Pylclari 1 500 mbq/ml, solution injectable

Classe pharmacothérapeutique : Produits radiopharmaceutiques diagnostiques, autres produits radiopharmaceutiques diagnostiques pour la détection des tumeurs, code ATC : V09IX16.
Mécanisme d'action
L'antigène membranaire spécifique de la prostate (PSMA) est une glycoprotéine transmembranaire principalement exprimée dans l'épithélium prostatique humain normal à de faibles niveaux, mais qui peut être surexprimée par les tissus malins, en particulier par les cellules prostatiques cancéreuses, y compris les métastases. Le fluor (¹⁸F) est un radionucléide émettant un rayonnement β+ permettant la tomographie par émission de positons. Le piflufolastat (¹⁸F) est un inhibiteur hautement sélectif du

PSMA de faible poids moléculaire, de deuxième génération, marqué au fluor 18. L'intensité du signal

des images TEP obtenues avec le piflufolastat (18F) indique la présence de tissus exprimant le PSMA.

Effets pharmacodynamiques
Aux concentrations chimiques utilisées pour les examens diagnostiques, ce médicament ne semble avoir aucune activité pharmacodynamique.
Efficacité clinique
L'innocuité et l'efficacité du piflufolastat (¹⁸F) ont été évaluées dans le cadre de trois études cliniques prospectives, ouvertes et multicentriques chez des hommes atteints de cancer de la prostate : OSPREY (NCT02981368), CONDOR (NCT03739684) et PYTHON (numéro EudraCT 2020-000121-37).
La cohorte A de l'étude OSPREY a inclus 268 hommes atteints d'un cancer de la prostate à haut risque confirmé par biopsie et candidats à une prostatectomie radicale avec curage ganglionnaire pelvien. Chaque patient a effectué une seule TEP/TDM au piflufolastat (¹⁸F) de la mi-cuisse au sommet du crâne. Trois lecteurs indépendants, ont interprété de façon centralisée et en insu chacune des TEP pour détecter une fixation anormale dans les ganglions lymphatiques pelviens de plusieurs sous-régions, y compris les ganglions lymphatiques iliaques communs. Les co-critères d'évaluation principaux étaient la spécificité et la sensibilité de la TEP/TDM au piflufolastat (¹⁸F) en comparaison à l'histopathologie dans les ganglions lymphatiques pelviens. Les critères d'évaluation secondaires étaient la valeur prédictive positive (VPP) et la valeur prédictive négative (VPN) de la TEP/TDM au piflufolastat (¹⁸F) pour prédire la présence ou l'absence, respectivement, de cancer de la prostate dans la prostate et dans les ganglions lymphatiques.
Au total, 252 patients (94 %) ont effectué une prostatectomie avec curage ganglionnaire pelvien et disposaient de données histopathologiques suffisantes pour l'évaluation des ganglions lymphatiques pelviens. Les échantillons chirurgicaux ont été regroupés en trois régions : hémipelvis gauche, hémipelvis droit et autres. Pour chaque patient, les résultats de la TEP/TDM au piflufolastat (¹⁸F) et les résultats histopathologiques obtenus à partir de ganglions lymphatiques pelviens disséqués ont été comparés par région. Les résultats de la TEP/TDM sans confirmation histopathologique ont été exclus de l'analyse. Pour les 252 patients évaluables, l'âge moyen était de 64 ans (intervalle de 46 à 84 ans). La concentration de PSA sérique médiane était de 9,3 ng/mL. Le score de Gleason était de 7 pour 19 %, 8 pour 46 % et 9 pour 34 % des patients, le reste des patients ayant des scores de Gleason de 6 ou 10.
Les seuils prédéfinis pour les co-critères d'évaluation principaux étaient de 40 % pour la sensibilité et de 80 % pour la spécificité. La sensibilité ne présentant pas de pertinence statistique pour au moins deux des trois lecteurs indépendants de l'imagerie, l'étude a été considérée comme un échec.
Le tableau 2 montre la performance de la TEP/TDM au piflufolastat (¹⁸F) selon chaque lecteur en utilisant l'histopathologie des ganglions lymphatiques pelviens comme standard de vérité, au niveau patient en fonction de la région (une région vraie positive définit un patient vrai positif). Environ 24 % des patients évaluables présentaient des métastases des ganglions lymphatiques pelviens d'après l'histopathologie (intervalle de confiance à 95 % : 19 % à 29 %).
Tableau 2 : Évaluation des performances de la TEP/TDM au piflufolastat (¹⁸F) pour la détection des métastases des ganglions lymphatiques pelviens dans la cohorte A de l'étude OSPREY (n=252) au niveau patient et en fonction de la région.

	Lecteur 1	Lecteur 2	Lecteur 3
Vrai positif	23	17	23
Faux positif	7	4	9
Faux négatif	36	43	37
Vrai négatif	186	188	183
Sensibilité, % (IC à 95 %)	39 (27 à 51)	28 (17 à 40)	38 (26 à 51)
Spécificité, % (IC à 95 %)	96 (94 à 99)	98 (95 à 99)	95 (92 à 98)
VPP, % (IC à 95 %)	77 (62 à 92)	81 (59 à 93)	72 (56 à 87)
VPN, % (IC 95 %)	84 (79 à 89)	81 (76 à 86)	83 (78 à 88)

Abréviations : IC = intervalle de confiance, VPP = valeur prédictive positive, VPN = valeur prédictive négative
Dans le cadre de la stadification initiale (cohorte A de l'étude OSPREY), le niveau élevé de concordance des lecteurs pour les métastases des ganglions lymphatiques pelviens (92,5 %) a été atteint avec un coefficient kappa de Fleiss de 0,78 (IC à 95 % : 0,71; 0,85).
Dans les analyses exploratoires, il a été observé une tendance de résultats vrais positifs chez les patients ayant un score total de Gleason de 8 ou plus et chez les patients ayant un stade tumoral T2c ou supérieur par rapport aux patients ayant un score de Gleason ou un stade tumoral inférieur.
Une comparaison de la performance diagnostique de la TEP/TDM au piflufolastat (¹⁸F) avec l'imagerie conventionnelle chez les patients atteints d'un cancer de la prostate à haut risque issus de la cohorte A de l'étude OSPREY a été réalisée dans le cadre d'une étude post-hoc. La VPP de la TEP/TDM au piflufolastat (¹⁸F) a été trois fois plus élevée que celle de l'imagerie conventionnelle (médiane de 86,7 % contre 28,3 %, respectivement), malgré une sensibilité similaire (médiane de 40,3 % pour la TEP/TDM au piflufolastat (¹⁸F) et de 42,6 % pour l'imagerie conventionnelle). La spécificité moyenne de la TEP/TDM au piflufolastat (¹⁸F) était de 97,9 % contre 65,1 % pour l'imagerie conventionnelle, et la VPN moyenne de 83,2 % contre 78,8 % respectivement.
L'étude CONDOR a inclus 208 patients présentant une récidive biologique d'un cancer de la prostate après un traitement initial à visée curative (prostatectomie radicale chez 85 % des patients). La concentration sérique médiane de PSA était de 0,82 ng/mL. Tous les patients inclus avaient une imagerie conventionnelle négative ou équivoque (TDM ou IRM pour la plupart des patients) dans les 60 jours précédant l'administration de piflufolastat (¹⁸F). Tous les patients ont effectué une seule TEP/TDM de la mi-cuisse au sommet du crâne avec imagerie facultative des membres inférieurs. Trois lecteurs indépendants ont interprété de façon centralisée et en insu chacune des TEP/TDM pour détecter la présence et la localisation de lésions positives. La localisation de chaque lésion a été classée en 5 régions (prostate/loge prostatique, ganglions lymphatiques pelviens, autres ganglions lymphatiques, tissus mous, os). Le critère d'évaluation principal était le taux de localisation correcte (CLR) au niveau patient, défini comme le pourcentage de patients pour lesquels il y avait une correspondance univoque entre la localisation d'au moins une lésion identifiée par imagerie TEP/TDM au piflufolastat (¹⁸F) et le standard composite de vérité. Si la limite inférieure de l'IC à 95 % était supérieure à 0,2 (CLR de 20 %) pour au moins deux des trois lecteurs indépendants, l'analyse du critère d'évaluation principal était considérée comme un succès. Le critère d'évaluation secondaire était l'impact sur la prise en charge du patient, défini comme le pourcentage de patients dont les plans de traitement du cancer de la prostate prévus ont été modifiés par les résultats de la TEP/TDM au piflufolastat (¹⁸F). Il a été mesuré par comparaison des questionnaires remplis avant et après la TEP/TDM au piflufolastat (¹⁸F) sur la prise en charge prévue.
En fonction du lecteur, 123 à 137 patients (59 à 66 %) avaient au moins une lésion identifiée comme étant positive à la TEP au piflufolastat (¹⁸F) (Tableau 3). La région positive la plus fréquemment observée correspondait aux ganglions lymphatiques pelviens (40 à 42 % de toutes les régions positives à la TEP) tandis que la région positive la moins fréquente correspondait aux tissus mous (6 à 7 %).
En fonction du lecteur, 99 à 104 patients ayant une région positive à la TEP au piflufolastat (¹⁸F) disposaient d'une confirmation selon le standard de référence composite de la localisation correspondante, comprenant l'histopathologie, l'imagerie (CT, IRM, échographie, TEP à la fluciclovine (¹⁸F), TEP à la choline ou scintigraphie osseuse) réalisée dans les 60 jours suivant la TEP/TDM, ou la réponse du taux de PSA sérique à la radiothérapie ciblée. Le tableau 3 présente les résultats de performance au niveau patient de la TEP/TDM au piflufolastat (¹⁸F) par lecteur, incluant la valeur prédictive positive concordante avec la localisation, également appelée taux de localisation correcte (CLR). Un patient a été considéré comme un vrai positif s'il présentait au moins une localisation positive concordante à la TEP/TDM au piflufolastat (¹⁸F) et au standard de référence composite.
Tableau 3. Performance de la TEP/TDM au piflufolastat (¹⁸F) au niveau patient dans l'étude CONDOR (n = 208)

	Lecteur 1	Lecteur 2	Lecteur 3
Négatif en TEP	71	84	85
Positif en TEP	137	124	123
Vrai positif	89	87	84
Faux positif	15	13	15
Non évaluable (positif en TEP sans standard de référence)	33	24	24
CLR, % (IC à 95 %)	86 (79 à 92)	87 (80 à 94)	85 (78 à 92)

Abréviations : CLR = valeur prédictive positive concordant avec la localisation, IC = intervalle de confiance
Le tableau 4 présente les résultats de la TEP/TDM au piflufolastat (¹⁸F) au niveau patient basés sur la lecture majoritaire, stratifiés par la concentration sérique de PSA. Le pourcentage de TEP positive a été calculé comme la proportion de patients ayant une TEP/TDM positive parmi tous les patients ayant eu une TEP/TDM. La probabilité qu'un patient présente au moins une lésion positive à la TEP au piflufolastat (¹⁸F) augmente généralement avec une concentration sérique de PSA plus élevée.
Tableau 4 : Résultats de la TEP au piflufolastat (¹⁸F) au niveau patient basés sur la lecture majoritaire et pourcentage de TEP positive*, stratifiés par la concentration sérique de PSA dans l'étude CONDOR (n = 199)**

PSA (ng/mL)	Patients présentant une TEP positive				Patients présentant une TEP négative	Pourcentage de TEP positive (IC à 95 %) *
	Total	VP	FP	Non évaluable (sans standard de référence)
< 0,5	24	11	4	9	45	35 (24 à 46)
≥ 0,5 et < 1	18	12	3	3	18	50 (34 à 66)
≥ 1 et < 2	21	15	3	3	10	68 (51 à 84)
≥ 2	57	50	3	4	6	90 (83 à 98)
Total	120	88	13	19	79	60 (54 à 67)

* Pourcentage de TEP positive = Patients présentant une TEP positive/total de patients ayant reçu une TEP/TDM. Les patients présentant une TEP positive comprennent les vrais positifs et les faux positifs ainsi que ceux qui n'avaient pas de standard de référence.
** Six patients ont été exclus de ce tableau en raison de l'absence de concentration initiale de PSA, et trois patients ont été exclus de ce tableau en raison de l'absence de résultats majoritaires parmi les trois lecteurs. Abréviations : VP = vrai positif, FP = faux positif, IC = intervalle de confiance
Pour les 207 patients dont les questionnaires sur la prise en charge médicale ont été remplis par les médecins traitants avant et après l'imagerie au PSMA, un changement de la prise en charge prévue a été observé chez 64 % (131/207) des patients après la TEP/TDM au piflufolastat (¹⁸F). Parmi les patients dont la prise en charge a été modifiée, les changements étaient dus à des résultats positifs de la TEP/TDM au PSMA pour 79 % (103/131) d'entre eux et à des résultats négatifs pour 21 % (28/131). Les changements les plus fréquents ont été le passage d'un traitement local de rattrapage à un traitement systémique (58 patients), de l'observation à l'initiation d'un traitement (49 patients), d'un traitement systémique non curatif à un traitement local de rattrapage (43 patients) et d'un traitement à l'observation (absence de traitement) (9 patients).
L'étude PYTHON était une étude randomisée, ouverte, comparative (deux traitements) et en cross-over. Elle a inclus 217 patients de sexe masculin présentant une première récidive biologique d'un cancer de la prostate, ayant bénéficié d'un traitement initial à visée curative (prostatectomie radicale ± curage ganglionnaire étendu chez 73,2 % des patients, radiothérapie externe ou curiethérapie chez 26,8 % des patients). Le critère d'évaluation principal était le taux de détection défini comme le nombre de patients considérés comme positifs au niveau patient par les lecteurs indépendants parmi le nombre total de patients évalués (par la TEP/TDM au piflufolastat (¹⁸F) et par la TEP/TDM à la fluorocholine (¹⁸F)). La différence significative entre les taux de détection du piflufolastat (¹⁸F) et de la fluorocholine (¹⁸F) a été prédéfinie à 12 %. Les critères d'évaluation secondaires étaient la sensibilité (rapport entre le nombre de patients définis comme positifs pour une région donnée par les lecteurs indépendants et le nombre total de patients considérés comme positifs pour une région donnée par le panel de vérité), la concordance (rapport entre le nombre de régions considérées comme positives par la TEP/TDM au piflufolastat (¹⁸F) et la TEP/TDM à la fluorocholine (¹⁸F) + le nombre de régions définies comme négatives par la TEP/TDM au piflufolastat (¹⁸F) et la TEP/TDM à la fluorocholine (¹⁸F) et le nombre total de régions évaluées) et l'impact sur la prise en charge des patients.
Deux cent un patients ont réalisé une TEP/TDM au piflufolastat (¹⁸F) et une TEP/TDM à la fluorocholine (¹⁸F) dans un ordre randomisé, de la mi-cuisse au sommet du crâne. Trois lecteurs indépendants, ont évalué de façon centralisée et en insu chacune des TEP/TDM au piflufolastat (¹⁸F) et à la fluorocholine (¹⁸F) pour détecter la présence et la localisation de lésions positives. La localisation de chaque lésion a été classée en 5 régions (prostate/loge prostatique, ganglions pelviens, autres ganglions lymphatiques, os, tissus mous). Une récidive a été détectée par les lecteurs en insu chez 119 (60,4 %) et 82 (41,0 %) patients examinés par TEP/TDM au piflufolastat (¹⁸F) et à la fluorocholine (¹⁸F), respectivement. Les détails de l'interprétation globale des lecteurs indépendants en fonction de la concentration du PSA sont présentés dans le Tableau 5.
Tableau 5 : Taux de détection de la TEP/TDM par patient selon la concentration du PSA dans l'étude PYTHON (N = 201)

Concentration du PSA (ng/mL) à	piflufolastat (18F)	fluorocholine (18F)
la première injection
PSA < 0,2 (n = 6)	2 (33,3 %)	1 (16,7 %)
PSA [0,2 à 0,5] (N = 68)	24 (35,3 %)	21 (30,9 %))
PSA [0,51 à 1] (N = 31)	17 (54,8 %)	10 (32,3 %)
PSA [1,01 à 2] (N = 19)	13 (68,4 %)	6 (31,6 %)
PSA >2 (N = 57)	50 (87,7 %)	39 (68,4 %)

La sensibilité par patient a été évaluée pour 37 patients ayant un standard de vérité et est rapportée dans le tableau 6. La sensibilité par patient du piflufolastat (¹⁸F) était significativement plus élevée que celle de la fluorocholine (¹⁸F) (p < 0,0001).
Tableau 6 : Sensibilité par patient (n = 37)

TEP/TDM	piflufolastat (18F)	fluorocholine (18F)
Sensibilité (IC à 95 %)	58,3 % (IC à 95 % : 51,5 à 64,9)	40,6 % (IC à 95 % : 34,1 à 47,5)

Le taux de concordance entre la TEP/TDM au piflufolastat (¹⁸F) et la TEP/TDM à la fluorocholine (¹⁸F), évalué par région par les lecteurs de façon centralisée et en insu, était remarquablement élevé pour toutes les régions d'intérêt, à savoir : la loge prostatique : 87,3 % (81,9 à 91,3), les ganglions
lymphatiques pelviens : 73,9 % (67,3 à 79,5), les ganglions lymphatiques extrapelviens : 86,5 % (81,0
à 90,6), les os : 86,9 % (81,5 à 91,0) et les autres organes : 92,0 % (87,3 à 95,1).
Pour la localisation de la récidive confirmée par histologie, la concordance inter-lecteurs était de 84,2 % avec un coefficient kappa de Fleiss de 0,58 (IC à 95 % : 0,47 à 0,70) dans la cohorte B de l'étude OSPREY. Dans l'étude CONDOR, un taux de concordance inter-lecteurs de 76 % a été obtenu pour les images de la TEP/TDM au piflufolastat (¹⁸F) positives ou négatives avec un coefficient kappa de Fleiss de 0,65 (IC à 95 % : 0,58 à 0,73), alors que la concordance entre chaque lecteur central et le lecteur local variait de 83 à 84 %. Dans l'étude PYTHON, le taux de concordance inter-lecteurs était de 67,8 % avec un coefficient kappa de Fleiss de 0,55 (IC à 95 % : 0,47 à 0,63).
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Pylclari dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le cadre du diagnostic du cancer de la prostate (voir rubrique 4.2 pour des informations concernant l'usage pédiatrique).