Praxbind 2,5 g/50 ml, solution injectable/pour perfusion
Informations générales
Substance
Forme galénique
Solution injectable/pour perfusion
Voie d'administration
Voie intraveineuse
Source : ANSM
Posologie
Réservé à l'usage hospitalier.
<u>Posologie</u>
La dose recommandée est de 5 g d'idarucizumab (2 flacons de 2,5 g/50 mL).
Chez un sous-groupe de patients, la réapparition de concentrations plasmatiques de dabigatran libre et l'allongement concomitant des tests de coagulation ont été constatés jusqu'à 24 heures après l'administration d'idarucizumab (voir la rubrique 5.1).
L'administration d'une deuxième dose de 5 g d'idarucizumab peut être envisagée dans les cas suivants :
réapparition d'un saignement cliniquement significatif en même temps qu'un allongement des temps de coagulation, ou
lorsqu'un nouveau saignement risque de menacer le pronostic vital et qu'un allongement des temps de coagulation est observé, ou
patients nécessitant une deuxième intervention chirurgicale ou procédure urgente et dont les temps de coagulation sont allongés.
Les paramètres de coagulation pertinents sont le temps de céphaline activé (TCA), le temps de thrombine dilué (TTd) ou le temps d'écarine (ECT) (voir la rubrique 5.1).
La posologie quotidienne maximale n'a pas été recherchée.
<i>Reprise du traitement antithrombotique</i>
Le traitement par Pradaxa (dabigatran étexilate) peut être réintroduit 24 heures après l'administration d'idarucizumab si l'état du patient est cliniquement stable et si une hémostase adéquate a été obtenue.
Après l'administration d'idarucizumab, un autre traitement antithrombotique (héparine de bas poids moléculaire, par exemple) peut être commencé à tout moment si l'état du patient est cliniquement stable et si une hémostase adéquate a été obtenue.
L'absence de traitement antithrombotique expose les patients au risque thrombotique lié à leur maladie ou affection sous-jacente.
<i><u>Populations particulières</u></i>
<i>Patients âgés</i>
Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans et plus (voir la rubrique 5.2).
<i>Patients insuffisants rénaux</i>
Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux. L'atteinte de la fonction rénale n'a pas modifié l'effet de réversion de l'idarucizumab (voir la rubrique 5.2).
<i>Patients insuffisants hépatiques</i>
Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une atteinte hépatique (voir la rubrique 5.2).
<i>Population pédiatrique</i>
La sécurité et l'efficacité de Praxbind chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.1.
<u>Mode d'administration</u>
Voie intraveineuse.
Praxbind (2 flacons de 2,5 g/50 mL) est administré par voie intraveineuse sous forme de deux perfusions consécutives de 5 à 10 minutes chacune, ou sous forme de bolus.
Pour des instructions d'utilisation et de manipulation supplémentaires, voir la rubrique 6.6.
Source : EMA
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation d'idarucizumab chez la femme enceinte. Aucune étude de toxicité sur la reproduction ou le développement embryo-fœtal n'a été réalisée, compte tenu de la nature et de l'utilisation clinique prévue du médicament. Praxbind peut être utilisé au cours de la grossesse si le bénéfice clinique attendu est supérieur aux risques potentiels.
Allaitement
On ne sait pas si l'idarucizumab et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.
Fertilité
Il n'existe pas de données sur l'effet de l'idarucizumab sur la fertilité (voir la rubrique 5.3).
Il n'existe pas de données sur l'utilisation d'idarucizumab chez la femme enceinte. Aucune étude de toxicité sur la reproduction ou le développement embryo-fœtal n'a été réalisée, compte tenu de la nature et de l'utilisation clinique prévue du médicament. Praxbind peut être utilisé au cours de la grossesse si le bénéfice clinique attendu est supérieur aux risques potentiels.
Allaitement
On ne sait pas si l'idarucizumab et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.
Fertilité
Il n'existe pas de données sur l'effet de l'idarucizumab sur la fertilité (voir la rubrique 5.3).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : tous autres médicaments, antidotes, Code ATC : V03AB37
Mécanisme d'action
L'idarucizumab est un agent de réversion spécifique du dabigatran. Il s'agit d'un fragment d'anticorps monoclonal humanisé (Fab) qui se lie au dabigatran avec une très forte affinité, approximativement 300 fois plus puissante que l'affinité du dabigatran pour la thrombine. Le complexe idarucizumab-dabigatran se caractérise par une vitesse de constitution rapide et une vitesse de dégradation extrêmement lente, aboutissant à un complexe très stable. L'idarucizumab se fixe de façon puissante et spécifique au dabigatran et à ses métabolites, et il neutralise leurs effets anticoagulants.
Effets pharmacodynamiques
Les paramètres pharmacodynamiques de l'idarucizumab après administration de dabigatran étexilate ont été étudiés chez 141 volontaires au cours des études de phase I. Les données d'un sous-groupe représentatif de 6 volontaires sains âgés de 45 à 64 ans ayant reçu une dose de 5 g en perfusion intraveineuse sont présentées. Le pic médian d'exposition au dabigatran chez ces volontaires sains était du même ordre de grandeur que celui observé après l'administration deux fois par jour de 150 mg de dabigatran étexilate chez des patients.
Effet de l'idarucizumab sur l'exposition et l'activité anticoagulante du dabigatran
Les concentrations plasmatiques de dabigatran non lié ont diminué de plus de 99 % immédiatement après l'administration d'idarucizumab, aboutissant à des taux dépourvus d'activité anticoagulante.
La majorité des patients a présenté une réversion des concentrations plasmatiques de dabigatran persistant jusqu'à 12 heures (≥ 90 %). Chez un sous-groupe de patients, une réapparition de taux plasmatiques de dabigatran libre et l'élévation concomitante des temps de coagulation ont été constatées, possiblement dues à une redistribution du dabigatran depuis le compartiment périphérique. Cela est survenu entre 1 et 24 heures après l'administration d'idarucizumab, principalement après la 12e heure.
Figure 1 – Taux plasmatiques de dabigatran non lié dans le groupe représentatif de volontaires sains (administration d'idarucizumab ou de placebo à t = 0 h)
Le dabigatran prolonge le temps de coagulation des marqueurs de la coagulation tels que le TTd, le TT, le TCA et l'ECT qui indiquent de façon approximative l'intensité de l'anticoagulation. Une valeur se situant dans l'intervalle normal après administration d'idarucizumab indique qu'un patient n'est plus anticoagulé. Une valeur supérieure aux valeurs normales peut être le témoin de la présence résiduelle de dabigatran actif ou d'autres situations cliniques (la présence d'autres substances actives ou d'une coagulopathie transfusionnelle, par exemple). Ces tests ont été utilisés pour évaluer l'effet anticoagulant du dabigatran. Une réversion complète et durable de l'allongement du temps de coagulation induit par le dabigatran a été observée immédiatement après la perfusion d'idarucizumab, et s'est maintenue sur la période d'observation d'au moins 24 heures.
Figure 2 – Réversion de l'allongement du temps de coagulation induit par le dabigatran, déterminée par le TTd dans le groupe représentatif de volontaires sains (administration d'idarucizumab ou de placebo à t = 0 h)
Figure 3 – Réversion de l'allongement du temps de coagulation induit par le dabigatran, déterminéepar l'ECT dans le groupe représentatif de volontaires sains (administration d'idarucizumab ou de placebo à t = 0 h)
Paramètres de génération de la thrombine
Le dabigatran exerce des effets prononcés sur les paramètres du test de génération de thrombine (TGT). Le traitement par idarucizumab a normalisé à la fois le temps de latence de génération de thrombine et le temps d'atteinte du pic, qui sont revenus aux valeurs initiales 0,5 à 12 heures après la fin de la perfusion d'idarucizumab. L'idarucizumab seul n'a pas montré d'effet procoagulant mesuré par le test de génération de thrombine. Cela suggère que l'idarucizumab n'a pas d'effet prothrombotique.
Réadministration de dabigatran étexilate
La réadministration de dabigatran étexilate, 24 heures après la perfusion d'idarucizumab, a conduit à l'activité anticoagulante attendue.
Données pharmacodynamiques précliniques
Un modèle traumatique chez le cochon a été réalisé après administration de dabigatran, utilisant un traumatisme hépatique pénétrant afin d'obtenir des concentrations suprathérapeutiques équivalentes à environ 10 fois les taux plasmatiques humains. L'idarucizumab a reversé efficacement et rapidement le saignement menaçant le pronostic vital dans les 15 minutes suivant l'injection. Tous les cochons ont survécu à des doses d'idarucizumab d'approximativement 2,5 et 5 g. Le taux de mortalité dans le groupe anticoagulé sans idarucizumab était de 100 %.
Efficacité et sécurité cliniques
Trois études de phase I randomisées en double aveugle, contrôlées contre placebo ayant inclus 283 sujets (dont 224 traités par idarucizumab) ont été réalisées pour évaluer la sécurité, l'efficacité, la tolérance, la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de l'idarucizumab, administré seul ou après l'administration de dabigatran étexilate. La population des études était constituée de sujets sains et de sujets présentant des caractéristiques spécifiques de population couvrant l'âge, le poids corporel,
l'origine ethnique, le sexe et l'insuffisance rénale. Les doses d'idarucizumab utilisées dans ces études étaient comprises entre 20 mg et 8 g et les durées de perfusion allaient de 5 minutes à 1 heure.
Des valeurs représentatives des paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques ont été déterminées à partir de volontaires sains âgés de 45 à 64 ans ayant reçu 5 g d'idarucizumab (voir les rubriques 5.1 et 5.2).
Une étude prospective en ouvert, non randomisée et non contrôlée (RE-VERSE AD) a été réalisée pour étudier le traitement de patients adultes qui présentaient des saignements non contrôlés ou mettant en jeu leur pronostic vital liés au dabigatran (groupe A) ou qui nécessitaient une intervention chirurgicale en urgence ou des procédures urgentes (groupe B). Le critère d'évaluation principal était le pourcentage maximum de réversion de l'effet anticoagulant du dabigatran dans les 4 heures suivant l'administration d'idarucizumab, évalué par la détermination par le laboratoire central du TTd ou de l'ECT. L'un des principaux critères d'évaluation secondaire était la restauration de l'hémostase.
RE-VERSE AD a inclus les données de 503 patients : 301 avec des saignements graves (groupe A) et 202 patients nécessitant une procédure/intervention chirurgicale d'urgence (groupe B). Approximativement la moitié des patients de chaque groupe étaient des hommes. L'âge médian était de 78 ans et la valeur médiane de la clairance de la créatinine (ClCr) était de 52,6 mL/min. 61,5 % des patients du groupe A et 62,4 % des patients du groupe B avaient été traités par dabigatran à la dose de 110 mg, deux fois par jour.
La réversion était uniquement évaluable chez les patients qui présentaient un allongement du temps de coagulation avant le traitement par idarucizumab. La plupart des patients des deux groupes A et B, ont obtenu une réversion complète de l'effet anticoagulant du dabigatran (TTd : 98,7 %, ECT : 82,2 %, TCA : 92,5 % des patients évaluables, respectivement) dans les 4 premières heures suivant l'administration de 5 g d'idarucizumab. Les effets de la réversion étaient manifestes immédiatement après l'administration.
Figure 4 – Réversion de l'allongement du temps de coagulation induit par le dabigatran, déterminée par le TTd chez les patients de l'étude RE-VERSE AD (N = 487)
110
100
90
80
70
60
50
40
30
Valeur 2h 12h
Baseline 1 h 2 h 4 h 12 h 24 hinitiale 1h 4h 24h
Délai écoulé après l'administration d'idarucizumab
Time post Idarucizumab
T
Figure 5 – Réversion de l'allongement du temps de coagulation induit par le dabigatran, déterminée par l'ECT chez les patients de l'étude RE-VERSE AD (N = 487)
375
350
325
300
275
250
225
200
175
150
125
100
75
50
25
1h 2h 4h 12h 24h
1 h 2 h 4 h 12 h 24 h
Délai écoulé après l'administration d'idarucizumab
Time post Idarucizumab
Individual data with median
Données individuelles avec
T
médiane et 25e/75ecentiles
and 25th/75th percentiles
Limite supérieure de la normale
Upper limit normal
Figure 6 – Réversion de l'allongement du temps de coagulation induit par le dabigatran, déterminée par le TCA chez les patients de l'étude RE-VERSE AD (N = 486)
140
130
120
110
100
90
80
70
60
50
40
30
20
1h 2h 4h 12h 24h
1 h 2 h 4 h 12 h 24 h
Time post Idarucizumab
Délai écoulé après l'administration d'idarucizumab
Données individuelles avec
Individual data with median
T
médiane et 25e/75ecentiles
and 25th/75th percentiles
Limite supérieure de la normale
Upper limit normal
La restauration de l'hémostase a été obtenue chez 80,3 % des patients évaluables qui présentaient des saignements graves, et une hémostase normale a été observée chez 93,4 % des patients nécessitant une procédure urgente.
Sur un total de 503 patients, 101 patients sont décédés ; chacun de ces décès a pu être attribué à une complication de l'événement initial ou associé à des comorbidités. Des événements thrombotiques ont été décrits chez 34 patients (23 de ces 34 patients ne recevaient pas de traitement antithrombotique au moment de l'événement) et, dans chacun de ces cas, l'événement thrombotique a pu être attribué à la pathologie médicale sous-jacente du patient. Des symptômes légers d'hypersensibilité potentielle (fièvre, bronchospasme, hyperventilation, éruption ou prurit) ont été signalés. Il n'a pas été possible d'établir un lien de causalité avec l'idarucizumab.
Population pédiatrique
Un patient pédiatrique a participé à un essai de sécurité en ouvert à dose unique ayant évalué l'administration d'idarucizumab par voie intraveineuse. Cet essai a inclus des patients pédiatriques issus d'essais cliniques menés sur le dabigatran étexilate en traitement et en prévention secondaire d'une thromboembolie veineuse (TEV). Pour pouvoir être inclus, les patients devaient nécessiter d'une réversion rapide des effets anticoagulants du dabigatran. Le patient (âgé de plus de 16 et moins de 18
ans) était traité par dabigatran étexilate en prévention secondaire d'une TEV en raison de la présence d'un facteur de risque clinique. Ce patient a présenté un événement hémorragique qui a nécessité une intervention chirurgicale et une hémostase adéquate. L'administration de 5 g d'idarucizumab a entraîné une réversion rapide et complète des effets anticoagulants du dabigatran. La pharmacocinétique de l'idarucizumab et ses effets sur la pharmacodynamie ont été conformes auxdonnées obtenues chez l'adulte.
Immunogénicité
Un test de dépistage des anticorps anti-idarucizumab avant et après le traitement a été effectué sur des échantillons sériques de 283 sujets participant à des études de phase I (224 volontaires traités par idarucizumab) et de 501 patients. Des anticorps préexistants avec une réactivité croisée à l'idarucizumab ont été détectés chez approximativement 12 % (33/283) des sujets des essais de phase I et chez 3,8 % (19/501) des patients. Aucun impact sur les paramètres pharmacocinétiques ou sur l'effet de réversion de l'idarucizumab ni aucune réaction d'hypersensibilité n'ont été observés.
Des anticorps anti-idarucizumab, éventuellement persistants, apparus sous traitement à de faibles taux ont été observés chez 4 % (10/224) des sujets de phase I et chez 1,6 % (8/501) des patients, suggérant un faible potentiel immunogène de l'idarucizumab. Dans un sous-groupe de 6 sujets de phase I, l'idarucizumab était administré une seconde fois, deux mois après la première administration. Aucun anticorps anti-idarucizumab n'a été détecté chez ces sujets avant la seconde administration. Chez un sujet, des anticorps anti-idarucizumab apparus sous traitement ont été détectés après la seconde administration. Neuf patients ont reçu une nouvelle administration d'idarucizumab, tous au cours des 6 jours suivant la première dose d'idarucizumab. Chez aucun de ces patients le test de dépistage des anticorps anti-idarucizumab ne s'est révélé positif.
Mécanisme d'action
L'idarucizumab est un agent de réversion spécifique du dabigatran. Il s'agit d'un fragment d'anticorps monoclonal humanisé (Fab) qui se lie au dabigatran avec une très forte affinité, approximativement 300 fois plus puissante que l'affinité du dabigatran pour la thrombine. Le complexe idarucizumab-dabigatran se caractérise par une vitesse de constitution rapide et une vitesse de dégradation extrêmement lente, aboutissant à un complexe très stable. L'idarucizumab se fixe de façon puissante et spécifique au dabigatran et à ses métabolites, et il neutralise leurs effets anticoagulants.
Effets pharmacodynamiques
Les paramètres pharmacodynamiques de l'idarucizumab après administration de dabigatran étexilate ont été étudiés chez 141 volontaires au cours des études de phase I. Les données d'un sous-groupe représentatif de 6 volontaires sains âgés de 45 à 64 ans ayant reçu une dose de 5 g en perfusion intraveineuse sont présentées. Le pic médian d'exposition au dabigatran chez ces volontaires sains était du même ordre de grandeur que celui observé après l'administration deux fois par jour de 150 mg de dabigatran étexilate chez des patients.
Effet de l'idarucizumab sur l'exposition et l'activité anticoagulante du dabigatran
Les concentrations plasmatiques de dabigatran non lié ont diminué de plus de 99 % immédiatement après l'administration d'idarucizumab, aboutissant à des taux dépourvus d'activité anticoagulante.
La majorité des patients a présenté une réversion des concentrations plasmatiques de dabigatran persistant jusqu'à 12 heures (≥ 90 %). Chez un sous-groupe de patients, une réapparition de taux plasmatiques de dabigatran libre et l'élévation concomitante des temps de coagulation ont été constatées, possiblement dues à une redistribution du dabigatran depuis le compartiment périphérique. Cela est survenu entre 1 et 24 heures après l'administration d'idarucizumab, principalement après la 12e heure.
Figure 1 – Taux plasmatiques de dabigatran non lié dans le groupe représentatif de volontaires sains (administration d'idarucizumab ou de placebo à t = 0 h)
Le dabigatran prolonge le temps de coagulation des marqueurs de la coagulation tels que le TTd, le TT, le TCA et l'ECT qui indiquent de façon approximative l'intensité de l'anticoagulation. Une valeur se situant dans l'intervalle normal après administration d'idarucizumab indique qu'un patient n'est plus anticoagulé. Une valeur supérieure aux valeurs normales peut être le témoin de la présence résiduelle de dabigatran actif ou d'autres situations cliniques (la présence d'autres substances actives ou d'une coagulopathie transfusionnelle, par exemple). Ces tests ont été utilisés pour évaluer l'effet anticoagulant du dabigatran. Une réversion complète et durable de l'allongement du temps de coagulation induit par le dabigatran a été observée immédiatement après la perfusion d'idarucizumab, et s'est maintenue sur la période d'observation d'au moins 24 heures.
Figure 2 – Réversion de l'allongement du temps de coagulation induit par le dabigatran, déterminée par le TTd dans le groupe représentatif de volontaires sains (administration d'idarucizumab ou de placebo à t = 0 h)
Figure 3 – Réversion de l'allongement du temps de coagulation induit par le dabigatran, déterminéepar l'ECT dans le groupe représentatif de volontaires sains (administration d'idarucizumab ou de placebo à t = 0 h)
Paramètres de génération de la thrombine
Le dabigatran exerce des effets prononcés sur les paramètres du test de génération de thrombine (TGT). Le traitement par idarucizumab a normalisé à la fois le temps de latence de génération de thrombine et le temps d'atteinte du pic, qui sont revenus aux valeurs initiales 0,5 à 12 heures après la fin de la perfusion d'idarucizumab. L'idarucizumab seul n'a pas montré d'effet procoagulant mesuré par le test de génération de thrombine. Cela suggère que l'idarucizumab n'a pas d'effet prothrombotique.
Réadministration de dabigatran étexilate
La réadministration de dabigatran étexilate, 24 heures après la perfusion d'idarucizumab, a conduit à l'activité anticoagulante attendue.
Données pharmacodynamiques précliniques
Un modèle traumatique chez le cochon a été réalisé après administration de dabigatran, utilisant un traumatisme hépatique pénétrant afin d'obtenir des concentrations suprathérapeutiques équivalentes à environ 10 fois les taux plasmatiques humains. L'idarucizumab a reversé efficacement et rapidement le saignement menaçant le pronostic vital dans les 15 minutes suivant l'injection. Tous les cochons ont survécu à des doses d'idarucizumab d'approximativement 2,5 et 5 g. Le taux de mortalité dans le groupe anticoagulé sans idarucizumab était de 100 %.
Efficacité et sécurité cliniques
Trois études de phase I randomisées en double aveugle, contrôlées contre placebo ayant inclus 283 sujets (dont 224 traités par idarucizumab) ont été réalisées pour évaluer la sécurité, l'efficacité, la tolérance, la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de l'idarucizumab, administré seul ou après l'administration de dabigatran étexilate. La population des études était constituée de sujets sains et de sujets présentant des caractéristiques spécifiques de population couvrant l'âge, le poids corporel,
l'origine ethnique, le sexe et l'insuffisance rénale. Les doses d'idarucizumab utilisées dans ces études étaient comprises entre 20 mg et 8 g et les durées de perfusion allaient de 5 minutes à 1 heure.
Des valeurs représentatives des paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques ont été déterminées à partir de volontaires sains âgés de 45 à 64 ans ayant reçu 5 g d'idarucizumab (voir les rubriques 5.1 et 5.2).
Une étude prospective en ouvert, non randomisée et non contrôlée (RE-VERSE AD) a été réalisée pour étudier le traitement de patients adultes qui présentaient des saignements non contrôlés ou mettant en jeu leur pronostic vital liés au dabigatran (groupe A) ou qui nécessitaient une intervention chirurgicale en urgence ou des procédures urgentes (groupe B). Le critère d'évaluation principal était le pourcentage maximum de réversion de l'effet anticoagulant du dabigatran dans les 4 heures suivant l'administration d'idarucizumab, évalué par la détermination par le laboratoire central du TTd ou de l'ECT. L'un des principaux critères d'évaluation secondaire était la restauration de l'hémostase.
RE-VERSE AD a inclus les données de 503 patients : 301 avec des saignements graves (groupe A) et 202 patients nécessitant une procédure/intervention chirurgicale d'urgence (groupe B). Approximativement la moitié des patients de chaque groupe étaient des hommes. L'âge médian était de 78 ans et la valeur médiane de la clairance de la créatinine (ClCr) était de 52,6 mL/min. 61,5 % des patients du groupe A et 62,4 % des patients du groupe B avaient été traités par dabigatran à la dose de 110 mg, deux fois par jour.
La réversion était uniquement évaluable chez les patients qui présentaient un allongement du temps de coagulation avant le traitement par idarucizumab. La plupart des patients des deux groupes A et B, ont obtenu une réversion complète de l'effet anticoagulant du dabigatran (TTd : 98,7 %, ECT : 82,2 %, TCA : 92,5 % des patients évaluables, respectivement) dans les 4 premières heures suivant l'administration de 5 g d'idarucizumab. Les effets de la réversion étaient manifestes immédiatement après l'administration.
Figure 4 – Réversion de l'allongement du temps de coagulation induit par le dabigatran, déterminée par le TTd chez les patients de l'étude RE-VERSE AD (N = 487)
110
100
90
80
70
60
50
40
30
Valeur 2h 12h
Baseline 1 h 2 h 4 h 12 h 24 hinitiale 1h 4h 24h
| BetweenvialsEntre les flacons |
10-30 min10-30min |
Délai écoulé après l'administration d'idarucizumab
Time post Idarucizumab
T
| 10th/90th percentiles10e/90ecentiles |
| 5th/95th percentiles5e/95ecentiles |
| Individual data with median and 25th/75th percentilesDonnées individuelles avec médiane et 25e/75e centiles |
|
| Upper limit normalLimite supérieure de la normale | |
Figure 5 – Réversion de l'allongement du temps de coagulation induit par le dabigatran, déterminée par l'ECT chez les patients de l'étude RE-VERSE AD (N = 487)
375
350
325
300
275
250
225
200
175
150
125
100
75
50
25
1h 2h 4h 12h 24h
1 h 2 h 4 h 12 h 24 h
| BaselineValeur initiale |
BetweenvialsEntre les flacons |
10-30 min10-30min |
Délai écoulé après l'administration d'idarucizumab
Time post Idarucizumab
Individual data with median
Données individuelles avec
T
médiane et 25e/75ecentiles
and 25th/75th percentiles
| 10th/90th percentiles10e/90ecentiles |
| 5th/95th percentiles5e/95ecentiles |
Limite supérieure de la normale
Upper limit normal
Figure 6 – Réversion de l'allongement du temps de coagulation induit par le dabigatran, déterminée par le TCA chez les patients de l'étude RE-VERSE AD (N = 486)
140
130
120
110
100
90
80
70
60
50
40
30
20
1h 2h 4h 12h 24h
1 h 2 h 4 h 12 h 24 h
| BaselineValeur initiale |
BetweenvialsEntre les flacons |
10-30 min10-30min |
Time post Idarucizumab
Délai écoulé après l'administration d'idarucizumab
Données individuelles avec
Individual data with median
T
médiane et 25e/75ecentiles
and 25th/75th percentiles
| 10th/90th percentiles10e/90ecentiles |
| 5th/95th percentiles5e/95ecentiles |
Limite supérieure de la normale
Upper limit normal
La restauration de l'hémostase a été obtenue chez 80,3 % des patients évaluables qui présentaient des saignements graves, et une hémostase normale a été observée chez 93,4 % des patients nécessitant une procédure urgente.
Sur un total de 503 patients, 101 patients sont décédés ; chacun de ces décès a pu être attribué à une complication de l'événement initial ou associé à des comorbidités. Des événements thrombotiques ont été décrits chez 34 patients (23 de ces 34 patients ne recevaient pas de traitement antithrombotique au moment de l'événement) et, dans chacun de ces cas, l'événement thrombotique a pu être attribué à la pathologie médicale sous-jacente du patient. Des symptômes légers d'hypersensibilité potentielle (fièvre, bronchospasme, hyperventilation, éruption ou prurit) ont été signalés. Il n'a pas été possible d'établir un lien de causalité avec l'idarucizumab.
Population pédiatrique
Un patient pédiatrique a participé à un essai de sécurité en ouvert à dose unique ayant évalué l'administration d'idarucizumab par voie intraveineuse. Cet essai a inclus des patients pédiatriques issus d'essais cliniques menés sur le dabigatran étexilate en traitement et en prévention secondaire d'une thromboembolie veineuse (TEV). Pour pouvoir être inclus, les patients devaient nécessiter d'une réversion rapide des effets anticoagulants du dabigatran. Le patient (âgé de plus de 16 et moins de 18
ans) était traité par dabigatran étexilate en prévention secondaire d'une TEV en raison de la présence d'un facteur de risque clinique. Ce patient a présenté un événement hémorragique qui a nécessité une intervention chirurgicale et une hémostase adéquate. L'administration de 5 g d'idarucizumab a entraîné une réversion rapide et complète des effets anticoagulants du dabigatran. La pharmacocinétique de l'idarucizumab et ses effets sur la pharmacodynamie ont été conformes auxdonnées obtenues chez l'adulte.
Immunogénicité
Un test de dépistage des anticorps anti-idarucizumab avant et après le traitement a été effectué sur des échantillons sériques de 283 sujets participant à des études de phase I (224 volontaires traités par idarucizumab) et de 501 patients. Des anticorps préexistants avec une réactivité croisée à l'idarucizumab ont été détectés chez approximativement 12 % (33/283) des sujets des essais de phase I et chez 3,8 % (19/501) des patients. Aucun impact sur les paramètres pharmacocinétiques ou sur l'effet de réversion de l'idarucizumab ni aucune réaction d'hypersensibilité n'ont été observés.
Des anticorps anti-idarucizumab, éventuellement persistants, apparus sous traitement à de faibles taux ont été observés chez 4 % (10/224) des sujets de phase I et chez 1,6 % (8/501) des patients, suggérant un faible potentiel immunogène de l'idarucizumab. Dans un sous-groupe de 6 sujets de phase I, l'idarucizumab était administré une seconde fois, deux mois après la première administration. Aucun anticorps anti-idarucizumab n'a été détecté chez ces sujets avant la seconde administration. Chez un sujet, des anticorps anti-idarucizumab apparus sous traitement ont été détectés après la seconde administration. Neuf patients ont reçu une nouvelle administration d'idarucizumab, tous au cours des 6 jours suivant la première dose d'idarucizumab. Chez aucun de ces patients le test de dépistage des anticorps anti-idarucizumab ne s'est révélé positif.
Source : EMA
Liste des spécialités disponibles
Source : BDPM
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