2) et ceux de la dopamine D1 et D2. On considère que c'est ce double antagonisme des récepteurs, avec une sélectivité plus forte pour les récepteurs 5HT2 par rapport aux récepteurs D2, qui contribue aux propriétés antipsychotiques cliniques et à la faible tendance de la quétiapine à engendrer des symptômes extrapyramidaux (EPS) par comparaison aux antipsychotiques typiques. La quétiapine et la norquétiapine ont une affinité négligeable pour les récepteurs des benzodiazépines, mais une affinité importante pour les récepteurs histaminergiques et alpha1-adrénergiques, une affinité modérée pour les récepteurs alpha2-adrénergiques. Et la quétiapine a également une affinité faible à nulle pour les récepteurs muscariniques, alors que la norquétiapine a une affinité modérée à importante pour plusieurs récepteurs muscariniques, qui peut expliquer les effets anticholinergiques (muscariniques). L'inhibition du transporteur de noradrénaline (NAT) et l'action agoniste partielle de la norquétiapine sur les sites 5HT1A pourraient contribuer à l'efficacité thérapeutique de la quétiapine LP comme antidépresseur.

Effets pharmacodynamiques

La quétiapine est active dans les tests portant sur l'activité antipsychotique, tels l'évitement conditionné (« conditioned avoidance »). Il ressort des mesures comportementales ou électro-physiologiques que la quétiapine inhibe également l'action des agonistes dopaminergiques et augmente les concentrations des métabolites de la dopamine, paramètre neurochimique du blocage des récepteurs D2.

Dans les tests précliniques prédictifs des symptômes extrapyramidaux, la quétiapine se distingue des antipsychotiques typiques et possède un profil atypique. Après administration chronique, la quétiapine n'induit pas d'hypersensibilité des récepteurs dopaminergiques D2. La quétiapine n'engendre qu'une légère catalepsie aux doses qui bloquent les récepteurs dopaminergiques D2. La quétiapine a montré après administration chronique une sélectivité à l'égard du système limbique en induisant un blocage de la dépolarisation des neurones (contenant de la dopamine) mésolimbiques mais non nigrostriataux. Après une administration aiguë et chronique, la quétiapine a un risque minimum d'incidence de dystonie chez les singes Cébus sensibilisés ou non à l'halopéridol (voir rubrique 4.8).

Efficacité et sécurité clinique

Efficacité clinique

Schizophrénie

L'efficacité de la quétiapine à libération prolongée dans le traitement de la schizophrénie a été démontrée dans le cadre d'une étude contrôlée versus placebo, d'une durée de 6 semaines, chez des patients répondant aux critères de la schizophrénie du DSM-IV ; elle a également été démontrée dans le cadre d'une étude versus produit actif, du passage de la quétiapine, comprimé à libération immédiate à la quétiapine à libération prolongée chez des patients schizophrènes cliniquement stables, dans un contexte extrahospitalier.

Le critère d'évaluation principal dans l'étude contrôlée versus placebo était la modification du score PANSS total entre l'évaluation initiale et l'évaluation finale. L'administration de la quétiapine à libération prolongée à raison de 400 mg/jour, de 600 mg/jour et de 800 mg/jour induisait une amélioration statistiquement significative des symptômes psychotiques, par rapport au placebo. L'effet des doses à 600 mg et à 800 mg était plus important que celui de la dose à 400 mg.

Dans l'étude de passage, avec contrôle actif, d'une durée de 6 semaines, le principal critère d'évaluation était le nombre de patients avec un manque d'efficacité (patients qui arrêtaient le traitement en raison d'un manque d'efficacité ou dont le score PANSS total augmentait d'au moins 20 % entre la randomisation et une visite). Chez les patients stables sous 400 mg à 800 mg de quétiapine, comprimé à libération immédiate, l'efficacité se maintenait lorsque les patients passaient sous une dose quotidienne équivalente de la quétiapine à libération prolongée en 1 prise par jour.

Dans une étude à long terme chez des patients schizophrènes stables prenant de la quétiapine à libération prolongée pendant 16 semaines, la quétiapine à libération prolongée prévenait plus efficacement que le placebo l'apparition des rechutes. Les estimations du risque de rechutes après 6 mois de traitement étaient de 14,3 % dans le groupe sous quétiapine à libération prolongée, par rapport à 68,2 % sous placebo. La dose moyenne était de 669 mg. Aucun autre problème de tolérance lié au traitement par la quétiapine à libération prolongée n'a été observé pendant 9 mois (durée médiane : 7 mois). Il faut noter que le nombre de cas d'effets indésirables extrapyramidaux et de prises de poids n'avait pas augmenté en cas d'utilisation de quétiapine à libération prolongée pendant une période plus longue.

Troubles bipolaires

Dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères, la quétiapine, comprimé à libération immédiate, a montré une efficacité supérieure au placebo sur la réduction des symptômes maniaques à 3 et 12 semaines dans les 2 essais en monothérapie. L'efficacité de la quétiapine en comprimé à libération prolongée a été démontrée ultérieurement de façon significative par rapport au placebo dans une étude additionnelle de 3 semaines. La quétiapine en comprimé à libération prolongée a été dosé dans un intervalle de 400 à 800 mg par jour et la dose moyenne était d'approximativement 600 mg par jour. Les données relatives à l'usage de la quétiapine en comprimé à libération immédiate en association avec le divalproate ou le lithium dans les épisodes maniaques aigus modérés à sévères à 3 et 6 semaines sont limitées, ce traitement concomitant a cependant été bien toléré. Les données ont montré un effet additif à la 3 semaine. Une deuxième étude n'a pas montré d'effet additif à la 6 semaine.

Lors d'une étude clinique, chez des patients présentant des épisodes dépressifs dans les troubles bipolaires I ou II, la quétiapine à libération prolongée à 300 mg par jour a montré une efficacité supérieure par rapport au placebo dans la réduction du score total MADRS.

Lors de 4 études cliniques additionnelles d'une durée de 8 semaines avec la quétiapine dans le traitement de patients atteints d'épisodes dépressifs modérés à sévères dans les troubles bipolaires I ou II, la prise de la quétiapine, comprimé à libération immédiate 300 mg et 600 mg était significativement supérieure au placebo chez les patients traités sur les critères principaux d'efficacité : amélioration moyenne du score MADRS et taux de réponse défini d'au moins 50 % d'amélioration du score total MADRS par rapport à la ligne de base. Aucune différence n'a été observée dans l'amplitude de l'effet entre les patients recevant 300 mg de quétiapine, comprimé à libération immédiate et ceux recevant une dose de 600 mg.

Dans la phase de continuation de 2 de ces études, il a été démontré qu'un traitement à long terme chez des patients répondeurs à 300 mg ou à 600 mg de quétiapine, comprimé à libération immédiate était efficace comparé au traitement avec placebo sur les symptômes dépressifs mais pas sur les symptômes maniaques.

Lors de 2 études portant sur la prévention de la récurrence et évaluant la quétiapine en association avec des thymorégulateurs, chez des patients présentant un épisode maniaque, dépressif ou mixte, l'association avec la quétiapine était supérieure aux thymorégulateurs en monothérapie en augmentant le délai avant survenue de récidive des épisodes thymiques (maniaques, mixtes ou dépressifs). La quétiapine était administrée 2 fois par jour entre 400 et 800 mg par jour et en traitement concomitant avec le lithium ou le valproate.

Lors d'une étude de 6 semaines, randomisée, conduite avec du lithium en association avec quétiapine en comprimé à libération prolongée versus un placebo en association avec quétiapine en comprimé à libération prolongée chez des patients adultes atteints de manie aiguë, la différence d'amélioration moyenne du score YMRS entre le groupe lithium et le groupe placebo était de 2,8 points et la différence en pourcentage du taux de répondeurs (défini comme une amélioration de 50 % du score YMRS par rapport au score initial) était de 11 % (79 % dans le groupe lithium versus 68 % dans le groupe placebo).

Lors d'une étude à long terme (jusqu'à 2 ans de traitement) évaluant la prévention de la récurrence chez des patients présentant un épisode maniaque, dépressif ou mixte, la quétiapine était supérieure au placebo sur l'augmentation du délai de survenue de récidive des épisodes thymiques (maniaques, mixtes ou dépressifs), chez des patients présentant un trouble bipolaire I. Le nombre de patients avec un épisode thymique était de, respectivement, 91 (22,5 %) dans le groupe quétiapine, 208 (51,5 %) dans le groupe placebo et 95 (26,1 %) dans le groupe traité par du lithium. Si l'on compare un traitement continu avec la quétiapine à un passage au lithium chez les patients qui répondent à la quétiapine, les résultats indiquent qu'un passage à un traitement par le lithium ne semble pas associé à une augmentation du délai de survenue d'une récidive d'épisode thymique.

Episodes dépressifs majeurs dans le TDM

Deux études à court terme (6 semaines) ont inclus des patients qui avaient présenté une réponse insuffisante à au moins un antidépresseur. La quétiapine aux doses de 150 mg et 300 mg/jour, administrée en traitement adjuvant d'un traitement antidépresseur en cours (amitriptyline, bupropion, citalopram, duloxétine, escitalopram, fluoxétine, paroxétine, sertraline ou venlafaxine), a montré une efficacité supérieure à l'antidépresseur seul dans la réduction des symptômes dépressifs, d'après la mesure de l'amélioration du score total MADRS (variation moyenne de 2 à 3,3 points comparativement au placebo).

L'efficacité et la sécurité à long terme chez des patients présentant un TDM n'ont pas été évaluées dans l'utilisation en traitement adjuvant, cependant elles l'ont été dans l'utilisation en monothérapie chez des patients adultes (voir ci-après).

Les études suivantes ont été conduites avec la quétiapine à libération prolongée en monothérapie ; toutefois, la quétiapine à libération prolongée est indiquée uniquement en traitement adjuvant :

• Dans trois des quatre études en monothérapie à court terme (jusqu'à 8 semaines), conduites chez des patients présentant un trouble dépressif majeur unipolaire, la quétiapine à libération prolongée aux posologies de 50 mg/j, 150 mg/j et 300 mg/j a montré une efficacité supérieure au placebo sur la diminution des symptômes dépressifs, d'après l'amélioration du score total sur l'échelle MADRS (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale) (variation moyenne de 2 à 4 points comparativement au placebo).

• Dans une étude de prévention des rechutes, des patients présentant des épisodes dépressifs stabilisés sous quétiapine à libération prolongée en monothérapie administrée en ouvert pendant au moins 12 semaines ont été randomisés de façon à recevoir soit la quétiapine à libération prolongée une fois par jour, soit un placebo, sur une durée allant jusqu'à 52 semaines. La dose moyenne de la quétiapine à libération prolongée pendant la phase randomisée était de 177 mg/jour. L'incidence des rechutes était de 14,2 % chez les patients traités par la quétiapine à libération prolongée et de 34,4 % chez les patients sous placebo.

Dans une étude à court terme (9 semaines) chez des patients âgés (66 à 89 ans) sans démence, présentant un trouble dépressif majeur, l'administration à dose variable de quétiapine à libération prolongée, dans une fourchette de 50 à 300 mg/jour, a réduit plus efficacement les symptômes dépressifs que le placebo, ce qui s'est traduit par une amélioration du score total MADRS (variation moyenne de - 7,54 comparativement au placebo). Dans cette étude, les patients randomisés sous la quétiapine à libération prolongée recevaient 50 mg/jour les jours 1 à 3 ; la dose pouvait être augmentée à 100 mg/jour au jour 4, à 150 mg/jour au jour 8 et jusqu'à un maximum de 300 mg/jour, en fonction de la réponse clinique et de la tolérance du patient. La dose moyenne de quétiapine à libération prolongée était de 160 mg/jour. Mis à part l'incidence des symptômes extrapyramidaux (voir la rubrique 4.8 et « Sécurité Clinique » ci-dessous), la tolérance de la quétiapine à libération prolongée en prise quotidienne unique chez des patients âgés était comparable à celle observée chez les adultes (de 18 à 65 ans). Le pourcentage de patients randomisés âgés de plus de 75 ans était de 19 %.

Sécurité clinique

Lors d'études cliniques à court terme, contrôlées versus placebo, dans la schizophrénie et la manie bipolaire, la fréquence totale des symptômes extrapyramidaux était similaire au placebo (schizophrénie : 7,8 % pour la quétiapine et 8,0 % pour le placebo ; manie bipolaire : 11,2 % pour la quétiapine et 11,4 % pour le placebo). Des taux plus élevés de symptômes extrapyramidaux ont été observés chez des patients traités par la quétiapine par comparaison aux patients sous placebo lors d'études cliniques à court terme contrôlées versus placebo, portant sur le TDM et la dépression bipolaire. Lors d'études cliniques à court terme, contrôlées versus placebo, portant sur la dépression bipolaire, la fréquence totale des symptômes extrapyramidaux était de 8,9 % pour la quétiapine, comparée à 3,8 % pour le placebo. Lors d'études cliniques en monothérapie à court terme, contrôlées versus placebo, portant sur le trouble dépressif majeur, la fréquence totale des symptômes extrapyramidaux était de 5,4 % pour quétiapine à libération prolongée comparé à 3,2 % pour le placebo. Lors d'études cliniques en monothérapie à court terme contrôlées versus placebo, portant sur le trouble dépressif majeur chez les patients âgés, la fréquence totale des symptômes extrapyramidaux était de 9,0 % pour quétiapine à libération prolongée et de 2,3 % pour le placebo. Dans la dépression bipolaire et le TDM, la fréquence des effets indésirables individuels (tels que akathisie, troubles extrapyramidaux, tremblement, dyskinésie, dystonie, agitation, contractions involontaires des muscles, hyperactivité psychomotrice et rigidité musculaire) n'excédait pas 4 % dans chacun des groupes traités

Lors d'études à court terme, à doses fixes (50 mg/jour à 800 mg/jour), contrôlées versus placebo (portant sur 3 à 8 semaines), la prise de poids moyenne chez les patients traités par la quétiapine était de 0,8 kg pour la dose de 50 mg par jour à 1,4 kg pour la dose de 600 mg par jour (avec une prise plus faible pour la dose de 800 mg par jour), comparé à 0,2 kg chez les patients sous placebo. Le pourcentage de patients traités par la quétiapine qui ont eu une prise de poids ≥ 7 % allait de 5,3 % pour la dose de 50 mg par jour à 15,5 % pour la dose de 400 mg par jour (avec une prise plus faible aux doses de 600 et 800 mg par jour), comparé à 3,7 % pour les patients sous placebo.

Une étude randomisée, conduite sur 6 semaines avec du lithium en association avec la quétiapine en comprimé à libération prolongée versus un placebo en association avec la quétiapine en comprimé à libération prolongée chez des patients adultes atteints de manie aiguë, a montré que l'association de la quétiapine en comprimé à libération prolongée avec du lithium engendre plus d'effets indésirables (63 % versus 48 % lorsque la quétiapine en comprimé à libération prolongée est associé à un placebo). Les résultats de tolérance ont montré une incidence plus élevée de symptômes extrapyramidaux rapportés chez 16,8 % des patients dans le groupe lithium et 6,6 % dans le groupe placebo, la majorité consistant en des tremblements, rapportés chez 15,6 % des patients dans le groupe lithium et 4,9 % dans le groupe placebo.

L'incidence de la somnolence était plus élevée dans le groupe où la quétiapine en comprimé à libération prolongée était associé à du lithium (12,7 %) que dans le groupe où la quétiapine en comprimé à libération prolongée était associé au placebo (5,5 %). De plus, un pourcentage plus élevé de patients dans le groupe lithium (8 %) avait une prise de poids ≥ 7 % à la fin du traitement en comparaison aux patients dans le groupe placebo (4,7 %).

Des essais à plus long terme portant sur la prévention des rechutes comportaient une période en ouvert (de 4 à 36 semaines) pendant laquelle les patients étaient traités par la quétiapine, suivie par une période de sevrage randomisé au cours de laquelle les patients recevaient soit de la quétiapine soit du placebo. Pour les patients randomisés avec la quétiapine, la prise de poids moyenne pendant la phase ouverte était de 2,56 kg et, à la semaine 48 de la période randomisée, la prise de poids moyenne était de 3,22 kg, par comparaison à la valeur initiale de la phase ouverte. Pour les patients randomisés avec le placebo, la prise de poids moyenne pendant la phase ouverte était de 2,39 kg et, à la semaine 48 de la période randomisée, la prise de poids moyenne était de 0,89 kg, par comparaison à la valeur initiale de la phase ouverte.

Lors des études cliniques contrôlées versus placebo chez des patients âgés atteints de psychose liée à une démence, l'incidence des effets cérébrovasculaires pour 100 années-patients n'était pas supérieure chez les patients traités par la quétiapine, par rapport aux patients sous placebo.

Dans toutes les études cliniques à court terme contrôlées versus placebo avec administration en monothérapie à des patients ayant un nombre de neutrophiles de base ≥ 1,5 x 10/L, l'incidence d'au moins un événement dans lequel le nombre de neutrophiles était modifié à une valeur < 1,5 x 10/L était de 1,9 % chez les patients traités par la quétiapine, par rapport à 1,5 % chez les patients sous placebo. L'incidence de modifications jusqu'à des valeurs > 0,5 - < 1,0 x 10/L était la même (0,2 %) chez les patients traités par quétiapine comme chez les patients sous placebo. Dans toutes les études cliniques (contrôlées versus placebo, ouvertes, comparateur actif), chez les patients ayant un nombre de neutrophiles de base ≥ 1,5 x 10/L, l'incidence d'au moins un événement dans lequel la modification du nombre de neutrophiles descendait à une valeur < 1,5 x 10/L était de 2,9 % chez les patients traités par la quétiapine. Elle était de 0,21 % pour une valeur < 0,5 x 10/L.

Le traitement par la quétiapine a été associé à des diminutions des concentrations d'hormones thyroïdiennes liées à la dose. L'incidence des modifications de la TSH étaient de 3,2 % pour la quétiapine contre 2,7 % pour le placebo. L'incidence des modifications réciproques en T3 ou T4 et TSH avec impact potentiellement significatif sur le plan clinique dans ces essais était rare, et les modifications des taux d'hormones thyroïdiennes observées ne s'accompagnaient pas de symptômes cliniques d'hypothyroïdie. La réduction de la T4 totale et de la T4 libre était maximale dans les 6 premières semaines de traitement par la quétiapine, sans réduction supplémentaire en cas de traitement prolongé. Dans environ deux tiers de la totalité des cas, l'arrêt du traitement par la quétiapine a permis le retour à la normale de la T4 totale et libre, indépendamment de la durée du traitement.

Cataractes/opacités du cristallin

Dans une étude clinique évaluant le potentiel de la quétiapine, comprimé à libération immédiate (200-800 mg/jour) à entraîner des cataractes comparées à celui de la rispéridone (2-8 mg/jour) chez des patients schizophrènes ou présentant des troubles schizo-affectifs, le pourcentage de patients avec une augmentation du degré de l'opacité du cristallin n'était pas plus important sous quétiapine (4 %) que sous rispéridone (10 %) chez les patients traités pendant au moins 21 mois.

Population pédiatrique

Efficacité clinique

L'efficacité et la sécurité de la quétiapine, comprimé à libération immédiate, ont été étudiées dans une étude contrôlée versus placebo d'une durée de 3 semaines pour le traitement de la manie (n=284 patients originaires des États-Unis, âgés de 10 à 17 ans). Approximativement 45 % de la population de patients avait un diagnostic additionnel d'ADHD (Attention Deficit Hyperactivity Disorder). De plus, une étude contrôlée versus placebo d'une durée de 6 semaines dans le traitement de la schizophrénie (n=222 patients âgés de 13 à 17 ans) a été réalisée. Dans ces 2 études, les patients qui présentent une perte de réponse à la quétiapine, comprimé à libération immédiate, ont été exclus. Le traitement par la quétiapine, comprimé à libération immédiate, a été initié à 50 mg le premier jour et au 2 jour, augmenté à une dose de 100 mg/jour ; par la suite, la dose a été titrée à une dose cible (manie 400-600 mg/jour ; schizophrénie 400-800 mg/jour) en utilisant des paliers de 100 mg/jour, en répartissant la dose totale en 2 ou 3 prises quotidiennes.

Lors d'une étude dans la manie, la différence moyenne de score sur l'échelle YMRS par rapport à la valeur initiale (actif après déduction du placebo) était de -5,21 pour la quétiapine, comprimé à libération immédiate, 400 mg/jour et -6,56 pour la quétiapine, 600 mg/jour. Les taux de patients répondeurs (amélioration YMRS ≥ 50 %) étaient de 64 % pour la quétiapine, 400 mg/jour, 58 % pour la quétiapine, 600 mg/jour et 37 % pour le bras placebo.

Lors d'une étude dans la schizophrénie, la différence moyenne de score sur l'échelle PANSS par rapport à la valeur initiale (actif après déduction du placebo) était de -8,16 pour la quétiapine, comprimé à libération immédiate, 400 mg/jour et -9,29 pour la quétiapine, comprimé à libération immédiate 800 mg/jour.

Concernant la proportion de patients atteignant la réponse, définie comme une réduction ≥ 30 % par rapport à la valeur initiale du score total PANSS, la quétiapine n'a pas montré d'efficacité supérieure par rapport au placebo ni à une faible dose (400 mg/jour) ni à hautes doses (800 mg/jour). Dans la manie et la schizophrénie, des plus hautes doses résultaient en des taux de réponse numériquement plus faibles.

Lors d'une troisième étude contrôlée avec quétiapine à libération prolongée versus placebo à court terme en monothérapie chez des enfants et adolescents (âgés de 10 à 17 ans) présentant une dépression bipolaire, l'efficacité n'a pas été démontrée.

Aucune donnée n'est disponible sur le maintien de l'effet ni sur la prévention des récidives dans ce groupe de patients.

Sécurité clinique

Lors d'études pédiatriques à court terme menées avec la quétiapine et décrites ci-dessus, les taux de symptômes extrapyramidaux dans le bras actif versus placebo étaient respectivement de 12,9 % versus 5,3 % dans l'étude schizophrénie, 3,6 % versus 1,1 % dans l'étude manie bipolaire, et de 1,1 % versus 0 % dans l'étude dépression bipolaire. Les taux de prise de poids ≥ 7 % par rapport au poids initial dans le bras actif vs placebo étaient de 17 % versus 2,5 % dans les études schizophrénie et manie bipolaire, et de 13,7 % versus 6,8 % dans l'étude dépression bipolaire. Les taux d'évènements de type suicidaire dans le bras actif vs placebo étaient de 1,4 % versus 1,3 % dans l'étude schizophrénie, de 1 % versus 0 % dans l'étude manie bipolaire, et de 1,1 % versus 0 % dans l'étude dépression bipolaire. Lors d'une phase de suivi post-traitement de l'étude dépression bipolaire, deux évènements supplémentaires de type suicidaire ont été rapportés chez deux patients, l'un de ces patients étant traité par la quétiapine au moment de l'évènement.

Sécurité à long terme

L'extension en ouvert des études en phase aiguë sur une période de 26 semaines (n=380 patients), avec des doses flexibles de quétiapine, comprimé à libération immédiate de 400-800 mg/jour, a fourni des données de sécurité supplémentaires. Des augmentations de la pression sanguine ont été rapportées chez les enfants et les adolescents, et une augmentation de l'appétit, des symptômes extrapyramidaux et des augmentations de la prolactine sérique ont été rapportés avec une fréquence plus élevée chez les enfants et les adolescents que chez les patients adultes (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Concernant la prise de poids, en ajustant sur la croissance normale à plus long terme, une augmentation d'au moins 0,5 de la déviation standard par rapport à la ligne de base de l'indice de masse corporelle (BMI) a été utilisée comme critère de changement cliniquement significatif ; 18,3 % des patients traités par la quétiapine pendant au moins 26 semaines ont atteint ce critère.