Primovist 0,25 mmol/ml, solution injectable en seringue préremplie

Distribution

Après administration intraveineuse, le profil de concentration en fonction du temps du Gd-EOB-DTPA se caractérisait par une diminution bi-exponentielle.

Le Gd-EOB-DTPA se distribue dans l'espace extracellulaire (volume de distribution à l'état d'équilibre d'environ 0,21 l/kg).

La substance ne se lie que faiblement aux protéines (moins de 10 %).

Le composé ne diffuse que faiblement au travers de la barrière placentaire.

Le gadoxétate disodique est un produit de contraste gadoliné linéaire. Des études ont montré qu'après exposition aux produits de contraste gadolinés, le gadolinium est retenu dans l'organisme. Ceci inclut une rétention dans le cerveau et dans d'autres tissus et organes. Avec les produits de contraste gadolinés linéaires, cela peut provoquer une augmentation dose-dépendante de l'intensité du signal pondéré en T1 dans le cerveau, en particulier dans le noyau denté, le globus pallidus et le thalamus. L'intensité du signal augmente et les données non cliniques montrent que du gadolinium est libéré des produits de contraste gadolinés linéaires.

Biotransformation

Le gadoxétate disodique n'est pas métabolisé.

Élimination

Le Gd-EOB-DTPA est éliminé en proportion équivalente par les voies rénale et hépatobiliaire. La demi-vie du Gd-EOB-DTPA est de l'ordre de 1,0 heure. Sa pharmacocinétique est linéaire en fonction de la dose jusqu'à une dose de 0,4 mL/kg (100 micromoles/kg).

Une clairance sérique totale (Cltot) d'environ 250 mL/min a été observée, tandis que la clairance rénale (Clr) correspond à environ 120 mL/min.

Caractéristiques dans les populations particulières de patients

Population âgée (65 ans et plus)

En raison des modifications physiologiques de la fonction rénale liées à l'âge, la clairance plasmatique du gadoxétate disodique diminuait de 210 mL/min chez des sujets non âgés à 163 mL/min chez les sujets âgés de 65 ans ou plus. La demi-vie terminale et l'exposition systémique étaient supérieures chez les patients âgés (2,3 h et 197 µmol*h, contre 1,6 h et 153 µmol*h, respectivement). L'excrétion rénale était complète après 24 h chez tous les sujets, sans différence entre les sujets sains âgés et non âgés.

Insuffisance rénale et/ou hépatique

Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère et modérée, il a été observé une augmentation légère à modérée de la concentration plasmatique, de la demi-vie et de l'excrétion urinaire, ainsi qu'une réduction de l'excrétion hépatobiliaire, par rapport à des individus ayant une fonction hépatique normale. Toutefois, aucune différence cliniquement pertinente en ce qui concerne le rehaussement du signal hépatique n'a été observée.

Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, en particulier chez ceux présentant des taux de bilirubine sérique anormalement élevés (> 3 mg/dl), l'aire sous la courbe (ASC) était plus élevée à 259 µmol*h/l, contre 160 µmol*h/l dans le groupe témoin. La demi-vie d'élimination était plus élevée à 2,6 h, contre 1,8 h dans le groupe témoin. L'excrétion hépatobiliaire était nettement plus faible, jusqu'à 5,7 % de la dose administrée, et le rehaussement du signal hépatique était réduit chez ces patients.

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale, l'ASC était plus élevée d'un facteur 6, jusqu'à environ 903 µmol*h/l tandis que la demi-vie terminale était allongée jusqu'à environ 20 h. L'hémodialyse accélère la clairance du gadoxétate disodique (voir rubrique 4.4). Au cours d'une séance de dialyse d'une durée d'environ 3 heures en moyenne, environ 30 % de la dose de gadoxétate disodique ont été éliminés par hémodialyse démarrée 1 heure après l'injection. En plus de la clairance par hémodialyse, une fraction significative de la dose de gadoxétate administrée est excrétée par voie biliaire chez ces patients, comme démontré par une récupération moyenne d'environ 50 % dans les fèces dans les 4 jours (extrêmes : 24,6 % - 74,0 %, n=6 patients).

Les données précliniques issues d'études conventionnelles de toxicité aiguë et subchronique, de génotoxicité et de potentiel de sensibilisation par contact ne révèlent aucun risque particulier pour l'homme.

Sécurité cardiaque

Chez le chien conscient en télémétrie, il a été observé un allongement faible et transitoire de l'intervalle QT à la dose testée la plus élevée de 0,5 mmol/kg, ce qui signifie 20 fois la dose chez l'homme. Sur les muscles papillaires isolés du cobaye, les concentrations élevées de Gd- EOB-DTPA bloquaient le canal HERG et allongeaient la durée du potentiel d'action. Cela indique que PRIMOVIST pourrait éventuellement provoquer un allongement de l'intervalle QT en cas de surdosage.

Aucune particularité n'a été mise en évidence lors des études de sécurité pharmacologique dans d'autres systèmes d'organes.

Toxicité sur la reproduction et la lactation

Lors d'une étude d'embryotoxicité chez le lapin, un nombre accru de pertes post-implantation et un taux d'avortements plus élevé ont été constatés après administration réitérée de 2,0 mmol/kg de Gd-EOB-DTPA, ce qui représente 25,9 fois (sur la base de la surface corporelle) ou environ 80 fois (sur la base de la masse corporelle) la dose recommandée chez l'homme.

Chez des rates allaitantes, moins de 0,5 % de la dose administrée par voie intraveineuse (0,1 mmol/kg) de gadoxétate marqué radioactivement était excrété dans le lait maternel. Chez les rats, l'absorption après une administration orale était très faible, à 0,4 %.

Données chez l'animal juvénile

Aucune différence qualitative n'a été observée au niveau des résultats des études de toxicité à dose unique et à doses répétées chez le rat nouveau-né et jeune par rapport au rat adulte, mais les rats jeunes étaient cependant plus sensibles.

Tolérance locale

Des réactions d'intolérance locales ont été observées uniquement après administration intramusculaire de Gd-EOB-DTPA.

Cancérogénicité

Aucune étude de cancérogénicité n'a été réalisée.