Qarziba 4,5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique : antinéoplasiques, anticorps monoclonaux, Code ATC : L01FX06
Mécanisme d'action
Le dinutuximab bêta est un anticorps monoclonal chimérique de type IgG1 qui réagit spécifiquement avec les groupements carbohydrates du disialoganglioside 2 (GD2), qui est fortement exprimé à la surface des cellules de neuroblastomes.
Effets pharmacodynamiques
Il a été démontré in vitro que le dinutuximab bêta pouvait se lier aux lignées cellulaires de neuroblastomes dont on sait qu'elles expriment le GD2 et qu'elles entraînent une cytotoxicité dépendante du complément (CDC) et une cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC). En présence de cellules effectrices humaines, y compris des cellules nucléées du sang périphérique et granulocytes de donneurs sains humains, le dinutuximab bêta a permis d'induire la lyse de lignées cellulaires de mélanome et de neuroblastome de manière dose-dépendante. De plus, les études in vivo ont démontré que le dinutuximab bêta pouvait éliminer les métastases hépatiques dans un modèle de foie syngénique chez la souris.
La neurotoxicité associée au dinutuximab bêta est probablement due à l'induction d'une allodynie mécanique pouvant être provoquée par la réaction du dinutuximab bêta avec l'antigène GD2 situé à la surface des fibres nerveuses périphériques et de la gaine de myéline.
Efficacité clinique
L'efficacité du dinutuximab bêta a été évaluée lors d'un essai contrôlé randomisé comparant l'administration du dinutuximab bêta avec et sans l'IL-2 dans le traitement de première ligne des patients présentant un neuroblastome à haut risque ainsi que dans deux études à bras unique menées sur des patients en rechute/réfractaires.
Patients en rechute/réfractaires
Dans le cadre d'un programme d'utilisation compassionnelle (étude 1), 54 patients ont reçu
10 mg/m²/jour de dinutuximab bêta sous forme de perfusions continues de 10 jours lors d'un cycle de traitement de 5 semaines en même temps que du IL-2 par voie sous-cutanée (6 × 10⁶ UI/m²/jour les jours 1-5 et 8-12 de chaque cycle), suivis d'un traitement à l'isotrétinoïne par voie orale
(160 mg/m²/jour pendant 14 jours par cycle). Le même schéma thérapeutique a été utilisé lors d'une étude de phase II (étude 2) à laquelle ont participé 44 patients.
Ces 98 patients souffraient de neuroblastome réfractaire primaire (40) ou de neuroblastome récidivant (49). Neuf autres patients ont ensuite été inclus à l'étude après une première ligne de traitement. La cohorte de patients était composée de 61 garçons et de 37 filles, âgés de 1 à 26 ans (médiane : 5 ans). La plupart avaient été diagnostiqués comme souffrant d'un neuroblastome de stade 4 (selon l'INSS) sans amplification du N-Myc (16 % des patients étaient atteints de tumeurs amplifiées par le N-Myc et l'information était manquante pour 14 % d'entre eux). La plupart des patients dont la maladie était récidivante ont participé à l'étude après leur première rechute. La durée moyenne entre le diagnostic et la première rechute était d'environ 14 mois. Avant l'immunothérapie, le traitement de la maladie incluait de la chimiothérapie intensive suivie par une autogreffe de cellules souches (AGCS), de la radiothérapie et une intervention chirurgicale. Au départ, 72 patients présentaient une maladie observable tandis qu'elle n'était pas détectable chez 26 patients.
Les taux de survie (survie sans événement, survie globale) sont présentés par type de maladie dans le tableau 1. Le taux de réponse global (réponse complète et réponse partielle) chez les patients montrant des signes de maladie avant l'étude était de 36 % (intervalle de confiance à 95 % [25 ; 48]) et était plus favorable chez les patients souffrant de maladie récidivante (41 % [23 ; 57]) que chez les patients souffrant de maladie réfractaire (29 % [15 ; 46]).
Tableau 1 : Taux de survie sans événement et de survie globale chez les patients souffrant de maladie récidivante et réfractaire

		Étude 1 N = 29	Étude 2 N = 19	Étude 1 N = 15	Étude 2 N = 25
		Patients en récidive		Patients réfractaires
Survie sans événement	1 an	45 %	42 %	58 %	60 %
	2 ans	31 %	37 %	29 %	56 %
Survie globale	1 an	90 %	74 %	93 %	100 %
	2 ans	69 %	42 %	70 %	78 %

Patients de première ligne qui ont reçu une autogreffe de cellules souches
Dans l'étude 3, les patients présentant un neuroblastome à haut risque ont participé à l'étude après avoir reçu une chimiothérapie d'induction et obtenu au moins une réponse partielle, suivie d'un traitement myéloablatif et d'une greffe de cellules souches. Les patients dont la maladie progressait ont été exclus. Une dose de 20 mg/m²/jour de dinutuximab bêta a été administrée pendant 5 jours consécutifs, par perfusion intraveineuse de 8 heures pendant un cycle de traitement de 5 semaines, et associée à de l'isotrétinoïne avec ou sans IL-2 en injection sous-cutanée selon les mêmes posologies que dans les études précédentes.
Au total, 370 patients ont été randomisés et ont reçu un traitement. Parmi eux, 64 % étaient de sexe masculin et 36 % de sexe féminin. L'âge médian était de 3 ans (0,6 à 20 ans). 89 % souffraient d'une tumeur de stade 4, selon le classement de l'INSS, et une amplification du N-Myc a été signalée dans 44 % des cas. Le critère d'efficacité principal était un taux de survie sans événement de 3 ans, et le critère secondaire était le taux de survie globale. Les taux de survie sans événement et de survie globale sont présentés dans les tableaux 2 et 3 selon les signes de la maladie au début de l'étude.
Pour les patients ne montrant aucun signe de maladie au début de l'étude, l'association à l'IL-2 n'a pas amélioré les taux de survie sans événement ni de survie globale.
Tableau 2 : Taux de survie sans événement et de survie globale (intervalle de confiance à 95 %) chez les patients ne montrant aucun signe de maladie au début de l'étude (réponse complète au traitement initial)

Efficacité	sans l'IL-2 N = 104			avec l'IL-2 N = 107
	1 an	2 ans	3 ans	1 an	2 ans	3 ans
Survie sans événement	77 % [67; 84]	67 % [57; 75]	62 % [51; 71]	73 % [63; 80]	70% [60; 77]	66 % [56; 75]
Survie globale	89 % [81; 94]	78 % [68; 85]	71 % [60; 80]	89 % [81; 93]	78 % [68; 85]	72 % [61; 80]

Tableau 3 : Taux de survie sans événement et de survie globale (intervalle de confiance à 95 %) chez les patients montrant des signes de maladie au début de l'étude (pas de réponse complète au traitement initial)

Efficacité	sans l'IL-2 N = 73			avec l'IL-2 N = 76
	1 an	2 ans	3 ans	1 an	2 ans	3 ans
Survie sans événement	67 % [55 ; 76]	58 % [45 ; 69]	46 % [33 ; 58]	72 % [60 ; 81]	62 % [49 ; 72]	54 % [41 ; 65]
Survie globale	83 % [72 ; 90]	73 % [61 ; 82]	54 % [40 ; 66]	86 % [75 ; 92]	71 % [58 ; 80]	63 % [50 ; 74]

Immunogénicité
Dans trois études cliniques, l'incidence du développement d'anticorps anti-médicament (AAM) était de 57,1 % (112/196) chez les patients classés comme positifs pour les AAM sur la base d'au moins une réponse en AAM mesurable au cours du traitement. Une activité neutralisante a été observée chez 63,5 % (54/85) des patients positifs pour les AAM dans deux études. Il a été observé une tendance globale à une diminution de la concentration du dinutuximab bêta avec l'augmentation du titre d'anticorps (titre faible, moyen et élevé). Chez 16,8 % des patients (33/196) ayant un titre d'AAM élevé, la diminution de la concentration du dinutuximab bêta a eu un effet sur les réponses pharmacodynamiques. Il n'est pas possible sur la base des données disponibles de déterminer une association quantitative entre le titre d'AAM et l'effet sur l'efficacité.
Il n'a pas été observé de corrélations claires entre la réponse en AAM et certains effets indésirables pertinents.
Du point de vue de l'efficacité et de la sécurité, il n'existe pas de raison d'ajuster ou d'arrêter le traitement sur la base des réponses en AAM mesurées
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Qarziba dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique atteinte de neuroblastome (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée pour ce médicament.
Cela signifie que, pour des raisons éthiques, il n'a pas été possible d'obtenir des informations complètes concernant ce médicament. L'Agence européenne des médicaments réévaluera chaque année toute nouvelle information qui pourrait être disponible, et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.