Ponvory 2 mg + 3 mg + 4 mg + 5 mg + 6 mg + 7 mg + 8 mg + 9 mg + 10 mg, comprimé pelliculé

Classe pharmacothérapeutique : immunosuppresseurs, immunosuppresseurs sélectifs, Code ATC : L04AA50
Mécanisme d'action
Le ponésimod est un modulateur des récepteurs de la sphingosine 1-phosphate (S1P). Le ponésimod se lie avec une grande affinité aux récepteurs S1P 1 situés sur les lymphocytes.
Le ponésimod bloque la capacité des lymphocytes à sortir des ganglions lymphatiques, réduisant ainsi le taux de lymphocytes dans le sang périphérique. Le mécanisme par lequel le ponésimod exerce ses effets thérapeutiques dans la sclérose en plaques pourrait impliquer la réduction de la migration des lymphocytes vers le système nerveux central.
Effets pharmacodynamiques
Système immunitaire
Chez des volontaires sains, le ponésimod induit une diminution dose-dépendante du taux de lymphocytes dans le sang périphérique à partir d'une dose unique de 5 mg, la plus grande réduction étant observée 6 heures après la dose, due à la séquestration réversible des lymphocytes dans les tissus lymphoïdes. Après 7 doses quotidiennes de 20 mg, la plus grande diminution du taux moyen absolu de
lymphocytes était de 26 % de la valeur initiale (650 cellules/µl), observée 6 heures après l'administration. Les cellules B [CD19+] et les sous-types de cellules T [CD3+], T auxiliaires [CD3+CD4+] et T cytotoxiques [CD3+CD8+] du sang périphérique sont toutes affectées, alors que les cellules NK ne le sont pas. Les cellules T auxiliaires étaient plus sensibles aux effets du ponésimod que les cellules T cytotoxiques.
Le modèle pharmacocinétique/pharmacodynamique indique que le taux de lymphocytes est revenu à la normale chez > 90 % des volontaires sains dans la semaine suivant l'arrêt du traitement. Dans le programme de développement, le taux de lymphocytes périphériques est revenu à la normale dans la semaine suivant l'arrêt du ponésimod.
Dans l'étude OPTIMUM, le taux de lymphocytes est revenu à la normale chez 94 % des patients et à plus de 0,8 × 10⁹ cellules/L chez 99 % des patients lors de la première visite de suivi prévue (jour 15) après l'arrêt du traitement par le ponésimod.
Fréquence et rythme cardiaque
Le ponésimod provoque une diminution dose-dépendante transitoire de la FC et des retards de conduction AV lors de l'initiation du traitement (voir rubrique 4.4). Les baisses de la FC ont atteint un plateau à des doses supérieures ou égales à 40 mg, et des événements bradyarythmiques (blocs AV) ont été détectés à une incidence plus élevée sous traitement par le ponésimod, par rapport au placebo. Cet effet commence dans la première heure suivant l'administration de la première dose et est maximal 2 à 4 heures après. La FC revient généralement aux valeurs d'avant administration de la première dose après 4 à 5 heures. Cet effet sur la FC diminue après administration répétée, ce qui indique une tolérance.
L'augmentation progressive des doses de ponésimod permet une réduction de la FC moins prononcée et aucun bloc AV de type Mobitz II du deuxième degré ou de degré supérieur n'a été observé.
La diminution de la FC induite par le ponésimod peut être inversée par l'atropine.
Effet sur l'intervalle QT/QTc et électrophysiologie cardiaque
Dans une étude approfondie sur l'intervalle QT à des doses supra-thérapeutiques de 40 mg et 100 mg (2 et 5 fois la dose d'entretien recommandée respectivement) de ponésimod à l'état d'équilibre, le traitement par le ponésimod a entraîné un léger allongement de l'intervalle QT corrigé individuellement (QTcI), avec une limite supérieure de l'intervalle de confiance bilatéral (IC) à 90 % de 11,3 ms (à 40 mg) et 14,0 ms (à 100 mg). Il n'a pas été observé d'augmentation de l'incidence de valeurs aberrantes du QTcI associées au traitement par le ponésimod, que ce soit en valeurs absolues ou en variation par rapport à l'inclusion. Sur la base de la relation concentration-effet, aucun effet cliniquement pertinent sur l'intervalle QTc n'est attendu pour la dose thérapeutique de 20 mg (voir rubrique 4.4).
Fonction pulmonaire
Des diminutions dose dépendantes de la valeur absolue du volume expiratoire maximal par seconde ont été observées chez les patients traités par le ponésimod et étaient plus importantes que chez les patients sous placebo (voir rubrique 4.8).
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité du ponésimod a été évaluée dans l'étude de phase 3 OPTIMUM, une étude de supériorité multicentrique, randomisée, en double-aveugle, en groupes parallèles, contrôlée contre comparateur actif chez des patients atteints de SEP récurrente (SEP-R) traités pendant 108 semaines. L'étude incluait des patients présentant une forme récurrente de la SEP depuis son apparition (SEP-RR ou SEP-SP avec poussées superposées) et un score sur l'échelle d'évaluation du handicap (Expanded Disability Status Scale : EDSS) de 0 à 5,5, ayant subi au moins une poussée au cours de l'année précédente, ou deux poussées au cours des deux années précédentes, ou présentant au moins une lésion rehaussée après injection de gadolinium (Gd+) lors d'une IRM du cerveau au cours des 6 mois précédents ou à l'inclusion.
Les patients étaient randomisés pour recevoir soit du ponésimod une fois par jour, soit 14 mg de tériflunomide, en commençant par une titration de dose sur 14 jours (voir rubrique 4.2). Des examens neurologiques étaient réalisés toutes les 12 semaines ainsi qu'en cas de suspision d'une poussée. Des IRM cérébrales étaient réalisées à l'inclusion puis aux semaines 60 et 108.
Le critère d'évaluation principal de l'étude était le taux annualisé de poussées (TAP) de l'inclusion jusqu'à la fin de l'étude. Les tests séquentiels hiérarchisés prédéfinis incluaient le critère d'évaluation principal et les critères d'évaluation secondaires : le nombre cumulé de lésions actives uniques combinées (combined unique active lesions : CUAL, définies comme les nouvelles lésions Gd+ en T1 plus le nombre de lésions nouvelles ou élargies en T2 [sans double comptage des lésions]) de l'inclusion à la semaine 108 ; le délai jusqu'à la progression du handicap confirmée à 12 semaines (confirmed disability accumulation : CDA) de l'inclusion à la fin de l'étude ; et le délai jusqu'à la CDA à 24 semaines, de l'inclusion à la fin de l'étude. La CDA à 12 semaines était définie comme une augmentation d'au moins 1,5 sur l'EDSS chez les patients ayant un score EDSS initial de 0 ou une augmentation d'au moins 1,0 sur l'EDSS chez les patients ayant un score EDSS initial compris entre 1,0 et 5,0, ou une augmentation d'au moins 0,5 sur l'EDSS chez les patients ayant un score EDSS initial ≥ 5,5, qui a été confirmée après 12 semaines.
Dans OPTIMUM, 1 133 patients ont été randomisés pour recevoir soit du ponésimod (N = 567) soit du tériflunomide 14 mg (N = 566) ; 86,4 % des patients traités par ponésimod et 87,5 % des patients traités par tériflunomide 14 mg ont terminé l'étude conformément au protocole. À l'inclusion, les données démographiques et les caractéristiques de la maladie étaient équilibrées entre les groupes de traitement. À l'inclusion, l'âge moyen des patients était de 37 ans (écart type 8,74), 97 % étaient blancs et 65 % étaient des femmes. La durée moyenne de la maladie était de 7,6 ans, le nombre moyen de poussées au cours de l'année précédente était de 1,3 et le score EDSS moyen était de 2,6 ; 57 % des patients n'avaient reçu aucun autre traitement de fond de la SEP. À l'inclusion, 40 % des patients traités par le ponésimod présentaient une ou plusieurs lésions Gd+ en T1 à l'IRM du cerveau (moyenne de 1,9).
Les résultats sont présentés dans le tableau 3. L'analyse de populations de patients avec différents niveaux d'activité de la maladie à l'inclusion, incluant les patients présentant une maladie active et très active, a montré que l'efficacité du ponésimod sur les critères d'évaluation principal et secondaires était cohérente avec celle observée dans la population globale de l'étude.
Tableau 3 : Résultats d'efficacité de l'étude OPTIMUM

	Ponésimod 20 mg	Tériflunomide 14 mg
Critère d'évaluation clinique	N = 567	N = 566
Critère d'évaluation principal
Taux annualisé de pousséesa	0,202	0,290
Réduction relative	30,5 % (p = 0,0003)* (LC à 95 % : 15,2 %, 43,0 %)
Patients avec au moins une poussée confirmée	29,3 %	39,4 %
Critères d'évaluation secondaires
Progression du handicap confirmée (CDA)b	N = 567	N = 566
Patientsb avec CDA à 12 semaines	10,8 %	13,2 %
Réduction du risque relatifc	17 % (p = 0,2939) (LC à 95 % : -18 %, 42 %)
Patientsb avec CDA à 24 semaines	8,7 %	10,5 %
Réduction du risque relatifc	16 % (p = 0,3720) (LC à 95 % : -24 %, 43 %)
Critères d'évaluation IRM
Nombre cumulé de lésions actives uniques combinées (CUALs)	N = 539	N = 536
Nombre moyen de CUALs par and	1,41	3,16
Réduction relative	56 % (p < 0,0001)* (LC à 95 % : 45,8 %, 63,6 %)

Toutes les analyses sont basées sur l'échantillon complet d'analyse (full analysis set : FAS), qui comprend tous les patients randomisés. "N" désigne le nombre de patients inclus dans chaque analyse des critères d'évaluation, par groupe de traitement.
^a Définies comme le nombre moyen de poussées confirmées par an jusqu'à la fin de l'étude (modèle de régression binomial négatif avec variables de stratification (EDSS ≤ 3,5 versus EDSS > 3,5 ; DMT au cours des 2 dernières années précédant la randomisation [Oui/Non]) et le nombre de poussées dans l'année précédant l'inclusion dans l'étude (< = 1, > = 2) comme covariables)
^b D'après le délai jusqu'au premier événement de CDA à 12 semaines/24 semaines jusqu'à la fin de l'étude (estimations de Kaplan-Meier à la semaine 108)
^c Défini comme le délai jusqu'à une CDA à 12 semaines/24 semaines de l'inclusion à la fin de l'étude (modèle à risques proportionnels de Cox stratifié, valeur p basée sur le test du log-rank stratifié). Deux méthodes de comparaison indirecte planifiées à l'avance ont toutes deux montré un effet cliniquement significatif du ponésimod par rapport au placebo dans le délai jusqu'à la première CDA à 12 semaines. L'approche de la comparaison indirecte ajustée (Matching-Adjusted Indirect Comparison : MAIC) a montré que le ponésimod réduisait la CDA à 12 semaines de 40 % par rapport au placebo (risque relatif : 0,60 [LC à 95 % : 0,34, 1,05]) et la méta-analyse basée sur un modèle (Model-Based Meta-Analysis, MBMA) a montré que le ponésimod réduisait le risque de CDA à 12 semaines de 39 % par rapport au placebo (risque relatif : 0,61 [LC à 95 % : 0,47, 0,80]).
^d Définies comme les nouvelles lésions Gd+ en T1 plus les lésions nouvelles ou élargies en T2 [sans double comptage des lésions] par an de l'inclusion à la semaine 108 (modèle de régression binomial négatif avec facteurs de stratification et lésions Gd+ en T1 (présentes/absentes) à l'inclusion comme covariables)
* Statistiquement significatif conformément à la stratégie prédéfinie d'analyse de la multiplicité, LC : Limites de confiance
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Ponvory dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la sclérose en plaques (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).