Pralsetinib 100 mg gélule
Posologie
Le traitement par Gavreto doit être initié par un médecin expérimenté dans l'administration des médicaments anticancéreux.
La sélection des patients pour le traitement d'un CBNPC avancé présentant une fusion positive de <i>RET </i>doit être basée sur une méthode de test validée.
Posologie
La posologie recommandée de pralsetinib est de 400 mg une fois par jour, à jeun (voir Mode d'administration). Le traitement doit être poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou survenue d'une toxicité inacceptable.
En cas de vomissement survenant après la prise d'une dose de pralsetinib, le patient ne doit pas prendre une dose supplémentaire, mais poursuivre le traitement avec la dose planifiée suivante.
<i>Doses oubliées </i>
En cas d'oubli d'une dose de pralsetinib, le patient doit prendre la dose oubliée dès que possible le jour même. Le calendrier d'administration quotidien normal du pralsetinib doit être repris le lendemain.
<i>Adaptations posologiques en cas d'effets indésirables </i>
Une interruption du traitement avec ou sans réduction de la posologie peut être envisagée pour prendre en charge les effets indésirables, en fonction de leur sévérité et de leurs manifestations cliniques.
La dose peut être réduite par palier de 100 mg jusqu'à une dose minimale de 100 mg une fois par jour. Le traitement par Gavreto doit être définitivement interrompu chez les patients qui ne tolèrent pas la posologie de 100 mg une fois par jour par voie orale.
Les modifications posologiques recommandées en cas d'effets indésirables sont indiquées dans le tableau 1.
<b>Tableau 1. Modifications posologiques recommandées de Gavreto en cas d'effets indésirables </b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Effet indésirable</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Sévérité<sup>a</sup></b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Modification de la dose</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1"><b>Pneumopathie </b><br/><b>inflammatoire / </b><br/><b>Pneumopathie interstitielle </b><br/>(voir rubrique 4.4)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 1 ou 2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Interrompre le traitement par Gavreto <br/>jusqu'à résolution. Reprendre le traitement <br/>à une dose réduite. <br/>Arrêter définitivement le traitement par <br/>Gavreto en cas de pneumopathie <br/>inflammatoire / pneumopathie interstitielle <br/>récurrente.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 3 ou 4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter définitivement le traitement en cas <br/>de pneumopathie inflammatoire / <br/>pneumopathie interstitielle.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1"><b>Hypertension artérielle</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Interrompre le traitement par Gavreto en <br/>cas d'hypertension artérielle de grade 3 <br/>persistante malgré un traitement <br/>antihypertenseur adéquat. <br/>Reprendre le traitement à une dose réduite <br/>lorsque l'hypertension artérielle est <br/>contrôlée.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter définitivement le traitement par <br/>Gavreto.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Élévation du taux des </b><br/><b>transaminases</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 3 ou 4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Interrompre le traitement par Gavreto et <br/>surveiller les taux d'aspartate <br/>aminotransférase (ASAT) et d'alanine <br/>aminotransférase (ALAT) une fois par <br/>semaine jusqu'à résolution à un grade égal <br/>à 1 ou équivalent à la valeur initiale. <br/>Reprendre le traitement à une dose réduite. <br/>En cas de récidive d'une élévation des taux <br/>de transaminases de grade 3 ou plus, arrêter <br/>définitivement le traitement par Gavreto.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Événements </b><br/><b>hémorragiques</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 3 ou 4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Interrompre le traitement par Gavreto <br/>jusqu'à résolution à un grade 1. <br/>Reprendre le traitement à une dose réduite. <br/>Arrêter définitivement le traitement par <br/>Gavreto en cas d'événements <br/>hémorragiques sévères récurrents ou <br/>mettant en jeu le pronostic vital.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Effet indésirable</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Sévérité<sup>a</sup></b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Modification de la dose</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1"><b>Allongement de l'intervalle </b><br/><b>QT</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Interrompre le traitement par Gavreto en <br/>cas d'intervalles QTc > 500 ms jusqu'au <br/>retour de l'intervalle QTc à une valeur <br/>< 470 ms. <br/>Reprendre le traitement à la même dose si <br/>les facteurs de risque responsables de <br/>l'allongement de l'intervalle QT sont <br/>identifiés et corrigés. <br/>Reprendre le traitement à une dose réduite <br/>si d'autres facteurs de risque responsables <br/>de l'allongement de l'intervalle QT ne sont <br/>pas identifiés.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter définitivement le traitement par <br/>Gavreto si le patient présente une arythmie <br/>mettant en jeu le pronostic vital.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Autres effets indésirables </b><br/><b>cliniquement pertinents </b><br/>(voir rubrique 4.8)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 3 ou 4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Interrompre le traitement par Gavreto <br/>jusqu'à amélioration à un grade ≤ 2. <br/>Reprendre le traitement à une dose réduite. <br/>Arrêter définitivement le traitement en cas <br/>de récurrence d'effets indésirables de <br/>grade 4.</td> </tr> </table><sup>a </sup>Effets indésirables classés selon les critères NCI-CTCAE (<i>Common Terminology Criteria for Adverse Events </i><i>du National Cancer Institute</i>), version 4.03
<i>Modifications posologiques en cas d'utilisation avec des inhibiteurs du cytochrome P-450 (CYP) 3A4 </i><i>et/ou avec des inhibiteurs de la glycoprotéine-P (P-gp) </i>
L'administration concomitante de pralsetinib avec l'un des inhibiteurs suivants doit être évitée (voir rubrique 4.4 et rubrique 4.5) :
• Association d'inhibiteurs de la P-gp et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4
• Inhibiteurs puissants du CYP3A4
• Inhibiteurs modérés du CYP3A4
• Inhibiteurs de la P-gp
• Association d'inhibiteurs de la P-gp et d'inhibiteurs modérés du CYP3A4
Si une administration concomitante avec l'un des inhibiteurs ci-dessus ne peut être évitée, la dose actuelle de pralsetinib doit être réduite selon les recommandations indiquées dans le tableau 2. Après arrêt de l'administration concomitante de l'inhibiteur pendant 3 à 5 demi-vies d'élimination de l'inhibiteur, le traitement par pralsetinib doit être repris à la dose utilisée avant le début de la prise de l'inhibiteur.
<b>Tableau 2. Modifications posologiques recommandées de Gavreto en cas d'administration </b><b>concomitante avec des inhibiteurs du CYP3A4 et/ou avec des inhibiteurs de la P-gp </b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Dose actuelle de Gavreto</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2"><b>Dose recommandée de Gavreto</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Association d'inhibiteurs </b><br/><b>de la P-gp et </b><br/><b>d'inhibiteurs puissants </b><br/><b>du CYP3A4</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• <b>Inhibiteurs puissants du </b><br/><b>CYP3A4 ; </b><br/>• <b>Inhibiteurs modérés du </b><br/><b>CYP3A4 ; </b><br/>• <b>Inhibiteurs de la P-gp ;</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• <b>Association d'inhibiteurs de </b><br/><b>la P-gp et d'inhibiteurs </b><br/><b>modérés du CYP3A4</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">400 mg une fois par jour par <br/>voie orale</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">200 mg une fois par jour <br/>par voie orale</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">300 mg une fois par jour par voie orale</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">300 mg une fois par jour par <br/>voie orale</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">200 mg une fois par jour <br/>par voie orale</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">200 mg une fois par jour par voie orale</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">200 mg une fois par jour par <br/>voie orale</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">100 mg une fois par jour <br/>par voie orale</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">100 mg une fois par jour par voie orale</td> </tr> </table><i>Modifications posologiques en cas d'utilisation avec des inducteurs du CYP3A4 </i>
L'administration concomitante de pralsetinib avec des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4 doit être évitée (voir rubrique 4.4 et rubrique 4.5).
Populations particulières
<i>Insuffisance rénale </i>
Aucun ajustement posologique n'est recommandé pour les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine [CL<sub>CR</sub>] de 30 à 89 mL/min estimée selon la formule de Cockcroft-Gault). Le pralsetinib n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CL<sub>CR </sub>de 15 à 29 mL/min) ou terminale (CL<sub>CR </sub>< 15 mL/min). L'élimination rénale de pralsetinib étant négligeable, aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou terminale (voir rubrique 5.2).
<i>Insuffisance hépatique </i>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">hépatique légère (bilirubine totale ≤ limite supérieure de la normale [LSN] et aspartate</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">aminotransferase [ASAT] > LSN ou bilirubine totale > 1 à 1,5 fois LSN et toute valeur d'ASAT),</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">modérée (bilirubine totale > 1,5 à 3 fois LSN et toute valeur ASAT) ou sévère (bilirubine totale > 3</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">fois LSN et toute valeur d'ASAT) (voir rubrique 5.2).</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> </tr> </table><i>Patients âgés </i>
Aucun ajustement posologique n'est recommandé pour les patients âgés de 65 ans et plus (voir rubrique 5.1).
<i>Population pédiatrique </i>
La sécurité et l'efficacité du pralsetinib chez les patients pédiatriques âgés de moins de 18 ans atteints d'un CBNPC avancé présentant une fusion positive de <i>RET </i>n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Gavreto est administré par voie orale. Les patients doivent avaler les gélules entières avec un verre d'eau, à jeun. Ils ne doivent pas manger pendant au moins deux heures avant et au moins une heure après la prise de pralsetinib (voir rubrique 5.2).
Source : EMA
Interactions
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
La prise de résine chélatrice peut diminuer l’absorption intestinale et, potentiellement, l’efficacité d’autres médicaments pris simultanément.
Conduite à tenir
D’une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle des autres médicaments, en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'absorption de certains autres médicaments ingérés simultanément.
Conduite à tenir
Prendre les topiques ou antiacides, adsorbants à distance de ces substances (plus de 2 heures, si possible).
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie oraleA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec les laxatifs, notamment en vue d’explorations endoscopiques: risque de diminution de l’efficacité du médicament administré avec le laxatif.
Conduite à tenir
Eviter la prise d’autres médicaments pendant et après l’ingestion dans un délai d’au moins 2 h après la prise du laxatif, voire jusqu’à la réalisation de l’examen.
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer / Contraception chez les femmes et les hommes
Les femmes en âge de procréer doivent être informées que le pralsetinib est susceptible d'avoir des effets délétères pour le fœtus (voir rubrique 5.3).
Les femmes en âge de procréer doivent effectuer un test de grossesse supervisé par un médecin avant de débuter le traitement par Gavreto.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception non-hormonale hautement efficace au cours du traitement par Gavreto et pendant au moins 2 semaines après la dernière dose (voir rubrique 4.4).
Les hommes dont la partenaire est en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace, y compris une méthode barrière, au cours du traitement par Gavreto et pendant au moins 1 semaine après la dernière dose de Gavreto.
Il doit être conseillé aux patients de contacter leur médecin immédiatement en cas de grossesse suspectée ou avérée pendant le traitement par Gavreto.
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation du pralsetinib chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Compte tenu de son mécanisme d'action et des observations chez l'animal, le pralsetinib est susceptible d'avoir des effets délétères pour le fœtus lorsqu'il est administré chez la femme enceinte.
Gavreto ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la patiente ne justifie le traitement par pralsetinib.
Allaitement
On ignore si le pralsetinib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.
Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu.
L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par Gavreto et jusqu'à une semaine après la dernière dose.
Fertilité
Il n'existe pas de données cliniques sur les effets du pralsetinib sur la fertilité.
Les résultats de sécurité non cliniques indiquent que le traitement par pralsetinib peut entraîner une altération de la fertilité (voir rubrique 5.3). Les patients hommes et femmes doivent se renseigner sur la préservation efficace de leur fertilité avant d'initier le traitement.
Les femmes en âge de procréer doivent être informées que le pralsetinib est susceptible d'avoir des effets délétères pour le fœtus (voir rubrique 5.3).
Les femmes en âge de procréer doivent effectuer un test de grossesse supervisé par un médecin avant de débuter le traitement par Gavreto.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception non-hormonale hautement efficace au cours du traitement par Gavreto et pendant au moins 2 semaines après la dernière dose (voir rubrique 4.4).
Les hommes dont la partenaire est en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace, y compris une méthode barrière, au cours du traitement par Gavreto et pendant au moins 1 semaine après la dernière dose de Gavreto.
Il doit être conseillé aux patients de contacter leur médecin immédiatement en cas de grossesse suspectée ou avérée pendant le traitement par Gavreto.
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation du pralsetinib chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Compte tenu de son mécanisme d'action et des observations chez l'animal, le pralsetinib est susceptible d'avoir des effets délétères pour le fœtus lorsqu'il est administré chez la femme enceinte.
Gavreto ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la patiente ne justifie le traitement par pralsetinib.
Allaitement
On ignore si le pralsetinib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.
Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu.
L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par Gavreto et jusqu'à une semaine après la dernière dose.
Fertilité
Il n'existe pas de données cliniques sur les effets du pralsetinib sur la fertilité.
Les résultats de sécurité non cliniques indiquent que le traitement par pralsetinib peut entraîner une altération de la fertilité (voir rubrique 5.3). Les patients hommes et femmes doivent se renseigner sur la préservation efficace de leur fertilité avant d'initier le traitement.
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, inhibiteurs de protéine kinase, Code ATC: L01EX23.
Mécanisme d'action
Effets pharmacodynamiques
Électrophysiologie cardiaque
Le potentiel d'allongement de l'intervalle QT par le pralsetinib a été évalué chez 34 patients présentant des tumeurs solides présentant des fusions positives de RET traités à la dose de 400 mg une fois par jour lors d'une sous-étude formelle des données d'ECG.
Chez les patients traités par pralsetinib dans l'étude ARROW, un allongement de l'intervalle QT a été rapporté (voir rubrique 4.8). Par conséquent, une interruption ou une adaptation du traitement peuvent être nécessaires chez les patients traités par pralsetinib (voir rubrique 4.2 et rubrique 4.4).
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité de Gavreto a été étudiée chez des patients présentant un CBNPC avancé présentant une fusion positive de RET dans l'étude clinique de phase I/II BLU-667-1101 (ARROW), multicohorte, multicentrique, non randomisée, menée en ouvert. L'étude a inclus dans des cohortes distinctes, des patients atteints d'un CBNPC avancé présentant une fusion positive de RET dont la maladie avait progressé après une chimiothérapie à base de platine ainsi que des patients dont la maladie avait progressé après un traitement antérieur autre qu'un traitement à base de platine ou qui étaient naïfs de traitement systémique. L'étude était en cours au moment de l'autorisation de mise sur le marché.
Tous les patients présentant un CBNPC devaient avoir une maladie localement avancée ou métastatique mesurable selon les critères RECIST (Response Evaluable Criteria in Solid Tumours) version 1.1. (v1.1) et une fusion de RET déterminée par un test local (séquençage de nouvelle génération (NGS), hybridation in situ en fluorescence (FISH), ou une autre méthode). Les patients présentant des métastases asymptomatiques du système nerveux central (SNC), y compris les patients ayant utilisé des doses stables ou décroissantes de stéroïdes dans les 2 semaines précédant l'entrée dans l'étude, ont été inclus. Le protocole de l'étude excluait les patients présentant une altération principale d'un facteur oncogénique connu autre que les fusions RET, les patients ayant des antécédents de syndrome du QT long ou de torsades de pointes ou des antécédents familiaux de syndrome du QT long, une pneumopathie inflammatoire cliniquement symptomatique et toute autre affection médicale antérieure ou en cours cliniquement importante qui pouvait affecter la sécurité du patient.
Le critère principal d'évaluation d'efficacité était le taux de réponse globale (ORR, overall response rate) selon les critères RECIST v1.1, évalué par une revue centralisée indépendante en aveugle (BICR, Blinded Independent Central Review). Les critères secondaires d'évaluation d'efficacité étaient la durée de la réponse (DOR, duration of response), la survie sans progression (PFS, progression free survival) et la survie globale (OS, overall survival).
Population globale CBNPC présentant une fusion positive de RET
La population évaluable pour l'efficacité a inclus 281 patients atteints d'un CBNPC avancé présentant une fusion positive de RET traités à une dose initiale de 400 mg par voie orale une fois par jour dont 116 patients qui étaient naïfs de traitement et 141 patients qui avaient été préalablement traités par une chimiothérapie à base de platine. À la dernière date de recueil des données (4 mars 2022), le suivi médian était de 24,1 mois.
Les données démographiques des 281 patients étaient : 54,1 % de femmes, 46,3 % de type caucasien, 45,6 % de type asiatique, 3,6 % de type hispanique ou latino-américain, l'âge médian était de 60,0 ans (intervalle : 26 à 87 ans) avec 37,4 % de patients âgés de 65 ans et plus. La majorité des patients présentait un indice de performance ECOG à l'inclusion de 0 (29,5 %) ou de 1 (68,0 %), avait une maladie métastatique (98,6 %), n'avait jamais fumé (62,6 %) ou était d'anciens fumeurs (33,1 %) et présentait un adénocarcinome (96,8 %). Des antécédents de métastases cérébrales ont été observés chez 34,5 % des patients. Les patients précédemment traités par une chimiothérapie à base de platine (N = 141) ont reçu une médiane de 2 lignes de traitement antérieur (intervalle de 1 à 8). En plus de la chimiothérapie à base de platine, 40,4 % des patients ont reçu un traitement par inhibiteurs de PD-
1 / PD-L1, 27,7 % des patients ont reçu un traitement par inhibiteurs multikinase (MKIs) et 48,9 % des patients ont préalablement été traités par radiothérapie. 15,5 % des patients naïfs de traitement systémique (N = 116) ont préalablement été traités par radiothérapie. Des fusions de RET ont été détectées chez 75,8 % des patients par NGS (36,7 % d'échantillons tumoraux ; 15,7 % d'échantillons sanguins ou plasmatiques ; 23,5 % non identifiés), 15,3 % par FISH, 6,0 % selon une méthode non identifiée et 2,8 % par d'autres méthodes. Les partenaires de fusion de RET les plus fréquents étaient KIF5B (70,1 %) et CCD6 (17,8 %).
Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 4. Le délai médian d'obtention d'une première réponse était de 1,8 mois (intervalle : 0,9 – 20,5 mois) pour la population globale, ainsi que pour les patients préalablement traités par chimiothérapie à base de platine (intervalle : 1,3 – 11,4 mois) et pour les patients naïfs de traitement (intervalle : 0,9 – 20,5 mois).
Tableau 4 : Résultats d'efficacité chez les patients atteints de CBNPC avancé présentant une fusion positive de RET (ARROW) (population d'efficacité)
NA = non atteint
a Taux de réponse objective confirmé évalué par BICR
b Calculé en utilisant la proportion de répondeurs avec une durée de réponse observée d'au moins 6 mois ou plus
Aucune différence cliniquement significative d'efficacité n'a été observée chez les patients présentant un partenaire de fusion KIF5B ou CCDC6. Les taux de réponse évalués par BICR étaient :
ORR = 68,5 % (IC à 95 % : 61,5 – 74,9) chez 197 patients avec un partenaire de fusion KIF5B ; et ORR = 72,0 % (IC à 95 % : 57,5 – 83,8) chez 50 patients avec un partenaire de fusion CCDC6.
Dans la population d'efficacité, l'ORR du SNC selon l'évaluation centrale (selon RECIST v1.1) était de 53,3 % (IC à 95 % : 26,6 – 78,7) ; 3 patients (20,0 %) avaient une réponse complète et 5 patients (33,3 %) avaient une réponse partielle.
Population âgée
Dans l'étude ARROW (N = 540), 30,9 % des patients étaient âgés de 65 ans et plus. Il n'a pas été observé de différences globales de pharmacocinétique, de sécurité ou d'efficacité par comparaison avec les patients plus jeunes.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Gavreto dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement du cancer du poumon (cancer bronchique à petites cellules et non à petites cellules) (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Autorisation de mise sur le marché « conditionnelle »
Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que des preuves supplémentaires concernant ce médicament sont attendues.
L'Agence européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.
Mécanisme d'action
| Le pralsetinib est un inhibiteur puissant de protéine kinase qui cible de manière sélective les fusions |
| oncogènes de RET (KIF5B-RET et CCDC6-RET). Dans le CBNPC, les fusions de RET sont l'un des |
| principaux facteurs oncogènes. In vitro, le pralsetinib a inhibé plusieurs fusions oncogènes de RET de |
| manière plus puissante que les kinases hors-cible à des concentrations cliniquement significatives (par |
| exemple, sélectivité 81 fois supérieure par rapport au VEGFR2). Le pralsetinib a montré une activité |
| antitumorale dans des cellules en culture et des modèles animaux d'implantation tumorale représentant |
| de nombreux types de tumeurs présentant des fusions oncogènes de RET (KIF5B-RET, CCDC6-RET). |
Effets pharmacodynamiques
Électrophysiologie cardiaque
Le potentiel d'allongement de l'intervalle QT par le pralsetinib a été évalué chez 34 patients présentant des tumeurs solides présentant des fusions positives de RET traités à la dose de 400 mg une fois par jour lors d'une sous-étude formelle des données d'ECG.
Chez les patients traités par pralsetinib dans l'étude ARROW, un allongement de l'intervalle QT a été rapporté (voir rubrique 4.8). Par conséquent, une interruption ou une adaptation du traitement peuvent être nécessaires chez les patients traités par pralsetinib (voir rubrique 4.2 et rubrique 4.4).
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité de Gavreto a été étudiée chez des patients présentant un CBNPC avancé présentant une fusion positive de RET dans l'étude clinique de phase I/II BLU-667-1101 (ARROW), multicohorte, multicentrique, non randomisée, menée en ouvert. L'étude a inclus dans des cohortes distinctes, des patients atteints d'un CBNPC avancé présentant une fusion positive de RET dont la maladie avait progressé après une chimiothérapie à base de platine ainsi que des patients dont la maladie avait progressé après un traitement antérieur autre qu'un traitement à base de platine ou qui étaient naïfs de traitement systémique. L'étude était en cours au moment de l'autorisation de mise sur le marché.
Tous les patients présentant un CBNPC devaient avoir une maladie localement avancée ou métastatique mesurable selon les critères RECIST (Response Evaluable Criteria in Solid Tumours) version 1.1. (v1.1) et une fusion de RET déterminée par un test local (séquençage de nouvelle génération (NGS), hybridation in situ en fluorescence (FISH), ou une autre méthode). Les patients présentant des métastases asymptomatiques du système nerveux central (SNC), y compris les patients ayant utilisé des doses stables ou décroissantes de stéroïdes dans les 2 semaines précédant l'entrée dans l'étude, ont été inclus. Le protocole de l'étude excluait les patients présentant une altération principale d'un facteur oncogénique connu autre que les fusions RET, les patients ayant des antécédents de syndrome du QT long ou de torsades de pointes ou des antécédents familiaux de syndrome du QT long, une pneumopathie inflammatoire cliniquement symptomatique et toute autre affection médicale antérieure ou en cours cliniquement importante qui pouvait affecter la sécurité du patient.
Le critère principal d'évaluation d'efficacité était le taux de réponse globale (ORR, overall response rate) selon les critères RECIST v1.1, évalué par une revue centralisée indépendante en aveugle (BICR, Blinded Independent Central Review). Les critères secondaires d'évaluation d'efficacité étaient la durée de la réponse (DOR, duration of response), la survie sans progression (PFS, progression free survival) et la survie globale (OS, overall survival).
Population globale CBNPC présentant une fusion positive de RET
La population évaluable pour l'efficacité a inclus 281 patients atteints d'un CBNPC avancé présentant une fusion positive de RET traités à une dose initiale de 400 mg par voie orale une fois par jour dont 116 patients qui étaient naïfs de traitement et 141 patients qui avaient été préalablement traités par une chimiothérapie à base de platine. À la dernière date de recueil des données (4 mars 2022), le suivi médian était de 24,1 mois.
Les données démographiques des 281 patients étaient : 54,1 % de femmes, 46,3 % de type caucasien, 45,6 % de type asiatique, 3,6 % de type hispanique ou latino-américain, l'âge médian était de 60,0 ans (intervalle : 26 à 87 ans) avec 37,4 % de patients âgés de 65 ans et plus. La majorité des patients présentait un indice de performance ECOG à l'inclusion de 0 (29,5 %) ou de 1 (68,0 %), avait une maladie métastatique (98,6 %), n'avait jamais fumé (62,6 %) ou était d'anciens fumeurs (33,1 %) et présentait un adénocarcinome (96,8 %). Des antécédents de métastases cérébrales ont été observés chez 34,5 % des patients. Les patients précédemment traités par une chimiothérapie à base de platine (N = 141) ont reçu une médiane de 2 lignes de traitement antérieur (intervalle de 1 à 8). En plus de la chimiothérapie à base de platine, 40,4 % des patients ont reçu un traitement par inhibiteurs de PD-
1 / PD-L1, 27,7 % des patients ont reçu un traitement par inhibiteurs multikinase (MKIs) et 48,9 % des patients ont préalablement été traités par radiothérapie. 15,5 % des patients naïfs de traitement systémique (N = 116) ont préalablement été traités par radiothérapie. Des fusions de RET ont été détectées chez 75,8 % des patients par NGS (36,7 % d'échantillons tumoraux ; 15,7 % d'échantillons sanguins ou plasmatiques ; 23,5 % non identifiés), 15,3 % par FISH, 6,0 % selon une méthode non identifiée et 2,8 % par d'autres méthodes. Les partenaires de fusion de RET les plus fréquents étaient KIF5B (70,1 %) et CCD6 (17,8 %).
Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 4. Le délai médian d'obtention d'une première réponse était de 1,8 mois (intervalle : 0,9 – 20,5 mois) pour la population globale, ainsi que pour les patients préalablement traités par chimiothérapie à base de platine (intervalle : 1,3 – 11,4 mois) et pour les patients naïfs de traitement (intervalle : 0,9 – 20,5 mois).
Tableau 4 : Résultats d'efficacité chez les patients atteints de CBNPC avancé présentant une fusion positive de RET (ARROW) (population d'efficacité)
| Critère d'évaluation d'efficacité |
Population globale (N = 281) |
Patients précédemment traités par chimiothérapie à base de platine (N = 141) |
Patients précédemment traités par un traitement systémique sans platine (N = 24) |
Patients naïfs de traitement (N = 116) |
| Taux de réponse objective (ORR)a (IC à 95 %) |
65,8 % (60,0 % ; 71,4 %) |
59,6 % (51,0 % ; 67,7 %) |
70,8 % (48,9 % ; 87,4 %) |
72,4 % (63,3 % ; 80,3 %) |
| Réponse complète, n (%) |
18 (6,4) | 10 (7,1) | 0 | 8 (6,9) |
| Réponse partielle, n (%) |
167 (59,4) | 74 (52,5) | 17 (70,8) | 76 (65,5) |
| Durée de la réponse (DOR) |
N = 185 | N = 84 | N = 17 | N = 84 |
| DOR, médiane en mois, (IC à 95 %) |
19,1 (14,5 ; 27,3) | 23,4 (14,8 ; 39,4) | 20,4 (9,3 ; NA) | 13,4 (9,4 ; 23,1) |
| Patients avec une DOR ≥ 6 moisb, % |
79,5 % | 81,0 % | 94,1 % | 75,0 % |
NA = non atteint
a Taux de réponse objective confirmé évalué par BICR
b Calculé en utilisant la proportion de répondeurs avec une durée de réponse observée d'au moins 6 mois ou plus
Aucune différence cliniquement significative d'efficacité n'a été observée chez les patients présentant un partenaire de fusion KIF5B ou CCDC6. Les taux de réponse évalués par BICR étaient :
ORR = 68,5 % (IC à 95 % : 61,5 – 74,9) chez 197 patients avec un partenaire de fusion KIF5B ; et ORR = 72,0 % (IC à 95 % : 57,5 – 83,8) chez 50 patients avec un partenaire de fusion CCDC6.
Dans la population d'efficacité, l'ORR du SNC selon l'évaluation centrale (selon RECIST v1.1) était de 53,3 % (IC à 95 % : 26,6 – 78,7) ; 3 patients (20,0 %) avaient une réponse complète et 5 patients (33,3 %) avaient une réponse partielle.
Population âgée
Dans l'étude ARROW (N = 540), 30,9 % des patients étaient âgés de 65 ans et plus. Il n'a pas été observé de différences globales de pharmacocinétique, de sécurité ou d'efficacité par comparaison avec les patients plus jeunes.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Gavreto dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement du cancer du poumon (cancer bronchique à petites cellules et non à petites cellules) (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Autorisation de mise sur le marché « conditionnelle »
Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que des preuves supplémentaires concernant ce médicament sont attendues.
L'Agence européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.
Source : EMA
Effets indésirables
alanine aminotransférase augmentée
anémie
aspartate aminotransférase augmentée
augmentation de la créatine phosphokinase sanguine (CPK)
constipation
créatinémie augmentée
céphalée
céphalée de tension
diarrhée
douleur abdominale
douleur musculosquelettique
dysgueusie
dyspnée
fatigue
hyperbilirubinémie
hyperphosphatémie
hypertension artérielle
hypoalbuminémie
hypocalcémie
hyponatrémie
hypophosphatémie
hémorragie
infection urinaire
leucopénie
lymphopénie
nausée
neutropénie
phosphatase alcaline augmentée
pneumonie
pneumopathie inflammatoire
sécheresse buccale
thrombopénie
toux
vomissement
éruption cutanée
état fébrile
œdème
Source : ANSM
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