Proleukin 18 millions u.i., poudre pour solution pour perfusion

Les paramètres pharmacocinétiques de l'IL-2, après une administration intraveineuse ou sous-cutanée d'aldesleukine chez des patients atteints d'un adénocarcinome rénal métastatique et d'un mélanome malin métastatique sont les suivants :

Absorption

Le profil pharmacocinétique de l'aldesleukine après une perfusion intraveineuse brève est caractérisé par des concentrations plasmatiques élevées suivies d'une distribution rapide dans l'espace extravasculaire. Après l'administration sous-cutanée, les pics plasmatiques sont atteints 2 à 6 heures après l'injection.

Distribution

La biodisponibilité absolue d'aldesleukine en sous-cutanée est comprise entre 31 et 47%.

Après administration d'aldesleukine par perfusion intraveineuse en continu à dose constante et après administration par perfusion intraveineuse en continu et à dose décroissante, les tmax moyens de l'IL-2 ont été respectivement de 11 heures et 4,4 heures. Les concentrations sériques observées après administration d'aldesleukine par perfusion intraveineuse en continu à dose constante et après perfusion intraveineuse en continu à dose décroissante ont été 3,20 et 1,95 fois plus élevées que celles obtenues après administration sous-cutanée.

Les concentrations sériques d'aldesleukine après administration intraveineuse sont proportionnelles à la dose de PROLEUKIN.

Biotransformation

Après administration d'aldesleukine en bolus intraveineux chez l'homme, les courbes de décroissance des concentrations sériques sont de type bi-exponentiel. La demi-vie alpha est de 13 minutes et la demi-vie bêta de 85 minutes. 87% de la clairance d'une dose injectée en bolus a lieu pendant la phase alpha.

Le taux de clairance moyen de PROLEUKIN chez les patients atteints de cancer est compris entre 155 et 420 mL/min. Dans une étude récente, au cours de laquelle PROLEUKIN a été administré par voie intraveineuse à des patients atteints d'adénocarcinome rénal métastatique et de mélanome métastatique, (n = 4 adénocarcinomes rénal métastatique, 16 mélanomes métastatiques), les paramètres pharmacocinétiques ont été comparables aux résultats des études précédentes, avec une clairance moyenne comprise entre 243,2 et 346,3 mL/min et une demi-vie terminale (t1/2) comprise entre 100,4 et 123,9 min.

La pharmacocinétique par voie sous-cutanée répond à un modèle à un compartiment. La demi-vie d'absorption de l'IL-2 est de 45 minutes, tandis que la demi-vie d'élimination est de 3-5 heures. Ces demi-vies plus longues que celles observées avec la voie intraveineuse sont probablement dues au fait que l'IL-2 continue à être absorbée à partir du site d'injection sous-cutanée durant la phase d'élimination plasmatique.

Élimination

Chez l'animal, l'IL-2 recombinante est essentiellement éliminée par voie rénale et la majeure partie de la dose injectée est métabolisée dans les reins, de sorte qu'il n'apparaît pas d'aldesleukine biologiquement active dans les urines. Une deuxième voie d'élimination est la captation intracellulaire par l'intermédiaire d'un récepteur spécifique de l'IL-2. Ce processus est induit par l'administration répétée d'aldesleukine. Au cours de la période de repos entre deux cycles d'administration (9-16 jours), la clairance d'IL-2 retourne à sa valeur initiale.

Immunogénicité

Cinquante-sept des 77 (74 %) patients atteints d'adénocarcinome rénal métastatique traités par une dose de PROLEUKIN toutes les 8 heures et 33 des 50 (66 %) patients atteints de mélanome métastatique traités par divers protocoles IV ont développé des titres faibles d'anticorps anti-aldesleukine non neutralisants. Des anticorps neutralisants n'ont pas été détectés dans ce groupe de patients, mais ils ont été détectés chez 1/106 (< 1 %) patients traités par PROLEUKIN I.V. selon divers schémas d'administration et à diverses doses. La signification clinique de la présence d'anticorps anti-aldesleukine n'est pas connue.

Une étude récente a examiné l'influence des anticorps anti-IL-2 après un cycle de traitement sur la pharmacocinétique de PROLEUKIN administré sous forme d'une perfusion I.V. de 15 minutes chez des patients atteints d'adénocarcinome rénal métastatique ou de mélanome métastatique. Dans cette étude, 84,2 % des patients ont développé des anticorps anti-IL-2. La formation d'anticorps anti-IL-2 après un cycle de traitement n'a pas entraîné de diminution de l'exposition à l'aldesleukine dans l'adénocarcinome rénal métastatique ou le mélanome métastatique. Dans l'ensemble, la concentration à l'état d'équilibre (Css) et la demi-vie d'élimination (t1/2) ont été comparables entre le Cycle 1 et le Cycle 2 chez les patients avec des anticorps anti-aldesleukine.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Aucune étude formelle n'a été conduite chez les patients présentant une insuffisance rénale préexistante.

La pharmacocinétique de l'aldesleukine après l'administration d'IL-2 en bolus intraveineux a été évaluée dans une petite population de 15 patients cancéreux ayant développé une néphrotoxicité. La clairance de la créatinine (CLcr) a diminué après l'administration de doses répétées d'IL-2. La diminution de la CLcr ne s'est pas accompagnée d'une diminution de la clairance de l'IL-2.

Patients âgés

Aucune étude formelle n'a été conduite pour comparer la pharmacocinétique, l'efficacité ou la sécurité de PROLEUKIN chez les patients âgés par rapport aux patients plus jeunes. Puisque l'altération des fonctions rénales et hépatiques peut augmenter avec l'âge, la prudence est recommandée lors du traitement de ces patients (voir rubriques 4.2 et 5.1).

Les données des études ayant évalué, chez l'animal, la toxicité suite à des doses répétées et la tolérance locale ne fournissent aucune information supplémentaire par rapport à ce qui est mentionné dans les autres rubriques du RCP. Les effets de l'aldesleukine sur la fertilité, le développement embryonnaire précoce et le développement prénatal et postnatal n'ont pas été évalués. Les études de développement embryo-fœtal conduites chez le rat ont mis en évidence une embryolétalité en présence d'une maternotoxicité. Il n'a pas été observé de tératogénicité chez le rat.

La mutagénicité et la carcinogénicité de l'aldesleukine n'ont pas été évaluées. Le potentiel mutagène ou carcinogène est considéré comme faible compte tenu des similitudes de structure et de fonction entre l'aldesleukine et l'IL-2 endogène.