Prohance 0,5 mmol/ml, solution injectable en seringue pré-remplie

La modélisation de la pharmacocinétique humaine a été bien décrite par un modèle de décroissance bi-exponentielle. L'ion gadoteridol est rapidement éliminé du plasma et est excrété dans les urines.

Une analyse pharmacocinétique de la population a été réalisée en concentration-temps après administration par voie générale, en utilisant les données de 79 sujets (51 adultes volontaires dont 24 ayant une fonction rénale altérée, et 28 enfants), âgés de 5 à 73 ans, après administration intraveineuse de gadoteridol. Le modèle de simulation montre que la cinétique du gadolinium, à partir l'âge de 2 ans, peut être décrite par un modèle bi-compartimental avec des coefficients allométriques standards et un effet de covariance de la clairance de la créatinine (reflétant le taux de filtration glomérulaire) appliqués à la clairance du gadolinium. Les valeurs des paramètres pharmacocinétiques de référence (se basant sur la masse corporelle chez l'adulte) étaient cohérentes avec la physiologie présumée sous- jacente de la distribution et de l'élimination de ProHance.

Distribution

Le volume de distribution absolu (L) était plus bas chez les sujets jeunes, mais cet effet était largement compensé par la normalisation du volume par kg de masse corporelle. Contrairement à la clairance normalisée, le volume de distribution normalisé varie peu avec l'âge, les valeurs chez l'enfant étant dans les 15% des valeurs des adultes sans insuffisance rénale. Les valeurs du volume de distribution plasmatique chez le sujet sans insuffisance rénale, pour l'ensemble des valeurs agrégées, étaient de 205 ± 25 mL/:kg. La demi-vie (alpha) de distribution chez les patients sans insuffisance rénale était de 0,235 ± 0,119 h. Chez les sujets plus jeunes, la demi-vie de distribution était plus basse, avec, pour la tranche d'âge 2-6 ans et celle de 6-12 ans, des valeurs respectivement de 60% et 78% des valeurs des adultes sans insuffisance rénale. La demi-vie d'élimination (bêta) chez l'adulte sans insuffisance rénale était de 2,00 ± 0,437h. Chez les sujets plus jeunes, les demi-vies d'élimination étaient plus faibles pour les tranches d'âge 2-6 ans et 6-12 ans, atteignant 66% des valeurs de l'adulte.

Elimination

Les valeurs de clairance plasmatique, chez l'adulte sans insuffisance rénale, étaient de 1,38 ± 0,03 mL/min/kg. Chez les sujets plus jeunes, on observe des valeurs normalisées de clairance plus élevées, avec, chez les 2-6 ans et les 6-12 ans, des valeurs respectivement de 169% et 166% des valeurs de l'adulte sans insuffisance rénale. Une simulation a été réalisée pour évaluer les conséquences de l'utilisation d'une dose d'une mmol/kg chez les sujets les plus jeunes et les nouveau-nés. On a observé pour les groupes d'âges les plus jeunes, une tendance à des concentrations plus basses que la valeur médiane des adultes. Les demi-vies alpha ont montré une décroissance progressive avec l'âge, tandis que les demi-vies bêta étaient plus basses chez les patients aux alentours de 2 ans. La demi-vie la plus basse était observée chez l'enfant de 0 à 1 mois et était de 25,5% (garçon) et 26,1% (fille) des valeurs de l'adulte sans insuffisance rénale. La demi-vie d'élimination (bêta) la plus faible était observée chez les enfants de 12 à 24 mois avec des valeurs de 78,0 et 78,5 % de celles de l'adulte sans insuffisance rénale. L'emploi de doses basées sur le masse corporelle chez l'enfant de moins de 2 ans donne des valeurs d'ASC et de Cmax similaires, ou plus faibles, que celles rapportées chez l'adulte et l'enfant de plus de 2 ans, confirmant qu'aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire pour cette population pédiatrique.

L'excrétion urinaire cumulée moyenne était réduite en fonction du degré d'insuffisance rénale et représentait 85,8% ± 13,4 de la dose injectée 7 jours après l'administration, comparativement à celle des sujets normaux (94,4 ± 4,8% de la dose injectée en 24h).

Au cours de l'hémodialyse, le taux de clairance du gadotéridol était comparable à celui de la créatinine et de l'urée sanguine. Environ 72% de la dose injectée ont été éliminés du sang après la première séance de dialyse, 91% après la seconde et 98% après la troisième.

Les administrations de dose unique chez la souris et le rat ont montré que la dose maximale non-létale était de 7 mmol/kg et 10 mmol/kg respectivement (plus de 20 et 30 fois, respectivement, la dose clinique maximale de 0,3 mmol/kg).

Des modifications de type vacuolisation de l'épithélium cortical rénal, réversibles à l'arrêt du traitement, ont été observées chez le rat et le chien durant des études sur 28 jours pour des doses supérieures à 0,3 mmol/kg et 1 mmol/kg respectivement.

ProHance n'a montré aucun effet génotoxique dans des séries d'essais in vitro et in vivo.

Dans la mesure où ProHance est destiné à une administration unique, et est dépourvu d'effet génotoxique, aucune étude de carcinogenicité n'a été menée.

Une étude de fertilité a été conduite chez le rat Sprague-Dawley avec ProHance à la dose maximale IV de 6 mmol/kg/jour. Aucun effet sur la fonction reproductive n'a été observé après administration de ProHance.

ProHance n'exerce aucune action négative sur le développement embryonnaire ou fœtal, à des doses quotidiennes d'au moins 60 fois la dose humaine de 0,1 mmol/kg chez le lapin et d'au moins 100 fois chez le rat.

Aucun risque d'irritation locale n'a été mis en évidence après administration intra-artérielle.