Poteligeo 4 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasiques et immunomodulateurs, anticorps monoclonaux, Code ATC : L01FX09
Mécanisme d'action
Le mogamulizumab est une immunoglobuline IgG1 de type kappa humanisée défucosylée qui se lie sélectivement au CCR4, un récepteur des chimiokines CC couplé à une protéine G, qui est impliqué dans la migration des lymphocytes vers différents organes, dont la peau, ce qui entraîne une déplétion des cellules cibles. Le récepteur CCR4 est exprimé à la surface de certaines cellules tumorales, y compris dans les néoplasies malignes à cellules T telles que le MF et le SS dans lesquels l'expression de CCR4 est inhérente.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité du mogamulizumab dans le traitement des patients présentant un mycosis fongoïde (MF) ou un syndrome de Sézary (SS) a été établie dans une étude clinique de phase III multicentrique en

ouvert, (0761-010) menée chez 372 patients adultes randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir un

traitement par le mogamulizumab ou le vorinostat.

n de mogamulizumab était administrée à la dose de 1 mg/kg une fois par semaine pendant le premier cycle de 28 jours (les jours 1, 8, 15 et 22), et les jours 1 et 15 des cycles de 28 jours suivants. Le vorinostat était administré à la dose initiale de 400 mg par voie orale une fois par jour à partir du jour 1 pendant des cycles de 28 jours. Les patients du groupe vorinostat présentant une progression de la maladie ou des toxicités inacceptables étaient autorisés à permuter pour recevoir le traitement par le mogamulizumab. À la date de gel des données de décembre 2016, les patients ayant permuté avaient reçu le traitement par le mogamulizumab pendant une durée allant jusqu'à 46 mois. Le traitement par le mogamulizumab était poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable. Les patients présentant des maladies auto-immunes actives, des métastases du système nerveux central et des pathologies nécessitant des corticoïdes systémiques ou d'autres médicaments immunosuppresseurs, ou une infection active nécessitant un traitement, incluant infection par le VIH ou hépatite B ou C, étaient exclus de l'étude. Les patients ayant un indice de performance ECOG ≥ 2 étaient également exclus. Lors de l'inclusion dans l'étude, 38 % des patients présentaient une maladie de stade IB-II, 10 % de stade III et 52 % de stade IV. Les patients étaient inclus dans l'étude quel que soit le niveau initial d'expression de CCR4 dans les échantillons de biopsie cutanée.
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la survie sans progression (SSP), évaluée par l'investigateur en utilisant un critère de réponse composite global prenant en compte tous les compartiments éventuellement touchés par la maladie (peau, sang, ganglions lymphatiques et viscères). La réponse dans la peau et le sang était évaluée toutes les 4 semaines. La réponse dans les ganglions lymphatiques et les viscères était évaluée à la semaine 4, puis toutes les 8 semaines pendant la première année et toutes les 16 semaines ensuite.
Tous les patients des groupes mogamulizumab et vorinostat avaient un diagnostic de mycosis fongoïde (MF) (56,5 % et 53,2 % respectivement) ou de syndrome de Sézary (43,5 % et 46,8 % respectivement) confirmé par l'histologie et avaient reçu au moins un traitement systémique antérieur. Les traitements systémiques antérieurs les plus fréquents reçus par les patients en Europe étaient : bexarotène (70 %), interféron (59 %), méthotrexate (49 %), photophérèse extracorporelle (PEC) (31 %) et
gemcitabine/protocoles à base de gemcitabine (28 %).
La durée médiane d'exposition au mogamulizumab était de 5,6 mois (plage : < 1 à 45,3 mois) ; 56 % des patients ont reçu le mogamulizumab pendant au moins 6 cycles et 25 % des patients pendant au moins 12 cycles.
L'âge médian des patients était de 64 ans au moment de la sélection (plage, 25 à 101 ans), 49,5 % des patients étaient âgés de 65 ans et plus et 58,1 % étaient des hommes.
L'expression de CCR4 a été évaluée rétrospectivement par immunohistochimie dans les échantillons de biopsies cutanées réalisées avant le traitement (fixés par le formol et inclus en paraffine). Dans le groupe mogamulizumab, les valeurs d'expression de CCR4 avant le traitement étaient disponibles chez 75 % des patients (N = 140) ; le récepteur CCR4 était détecté sur ≥ 1 % des lymphocytes chez 100 % des patients et sur ≥ 10 % des lymphocytes cutanés chez 134/140 patients (96 %).
Chez les patients randomisés dans le groupe vorinostat, 136 patients (73,1 %) ont permuté pour recevoir le mogamulizumab pendant l'étude. Les raisons de la permutation dans le groupe mogamulizumab étaient la progression de la maladie (109 patients) et l'intolérance du traitement
(27 patients). À la date de gel des données de décembre 2016, le nombre de perfusions de mogamulizumab administrées chez les patients ayant permuté allait de 1 à 94 (jusqu'à 46 mois de traitement).
Aux mois 6, 12, 18 et 24 suivant le début du traitement randomisé, les pourcentages de patients en vie sans progression de la maladie étaient plus élevés dans le groupe mogamulizumab (55,3 %, 38,3 %, 28,0 % et 14,1 % respectivement) que dans le groupe vorinostat (28,8 %, 15,3 %, 7,2 % et 7,2 % respectivement). La SSP médiane était de 7,70 mois dans le groupe mogamulizumab (IC à 95 % : 5,67 ; 10,33) et de 3,10 mois (IC à 95 % : 2,87 ; 4,07) dans le groupe vorinostat, avec le risque relatif en résultant de 0,53 (IC à 95 % : 0,41 ; 0,69), p < 0,0001) (test du log-rank bilatéral stratifié).
La figure 1 présente la courbe de Kaplan-Meier de la SSP.
Figure 1 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression évaluée par les investigateurs (population ITT)
Nombre à risque : ^{Temps (mois)}
Les principaux critères secondaires étaient le taux de réponse globale (TRG), le TRG après la permutation, la durée de la réponse (DR) et les variations par rapport aux valeurs initiales des scores des domaines symptômes et fonction du questionnaire Skindex-29 et des domaines bien-être physique et fonctionnel du questionnaire Functional Assessment of Cancer Therapy-General (FACT-G).
La réponse globale était rapportée sous forme de score composite à partir des mesures dans chaque
compartiment et pour être confirmée, une réponse devait être démontrée lors de deux bilans tumoraux successifs (à intervalle d'au moins 8 semaines pendant la première année et à intervalle de
16 semaines ensuite). Les patients étaient inclus dans l'analyse pour un compartiment spécifique s'ils présentaient un envahissement tumoral dans ce compartiment lors de l'inclusion ou si une évaluation de la réponse pour ce compartiment après l'inclusion était disponible.
Le tableau 2 présente une synthèse du TRG et de la DR et de la réponse par compartiment. L'étude a montré des améliorations statistiquement significatives du TRG et de la réponse par compartiment dans le sang, la peau et les ganglions lymphatiques par rapport au vorinostat. La réponse dans les viscères n'a pas pu être évaluée en raison des données d'efficacité limitées chez les patients présentant une atteinte viscérale ; le rapport bénéfice-risque du mogamulizumab chez les patients présentant des métastases viscérales est actuellement indéterminé du fait du manque de données.
Tableau 2 : Réponse pendant la période de traitement randomisé dans l'étude clinique 0761-010
(population en intention de traiter)

	Mogamulizumab N = 186	Vorinostat N = 186
Taux de réponse globale (RC + RP confirmées, %)	28,0	4,8
IC à 95 %	(21,6 ; 35,0)	(2,2 ; 9,0)
Valeur Pa	< 0,0001
Durée de la réponse (mois)
Médiane (IC à 95 %)	14,1 (9,4 ; 19,2)	9,13 (4,7 ; -)
Réponse par compartiment
Sang	n = 124	n = 125
Taux de réponse (RC + RP confirmées, %)	66,9	18,4
IC à 95 %	(57,9 ; 75,1)	(12,0 ; 26,3)
Valeur Pa	< 0,0001
Peau	n = 186	n = 186
Taux de réponse globale (RC + RP confirmées, %)	41,9	15,6
IC à 95 %	(34,8 ; 49,4)	(10,7 ; 21,6)
Valeur Pa	< 0,0001
Ganglions	n = 136	n = 133
Taux de réponse globale (RC + RP confirmées, %)	15,4	3,8
IC à 95 %	(9,8 ; 22,6)	(1,2 ; 8,6)
Valeur Pa	0,0008
Viscères	n = 6	n = 4
Taux de réponse globale (RC + RP confirmées, %)	0	0
IC à 95 %	(0,0 ; 45,9)	(0,0 ; 60,2)

Remarque : le taux de réponse globale est basé sur le score de réponse composite globale.
^a Valeur P calculée à l'aide du test de Cochran-Mantel-Haenszel avec ajustement pour le type de maladie, le stade de
la maladie et la région.
IC = intervalle de confiance ; RC = réponse complète ; RP = réponse partielle.
Le traitement par le mogamulizumab a induit des réponses complètes confirmées (disparition complète dans tous les compartiments affectés) chez 8 patients versus 0 patient recevant le vorinostat : 4 de ces 8 patients avaient été randomisés initialement dans le groupe mogamulizumab et 4 avaient permuté dans le groupe mogamulizumab pendant l'étude. Quarante-et-un des 136 patients ayant permuté (30,1 %) ont présenté une réponse partielle ou complète avec le mogamulizumab.
Les données d'efficacité chez les patients ayant un niveau faible (< 10 %) d'expression de CCR4 dans la peau sont limitées. Dans l'étude clinique 0761-010, 10/290 patients évaluables avaient un niveau d'expression de CCR4 < 10 % ; 6 d'entre eux étaient randomisés dans le groupe mogamulizumab et 4 avaient été randomisés dans le groupe vorinostat et ont ensuite permuté pour recevoir le mogamulizumab. Il n'a pas été observé de réponses confirmées chez ces 10 patients ayant un niveau faible (< 10 %) d'expression de CCR4. Des réponses compartimentales ont été observées chez 3 des 10 patients évaluables traités par le mogamulizumab dans la phase randomisée ou après la permutation.
Chez les patients présentant une maladie de stades IB/II traités par le mogamulizumab, le TRG confirmé était de 17,6 % versus 8,3 % chez les patients traités par le vorinostat et les taux de réponse au niveau du compartiment (sang, peau, ganglions) étaient plus élevés que chez les patients traités par le vorinostat (tableau 3). Globalement, la durée médiane de survie sans progression chez les patients présentant une maladie de stades IB/II traités par le mogamulizumab était de 4,7 mois versus 3,9 mois chez les patients traités par le vorinostat (tableau 4). Aucune conclusion concernant la durée de la réponse chez les patients atteints d'une maladie de stades IB/II ne peut être tirée en raison du nombre limité de patients ayant obtenu une réponse et de l'immaturité des données.
Le délai de réponse au niveau du compartiment chez les patients présentant une maladie stades IB/II était d'environ 3 mois, ce qui concorde avec le délai de réponse dans la population ITT totale (environ 3 mois). Si une réponse au niveau du compartiment ou une réponse globale n'est pas observée après trois mois de traitement, l'arrêt du traitement doit être envisagé.
Tableau 3 : Taux de réponse globale et compartimentale aux stades précoces de la maladie

	Mogamulizumab	Vorinostat	Diff. de risque (M versus V)
Maladie de stade IB/II	N = 68	N = 72
Taux de réponse globale (TRG), n (%)	12 (17,6)	6 (8,3)	9,3
Compartiment
Sang (n) Taux de réponse (n, %) IC à 95 %a	17 8 (47,1) (23,0 ; 72,2)	23 4 (17,4) (5,0 ; 38,8)	29,7 (-2,2 ; 57,1)
Peau (n) Taux de réponse (n, %) IC à 95 %a	68 19 (27,9) (17,7 ; 40,1)	72 14 (19,4) (11,1 ; 38,8)	8,5 (-8,3 ; 24,9)
Ganglions (n) Taux de réponse (n, %) IC à 95 %a	41 4 (9,8) (2,7 ; 23,1)	40 1 (2,5) (0,1 ; 13,2)	7,3 (-14,3 ; 28,6)

M = mogamulizumab. V = vorinostat.
Tableau 4 : Survie sans progression (SSP) par groupe de traitement et stade de la maladie (période de traitement randomisé)

	Mogamulizumab	Vorinostat	Valeur P
SSP, mois
Population ITT	7,70 (5,67 ; 10,33)	3,10 (2,87 ; 4,07)	< 0,0001
IB/II	4,7 (2,9 - 7,47)	3,9 (2,87 - 4,73)	0,6790
III/IV	10,9 (7,03 - 15,03)	3,0 (2,83 - 3,87)	< 0,0001

ITT = intention de traiter.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le mogamulizumab dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans l'indication de lymphome T cutané (LTC) (le MF et le SS sont des sous-types de LTC) (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l'usage pédiatrique).