Privigen 100 mg/ml, solution pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique : antisérums et immunoglobulines : immunoglobulines humaines normales pour administration intravasculaire, code ATC : J06BA02.
L'immunoglobuline humaine normale contient principalement de l'immunoglobuline G (IgG) avec un large spectre d'anticorps contre les agents infectieux.
L'immunoglobuline humaine normale contient les anticorps IgG présents dans la population normale.
En général, elle est préparée à partir de pools de plasmas provenant d'un minimum de 1 000 donneurs.
La répartition des sous-classes d'immunoglobuline G est étroitement proportionnelle à celle du plasma humain natif. Des doses appropriées de ce médicament sont susceptibles de ramener à une valeur normale des taux anormalement bas d'immunoglobuline G, et aident ainsi à lutter contre les infections.
Le mécanisme d'action pour les indications autres que le traitement de substitution n'est pas totalement élucidé, il comprend toutefois des effets immunomodulateurs.
La sécurité et l'efficacité de Privigen ont été évaluées dans 7 études prospectives multicentriques ouvertes et à un seul bras menées en Europe (études TIP, DIP et PIDC), au Japon (études DIP et PIDC)et aux États-Unis (études DIP et PIDC).
Des données de sécurité supplémentaires ont été recueillies dans une étude de sécurité post-AMM (PASS), une étude multicentrique observationnelle menée aux États-Unis chez des patients présentant diverses affections immunologiques.
DIP
L'étude pivot DIP comprenait un total de 80 patients âgés de 3 à 69 ans. 19 enfants (de 3 à 11 ans), 12 adolescents (de 12 à 16 ans) et 49 adultes ont été traités avec Privigen pendant 12 mois. 1038 perfusions ont été administrées, 272 (chez 16 patients) au cours du schéma thérapeutique de 3 semaines et 766 (chez 64 patients) au cours du schéma thérapeutique de 4 semaines. Les doses médianes administrées au cours des schémas thérapeutiques de 3 semaines et de 4 semaines étaient pratiquement identiques (428,3 versus 440,6 mg IgG/kg de p.c.).
L'étude d'extension DIP comprenait un total de 55 patients âgés de 4 à 81 ans. 13 enfants (de 3 à 11ans), 8 adolescents (de 12 à 15 ans) et 34 adultes ont été traités avec Privigen pendant 29 mois. 771 perfusions ont été administrées et la dose médiane administrée était de 492,3 mg IgG/kg de p.c.
TIP
Dans l'étude pivot TIP, un total de 57 patients âgés de 15 à 69 ans ont été traités avec 2 perfusions de Privigen pour un total de 114 perfusions. La dose programmée de 1 g/kg de p.c. par perfusion a été rigoureusement respectée chez tous les patients (dose médiane de 2 g IgG/kg de p.c.).
Dans la seconde étude TIP, 57 patients atteints de TIP (seuil plaquettaire ≤ 30 x 10⁹ / l) âgés de 18 à 65 ans ont été traités avec 1g/kg de p.c de Privigen. Le jour 3 les patients pouvaient recevoir une deuxième dose de 1g/kg de p.c., pour les patients présentant une numération plaquettaire <50 x 10⁹ /lau jour 3 cette deuxième dose était obligatoire. Dans l'ensemble, chez 42 sujets (74%) la numération plaquettaire a augmenté au moins une fois à ≥ 50 x 10⁹ / l dans les 6 jours après la première perfusion, ce qui était dans l'intervalle attendu. Une deuxième dose chez les sujets présentant une numération plaquettaire ≥ 50 x 10⁹ / l après la première dose fournit un bénéfice en terme d'augmentation plus importante et plus durable de la numération plaquettaire par rapport à une dose unique. Chez les sujets présentant une numération plaquettaire <50 x 10⁹ / l après la première dose, 30% ont montré une réponse plaquettaire ≥ 50 x 10⁹ / l après la seconde dose obligatoire.
PIDC
Dans le cadre de la première étude PIDC, étude prospective multicentrique menée en ouvert (étude PRIMA - Privigen impact on mobility and autonomy, impact de Privigen sur la mobilité et l'autonomie), 28 patients (13 patients ayant préalablement reçu une IgIV et 15 patients non) ont été traités par Privigen à la dose de charge de 2 g/kg de p. c. sur 2 à 5 jours suivie de 6 doses d'entretien de 1 g/kg de p. c. sur 1 à 2 jours toutes les trois semaines. Chez les patients précédemment traités parIgIV, le traitement a été interrompu jusqu'à ce qu'une détérioration soit confirmée, avant de commencer le traitement par Privigen. Sur l'échelle INCAT (Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment, cause et traitement des neuropathies inflammatoires) de 10 points ajustée, une amélioration cliniquement significative d'au moins 1 point entre la valeur initiale et la valeur mesurée à la 25^esemaine de traitement a été observée chez 17 des 28 patients. Le taux de répondeurs mesuré à partir del'échelle INCAT était de 60,7 % (intervalle de confiance à 95 % : [42,41 ; 76,4]). Au total, 9 patients ont répondu après avoir reçu la dose d'induction initiale à la semaine 4 et 16 patients ont répondu à la semaine 10.
La force musculaire, telle que mesurée par le score MRC (Medical Research Council) s'est améliorée de 6,9 points chez l'ensemble des patients (intervalle de confiance à 95 % : [4,11; 9,75], de 6,1 points chez les patients précédemment traités (intervalle de confiance à 95 % : [2,72; 9,44]) et de 7,7 points chez les patients non traités (intervalle de confiance à 95 % : [2,89; 12,44]). Le taux de répondeurs mesuré à partir de l'échelle MRC, c'est-à-dire le taux de patients présentant une augmentation d'au moins 3 points, était de 84,8 %. Ce taux de réponse a été similaire entre les patients précédemment traités (81,5 % [58,95 ; 100,00]) et non précédemment traités (86,7 % [69,46 ; 100,00]).
Chez les patients définis comme non répondeurs sur l'échelle INCAT, la force musculaire s'est améliorée de 5,5 points (intervalle de confiance à 95 % : [0,6; 10,2]) par rapport aux patients considérés comme répondeurs sur l'échelle INCAT (7,4 points ; intervalle de confiance à 95 % : [4,0;
11,7])).
Dans le cadre de la seconde étude prospective multicentrique randomisée en double aveugle(Polyneuropathy and Treatment with Hizentra, étude PATH), 207 patients atteints de PIDC ont été traités par Privigen lors de la phase de pré-randomisation de l'étude. Les patients ayant préalablement reçu une IgIV pendant au moins 8 semaines et ayant une dépendance à l'IgIV confirmée par une détérioration clinique évidente lors d'une phase d'interruption de l'IgIV allant jusqu'à 12 semaines, ont été traités par Privigen à la dose de charge de 2 g/kg de p. c. suivie de 4 doses d'entretien de Privigen de 1 g/kg de p. c. toutes les trois semaines pendant 13 semaines.
Suite à la détérioration clinique observée lors de l'interruption de l'IgIV, l'amélioration clinique de la PIDC a été principalement définie par une diminution d'au moins 1 point du score INCAT ajusté. Les critères additionnels d'amélioration de la PIDC observés ont été une augmentation du score R-ODS (Rasch-built Overall Disability Scale) d'au moins 4 points, une augmentation moyenne de la force de préhension d'au moins 8 kPa, ou une augmentation du score MRC total d'au moins 3 points. En résumé, 91% des patients (188 patients) ont montré une amélioration sur au moins l'un des critèresprécités à la 13ème semaine.
En ajustant le score INCAT, le taux de réponse à la 13^ème semaine était de 72,9% (151 / 207 patients),avec 149 patients répondant dès la 10^ème semaine. Un total de 43 patients sur 207 atteint un meilleur score PIDC, évalué sur la base d'un score INCAT ajusté, par rapport à leur score PIDC au début de l'étude.
L'amélioration moyenne à la fin de la période de traitement comparée à la visite de référence était de 1,4 points dans l'étude PRIMA (1,8 chez les patients prétraités par une IgIV) et de 1,2 points dans l'étude PATH.
Dans l'étude PRIMA, le pourcentage global de répondeurs au score MRC (défini par une augmentation d'au moins 3 points) était de 85% (87% chez les patients non traités par une IgIV et 82% chez les patients pré-traités par une IgIV) et de 57% dans l'étude PATH. Dans l'étude PRIMA, le temps médian global de la première réponse sur la somme de scores MRC était de 6 semaines (6 semaines chez les patients non traités par une IgIV et 9,3 semaines chez les patients pré-traités par une IgIV) et de 3,6 semaines dans l'étude PATH. Dans l'étude PRIMA, la somme de scores MRC s'est améliorée de 6,9 points (7,7 points chez les patients non traités par une IgIV et 6,1 points chez les patients pré-traités par une IgIV) et de 3,6 points dans l'étude PATH.
Dans l'étude PRIMA la force de préhension de la main dominante s'est améliorée de 14,1 kPa (17,0 kPa chez les patients non traités par une IgIV et 10,8 kPa chez les patients pré-traités par une IgIV) et de 12,2 kPa dans l'étude PATH. Pour la main non-dominante, des résultats similaires ont été observés dans les 2 études PRIMA et PATH.
Les profils d'efficacité et de sécurité dans l'étude PRIMA et dans l'étude PATH chez les patients atteints de PIDC étaient globalement comparables.
Étude de sécurité post-AMM (PASS)
Dans une étude de sécurité post-AMM (PASS) ayant la forme d'une étude observationnelle de cohorte menée à l'hôpital, le risque d'anémie hémolytique après traitement par Privigen a été évalué chez des patients présentant diverses affections immunologiques entre le 1 janvier 2008 et le 30 avril 2019. Le risque d'anémie hémolytique a été évalué avant (situation initiale) et après la mise en œuvre d'une mesure de minimisation des risques, l'intégration de l'étape de chromatographie d'immunoaffinité (IAC) dans le processus de fabrication de Privigen. Les cas probables d'anémie hémolytique ont été définis par un code de sortie d'hôpital CIM-9 ou CIM-10 spécifique à l'anémie hémolytique. (Les cas possibles d'anémie hémolytique consistaient en une réaction transfusionnelle non spécifiée identifiée par les codes de sortie CIM-9 ou CIM-10 ou par l'examen des descriptions des frais hospitaliers en association temporelle avec une haptoglobine, un test d'antiglobuline direct ou une antiglobuline indirecte effectuée dans le cadre du bilan de l'anémie hémolytique).
Une réduction statistiquement significative de 89 % du taux d'anémie hémolytique (sur la base d'un rapport de taux d'incidence de 0,11 ; ajusté en fonction du contexte patient hospitalisé/patient ambulatoire, de l'âge, du sexe, de la dose de Privigen et de l'indication de l'utilisation de Privigen ; valeur p unilatérale < 0,01) a été observée après l'intégration de l'étape d'IAC par rapport à la situation initiale :

	Situation initiale	IAC
Périodeɸ	1 janvier 2008- 31 décembre 2012	1 octobre 2016- 30 avril 2019
Titres médians anti-A£	1:32	1:8
Titres médians anti-B£	1:16	1:4
Cas d'anémie hémolytique probableα	47	4
Nombre de patients (n)	n = 9 439	n = 7 759
Taux brut d'incidence de l'anémie hémolytique probable pour 10 000 jours-patient à risque	0,74 IC à 95 %&: 0,54-0,98	0,08 IC à 95 %: 0,02-0,20
Réduction du taux d'incidence de l'anémie hémolytique probable versus situation initiale	-	89 %
Rapport de taux d'incidence ajusté de l'anémie hémolytique versus situation initiale	-	0,11 IC à 95 %: 0,04-0,31 Valeur p unilatérale : < 0,01

^ɸL'exclusion des donneurs de plasma humain présentant des titres élevés anti-A entre le 1^er octobre 2013 et le
31 décembre 2015 entant que mesure initiale de minimisation du risque d'anémie hémolytique indiquait une réduction de
38 % de l'incidence de l'anémie hémolytique probable par rapport à la situation initiale et a été remplacée par la suite par l'étape d'IAC dans le processus de fabrication de Privigen, comme indiqué ci-dessus.
£Titres médians d'isoagglutinines mesurées par méthode directe conformément à la Pharmacopée européenne
^αCas d'anémie hémolytique probable : défini par un code de sortie d'hôpital CIM-9 ou CIM-10 spécifique à l'anémie hémolytique et la survenue dans l'intervalle allant de la première perfusion à 30 jours après la dernière perfusion, si
> 1 perfusion de Provigen ont été administrées
& Intervalle de confiance
Ajusté en fonction de : contexte patient hospitalisé/patient ambulatoire, âge, sexe, dose de Privigen et indication del'utilisation de Privigen
La réduction du taux d'incidence de l'anémie hémolytique probable après intégration de l'IAC parrapport à la situation initiale était particulièrement prononcée chez les patients traités par des doses de Privigen ≥ 0,75 g/kg de p. c.
En outre, 28 patients pédiatriques atteints de PIDC < 18 ans ont été identifiés sur toute la période de l'étude allant du 1^er janvier 2008 au 30 avril 2019. Aucun patient pédiatrique atteint de PIDC sur un total de 486 administrations de Privigen, n'a présenté d'anémie hémolytique, de SMA, d'insuffisance rénale aiguë, de réaction anaphylactique sévère ou d'événement thromboembolique. Deux patients ont présenté une réaction anaphylactique modérée, ce qui équivaut à 0,4 % de l'ensemble des administrations de Privigen.
Population pédiatrique
Aucune différence n'a été observée au niveau des propriétés pharmacodynamiques et du profil de sécurité entre les patients adultes et pédiatriques de l'étude.