Ponatinib (chlorhydrate) 45 mg comprimé

Groupe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, inhibiteurs de la protéine-kinase,
Code ATC : L01EA05
Le ponatinib est un pan-inhibiteur puissant de la protéine BCR-ABL. Il possède des éléments structurels, notamment une triple liaison carbone-carbone, qui lui confère une forte affinité de liaison à la fois à la protéine BCR-ABL native et aux formes mutantes de l'ABL-kinase. Le ponatinib inhibe l'activité tyrosine-kinase d'AB et du mutant ABL T315I aux concentrations inhibitrices CI₅₀ de 0,4 et 2,0 nM, respectivement. Sur des modèles cellulaires, le ponatinib a pu surmonter la résistance à l'imatinib, au dasatinib et au nilotinib médiée par les mutations du domaine kinase de BCR-ABL. Dans les études de mutagenèse précliniques, il a été déterminé que 40 nM est la concentration de ponatinib qui suffit à inhiber de > 50 % la viabilité des cellules exprimant toutes les mutations BCR-ABL testées (y compris T315I), et permet de supprimer l'émergence de clones mutants. Dans un modèle cellulaire accéléré de mutagenèse, aucune mutation de BCR-ABL susceptible de conférer une résistance à 40 nM de ponatinib n'a été détectée.
Le ponatinib a entrainé une réduction de la tumeur et prolongé la survie de souris porteuses de tumeurs exprimant BCR-ABL native ou le mutant ABL T315I.
Aux doses de 30 mg ou plus, les concentrations plasmatiques résiduelles de ponatinib à l'état d'équilibre étaient classiquement supérieures à 21 ng/ml (40 nM). Aux doses de 15 mg ou plus, 32 des 34 patients (94 %) ont démontré une réduction ≥ 50 % de l'activité de phosphorylation CRK-like (CRKL), un biomarqueur de l'inhibition de BCR-ABL, au niveau des cellules mononucléées du sang périphérique.
Le ponatinib inhibe l'activité d'autres kinases ayant un rôle clinique notable avec des valeurs de CI₅₀ < 20 nM et a montré une activité inhibitrice dans les modèles cellulaires, sur les kinases RET, FLT3 et KIT ainsi que sur les membres des familles de kinases FGFR, PDGFR et VEGFR.
Efficacité et tolérance clinique
Essai PACE
La tolérance et l'efficacité d'Iclusig chez des patients atteints de LMC et de LAL Ph+ qui avaient montré une résistance ou une intolérance à un traitement antérieur par un inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) ont été évaluées dans le cadre d'un essai à un seul bras, ouvert, international et multicentrique. Une dose de 45 mg d'Iclusig une fois par jour était administrée à tous les patients, avec la possibilité de réduire la dose et de la suspendre, puis de la réintroduire et de l'augmenter. Les patients étaient répartis dans six cohortes, selon la phase de la maladie (LMC-PC, LMC-PA ou LMC-PB/LAL Ph+), la résistance ou l'intolérance (R/I) au dasatinib ou au nilotinib, et la présence de la mutation T315I.
Dans le cas de la LMC-PC, la résistance était définie comme la non-obtention d'une réponse hématologique complète (dans les 3 mois), d'une réponse cytogénétique mineure (dans les 6 mois), ou d'une réponse cytogénétique majeure (dans les 12 mois) lorsque traité par le dasatinib ou le nilotinib. Les patients atteints de LMC-PC en perte de réponse, ou ayant développé une mutation du domaine kinase en l'absence d'une réponse cytogénétique complète, ou dont la maladie a progressé vers une LMC-PA ou une LMC-PB, à tout moment durant le traitement par le dasatinib ou le nilotinib, ont aussi été considérés comme résistants. Dans le cas de la LMC-PA et de la LMC-PB/LAL Ph+, la résistance était définie soit comme la non-obtention d'une réponse hématologique majeure (LMC-PA dans les 3 mois, LMC-PB/LAL Ph+ dans le mois), la perte d'une réponse hématologique majeure (quel qu'en soit le moment), ou le développement d'une mutation du domaine kinase en l'absence d'une réponse hématologique majeure lorsque sous traitement par le dasatinib ou le nilotinib.
L'intolérance était définie comme l'interruption de la prise du dasatinib ou du nilotinib en raison de toxicités, malgré une prise en charge optimale, et ce en l'absence d'une réponse cytogénétique complète pour les patients LMC-PC, ou d'une réponse hématologique majeure pour les patients atteints de LMC-PA, LMC-PB ou de LAL Ph+.
Le critère d'évaluation primaire de l'efficacité, dans le cas de LMC-PC, était la réponse cytogénétique majeure (MCyR), soit le total des réponses cytogénétiques complète et partielle (CCyR et PCyR) à 12 mois. Les critères d'évaluation secondaires de l'efficacité étaient, dans le cas de la LMC-PC, la réponse hématologique complète (CHR) et la réponse moléculaire majeure (MMR).
Dans les cas de la LMC-PA et de la LMC-PB/LAL Ph+, le critère d'évaluation primaire de l'efficacité était la réponse hématologique majeure (MaHR), définie par une réponse hématologique complète (CHR) ou par l'absence de signes de leucémie (NEL). Dans ces mêmes pathologies, les critères d'évaluation secondaires d'efficacité étaient la MCyR et la MMR.
Pour tous les patients, les critères secondaires additionnels d'évaluation de l'efficacité incluaient : la MCyR confirmée, le délai d'obtention d'une réponse, la durée de la réponse, la survie sans progression de la maladie et la survie globale. Par ailleurs, des analyses post hoc ont été réalisées pour mesurer la relation entre les réponses cytogénétiques (MCyR) et moléculaires (MMR) à court terme et les résultats de la survie sans progression (SSP) et de la survie globale (SG) à long terme, le maintien de la réponse (MCyR et MMR) après des diminutions de dose ainsi que la SSP et la SG par statut d'événement artériel occlusif.
L'essai avait inclus 449 patients, parmi lesquels 444 avaient satisfait aux critères requis pour
l'analyse : 267 patients atteints de LMC-PC (cohorte R/I : n = 203, cohorte T315I : n = 64), 83
patients atteints de LMC-PA (cohorte R/I : n = 65, cohorte T315I : n = 18), 62 patients atteints de LMC-PB (cohorte R/I : n = 38, cohorte T315I : n = 24), et 32 patients atteints de LAL Ph+ (cohorte R/I : n = 10, cohorte T315I : n = 22). Une MCyR antérieure au minimum (MCyR, MMR ou CMR) au dasatinib ou au nilotinib n'a été obtenue que chez 26 % des patients atteints de LMC-PC et une MaHR antérieure au minimum (MaHR, MCyR, MMR ou CMR) n'a été obtenue que chez 21 % et 24 % des patients atteints de LMC-PA et de LMC-PB/LAL Ph+, respectivement. Les caractéristiques démographiques initiales sont décrites dans le Tableau 6 ci-dessous.
Tableau 6 Caractéristiques démographiques et pathologiques pour l'essai PACE

Caractéristiques des patients à l'inclusion	Population totale pour la tolérance N = 449
Âge
Médiane, en années (intervalle)	59 (18 - 94)
Sexe, n (%)
Masculin	238 (53 %)
Race, n (%)
Asiatique	59 (13 %)
Noire/Afro-américaine	25 (6 %)
Caucasienne	352 (78 %)
Autre	13 (3 %)
Indice fonctionnel ECOG, n (%)
ECOG = 0 ou 1	414 (92 %)
Antécédents pathologiques
Délai médian écoulé entre le diagnostic et l'administration de la première dose, en années (intervalle)	6,09 (0,33 – 28,47)
Résistance à un ITK antérieur a*, n (%)	374 (88 %)
Thérapie antérieure par ITK – nombre de lignes de traitement, n (%)
1	32 (7 %)
2	155 (35 %)
≥ 3	262 (58 %)
Mutation de BCR-ABL détectée à l'inclusion, n (%)b
Aucune	198 (44 %)
1	192 (43 %)
≥ 2	54 (12 %)
Comorbidités
Hypertension	159 (35 %)
Diabète	57 (13 %)
Hypercholestérolémie	100 (22 %)
Antécédents de maladie cardiaque ischémique	67 (15 %)
a* des 427 patients ayant rapporté avoir déjà été traités par un ITK (dasatinib ou nilotinib). b Parmi les patients présentant une ou plusieurs mutation(s) du domaine kinase de la BCR-ABL détectée(s) à l'inclusion, 37 mutations uniques ont été détectées.

Dans l'ensemble, 55 % des patients avaient exprimé une ou plusieurs mutation(s) du domaine kinase de la BCR-ABL à l'inclusion, les plus fréquentes étant : T315I (29 %), F317L (8 %), E255K (4 %) et F359V (4 %). Chez 67 % des patients atteints de LMC-PC de la cohorte R/I, aucune mutation n'avait été détectée lors de l'inclusion.
Les résultats d'efficacité sont résumés dans le Tableau 7, le Tableau 8 et le Tableau 9.
Tableau 7 Efficacité d'Iclusig chez les patients résistants ou intolérants atteints de LMC en phase chronique

	Globale (N = 267)	Résistants ou Intolérants
		Cohorte R/I (N = 203)	Cohorte T315I (N = 64)
Réponse cytogénétique
Majeure (MCyR) a % (IC à 95 %)	55 % (49-62)	51 % (44-58)	70 % (58-81)
Complète (CCyR) % (IC à 95 %)	46 % (40-52)	40 % (33-47)	66 % (53-77)
Réponse moléculaire majeure b (RMM) % (IC à 95 %)	40 % (35-47)	35 % (28-42)	58 % (45-70)
a Le critère principal d'évaluation pour les cohortes atteintes de LMC-PC était la MCyR, qui associe à la fois les réponses cytogénétiques complète (aucune cellule Ph+ détectable) et partielle (1 à 35 % de cellules Ph+). b Mesurée dans le sang périphérique. Définie comme un rapport ≤ 0,1 % des transcrits BCR-ABL/ABL sur l'échelle internationale (IS) (soit ≤ 0,1 % BCR-ABLIS ; les patients doivent avoir le transcrit b2a2/b3a2 (p210)), dans le sang périphérique, mesuré par PCR quantitative reverse (qRT PCR). Gel de la base au 6 février 2017

Les patients atteints de LMC-PC qui avaient reçu moins d'ITK antérieurs ont obtenu de meilleures réponses cytogénétique, hématologique et moléculaire. Parmi les patients atteints de LMC-PC ayant déjà été traités avec un, deux, trois ou quatre ITK, 75 % (12/16), 68 % (66/97), 44 % (63/142) et 58 % (7/12) ont obtenu une MCyR pendant leur traitement par Iclusig, respectivement. L'intensité de dose médiane était de 28 mg/jour ou 63 % de la dose attendue de 45 mg.
Parmi les patients atteints de LMC-PC chez qui aucune mutation n'avait été détectée à l'inclusion, 49 % (66/136) ont obtenu une MCyR.
Pour chacune des mutations de BCR-ABL détectées chez plus d'un patient atteint de LMC-PC à l'inclusion, une MCyR a été obtenue suite au traitement par Iclusig.
Chez les patients atteints de LMC-PC qui ont obtenu une MCyR, le délai médian d'obtention de la réponse était de 2,8 mois (intervalle : 1,6 à 11,3 mois) et chez ceux ayant obtenu une MMR, le délai médian d'obtention de la réponse était de 5,5 mois (intervalle : 1,8 à 55,5 mois). Au moment de la soumission du rapport d'étude actualisé avec un suivi minimum de 64 mois pour tous les patients encore inclus dans l'étude, les durées médianes de MCyR et de MMR n'avaient pas encore été atteintes. D'après les estimations selon la méthode de Kaplan-Meier, 82 % (IC à 95 % : [74 % - 88 %]) des patients atteints de LMC-PC (durée médiane de traitement : 32,2 mois) qui ont obtenu une MCyR devraient maintenir cette réponse à 48 mois et 61 % (IC à 95 % : [51 % - 70 %]) des patients atteints de LMC-PC ayant obtenu une MMR devraient maintenir cette réponse à 36 mois. La probabilité que les patients atteints de LMC-PC maintiennent leur MCyR et leur MMR n'a pas changé lorsque l'analyse a été prolongée jusqu'à 5 ans.
Avec un suivi minimum de 64 mois, 3,4 % (9/267) des patients atteints de LMC-PC ont vu leur maladie se transformer en LMC-PA ou en LMC-PB.
Pour l'ensemble des patients atteints de LMC-PC (n = 267), ainsi que pour les patients de la cohorte A du groupe LMC-PC Résistant/Intolérant (N = 203) et les patients de la cohorte B T315I
(N = 64), la survie globale médiane n'a pas encore été atteinte. Pour l'ensemble du groupe LMC-PC, la probabilité de survie à 2, 3, 4 et 5 ans est estimée à 86,0 %, 81,2 %, 76,9 % et 73,3 %, respectivement, comme le montre la Figure 1.
Figure 1 - Estimations de la survie globale selon Kaplan-Meier dans la population LMC-PC (population traitée)
Les patients atteints de LMC-PC qui ont obtenu une MCyR ou une MMR au cours de la première année de traitement affichaient une amélioration statistiquement significative de la SSP et de la SG par rapport aux patients qui n'ont pas obtenu les réponses thérapeutiques. Une MCyR à 3 mois présentait une forte corrélation statistiquement significative avec la SSP et la SG (p < 0,0001 et p = 0,0006, respectivement). La signification statistique a été obtenue dans la corrélation de la SSP et de la SG avec une MCyR à 12 mois (p = <0,0001 et p = 0,0012, respectivement).
Tableau 8 Efficacité d'Iclusig chez les patients atteints de LMC en phase avancée résistants ou intolérants

	LMC en phase accélérée			LMC en phase blastique
	Globale (N = 83)	Résistants ou Intolérants		Globale (N = 62)	Résistants ou Intolérants
		Cohorte R/I (N = 65)	Cohorte T315I (N = 18)		Cohorte R/I (N = 38)	Cohorte T315I (N = 24)
Taux de réponse hématologique
Majeurea (MaHR) % (IC à 95 %)	57 % (45-68)	57 % (44-69)	56 % (31-79)	31 % (20-44)	32 % (18-49)	29 % (13-51)
Complèteb (CHR) % (IC à 95 %)	51 % (39-62)	49 % (37-62)	56 % (31-79)	21 % (12-33)	24 % (11-40)	17 % (5-37)
Réponse cytogénétique majeurec (MCyR) % (IC à 95 %)	39 % (28-50)	34 % (23-47)	56 % (31-79)	23 % (13-35)	18 % (8-34)	29 % (13-51)
a Le critère principal d'évaluation pour les cohortes LMC-PA et LMC-PB/LAL Ph+ était la MaHR, qui associe les réponses hématologiques complètes, sans signe de leucémie. b CHR : GB (nombre de leucocytes) ≤ LSN adoptée par l'établissement, PNN (nombre absolu de polynucléaires neutrophiles) ≥ 1000/mm3, nombre de plaquettes sanguines ≥ 100 000/mm3, absence de cellules blastiques ou de promyélocytes dans le sang périphérique, ≤ 5 % de cellules blastiques dans la moelle osseuse, < 5 % de myélocytes plus métamyélocytes dans le sang périphérique, < 5 % de basophiles dans le sang périphérique, aucune atteinte extra-médullaire (y compris absence d'hépatomégalie ou de splénomégalie). c La MCyR associe les réponses cytogénétiques à la fois complète (aucune cellule Ph+ détectable) et partielle (1 à 35 % de cellules Ph+). Gel de la base au 6 février 2017

L'intensité de dose médiane était de 32 mg/jour chez les patients atteints de LMC-PA.
Tableau 9 Efficacité d'Iclusig chez les patients atteints LAL Ph+ résistants ou intolérants

	Globale (N = 32)	Résistants ou Intolérants
		Cohorte R/I (N = 10)	Cohorte T315I (N = 22)
Taux de réponse hématologique
Majeurea (MaHR) % (IC à 95 %)	41 % (24-59)	50 % (19-81)	36 % (17-59)
Complèteb (CHR) % (IC à 95 %)	34 % (19-53)	40 % (12-74)	32 % (14-55)
Réponse cytogénétique majeurec (MCyR) % (IC à 95 %)	47 % (29-65)	60 % (26-88)	41 % (21-64)
a Le critère principal d'évaluation pour les cohortes LMC-PA et LMC-PB/LAL Ph+ était la MaHR, qui associe les réponses hématologiques complètes, sans signe de leucémie. b CHR : GB (nombre de leucocytes) ≤ LSN adoptée par l'établissement, PNN (nombre absolu de polynucléaires neutrophiles) ≥ 1000/mm3, nombre de plaquettes sanguines ≥ 100 000/mm3, absence de cellules blastiques ou de promyélocytes dans le sang périphérique, ≤ 5 % de cellules blastiques dans la moelle osseuse, < 5 % de myélocytes plus métamyélocytes dans le sang périphérique, < 5 % basophiles dans le sang périphérique, aucune atteinte extramédullaire (y compris absence d'hépatomégalie ou de splénomégalie). c La MCyR associe les réponses cytogénétiques à la fois complète (aucune cellule Ph+ détectable) et partielle (1 à 35 % de cellules Ph+). Gel de la base au 6 février 2017

L'intensité de dose médiane était de 44 mg/jour chez les patients atteints de LMC-PB/LAL Ph+.
Le délai médian d'obtention de la MaHR chez les patients atteints de LMC-PA, de LMC-PB et de LAL Ph+ était respectivement de 0,7 mois (intervalle : 0,4 à 5,8 mois), 1,0 mois (intervalle : 0,4 à 3,7 mois) et 0,7 mois (intervalle : 0,4 à 5,5 mois). Au moment de la soumission du rapport d'étude actualisé avec un suivi minimum de 64 mois pour tous les patients encore inclus dans l'étude, la durée médiane de la MaHR, dans le cas des patients atteints de LMC-PA (durée médiane du traitement : 19,4 mois), de LMC-PB (durée médiane du traitement : 2,9 mois) et de LAL Ph+ (durée médiane du traitement : 2,7 mois), a été estimée respectivement à 12,9 mois (intervalle : 1,2 à 68,4 mois), 6,0 mois (intervalle : 1,8 à 59,6 mois), et 3,2 mois (intervalle : 1,8 à 12,8 mois).
Pour tous les patients inclus dans l'essai de phase 2 PACE, la relation entre l'intensité de la dose et la tolérance a montré des augmentations significatives des événements indésirables de grade ≥ 3 (insuffisance cardiaque, thrombose artérielle, hypertension, thrombopénie, pancréatite, neutropénie, éruption cutanée, augmentation du taux d'ALAT, augmentation du taux d'ASAT, augmentation du taux de lipase, myélosuppression, arthralgie) sur l'intervalle de doses de 15 à 45 mg une fois par jour.
L'analyse du rapport entre l'intensité de la dose et la tolérance dans l'essai de phase 2 PACE a conclu, après ajustement sur les covariables, à une association significative entre l'intensité globale de la dose et un risque accru d'occlusion artérielle, avec un odds ratio d'environ 1,6 pour chaque augmentation de 15 mg. En outre, les résultats issus des analyses de régression logistiques portant sur les données relatives aux patients inclus dans l'essai de phase 1 suggèrent l'existence d'une relation entre l'exposition systémique (AUC) et la survenue d'événements thrombotiques artériels. Une réduction de la dose devrait par conséquent réduire le risque d'événements occlusifs vasculaires. Cependant, l'analyse a révélé l'existence possible d'un « effet de report » aux doses les plus élevées, de sorte qu'un délai de plusieurs mois pourrait être nécessaire avant qu'une réduction de la dose ne se traduise par une réduction du risque. Dans cette analyse, les autres covariables faisant apparaître une association statistiquement significative avec la survenue d'événements vasculaires occlusifs sont les antécédents médicaux d'ischémie et l'âge.
Réduction de la dose chez les patients atteints de LMC-PC
Dans l'essai de phase 2 PACE, les réductions de doses étaient recommandées après la survenue d'événements indésirables. Des recommandations supplémentaires concernant une réduction de dose prospective chez tous les patients atteints de LMC-PC en l'absence d'événements indésirables ont été introduites dans cet essai en vue de réduire le risque d'événements vasculaires occlusifs.
Avec un suivi minimum de 48 mois, et environ 2 ans après la recommandation d'une réduction de dose prospective, il restait 110 patients atteints de LMC-PC. Une majorité de ces patients inclus (82/110 patients ; 75 %) recevait 15 mg à leur dernière dose, tandis que 24/110 patients (22 %) recevaient 30 mg et 4/110 (4 %) recevaient 45 mg. Au moment de l'initiation de la fin de l'étude (suivi minimum de 64 mois et plus de 3 ans après la recommandation d'une réduction de dose prospective), il restait 99 patients atteints de LMC-PC parmi lesquels 77 patients (78 %) recevaient 15 mg à leur dernière dose dans l'étude.
Tolérance
Dans l'essai de phase 2 PACE, 86 patients atteints de LMC-PC ont obtenu une MCyR à une dose de 45 mg, 45 patients atteints de LMC-PC ont obtenu une MCyR après réduction de la dose à 30 mg, principalement en raison d'événements indésirables.
Des événements vasculaires occlusifs se sont produits chez 44 de ces 131 patients. La plupart de ces événements se sont produits à la dose à laquelle le patient a obtenu une MCyR; moins d'événements se sont produits après une réduction de dose.
Tableau 10 Premiers événements indésirables vasculaires occlusifs chez les patients atteints de LMC-PC ayant obtenu une MCyR à 45 mg ou 30 mg (extraction des données le
7 avril 2014)

	Dose la plus récente à l'apparition du premier événement vasculaire occlusif
	45 mg	30 mg	15 mg
Patients ayant obtenu une MCyR à 45 mg (N = 86)	19	6	0
Patients ayant obtenu une MCyR à 30 mg (N = 45)	1	13	5

Le délai médian d'apparition des premiers événements occlusifs artériels cardiovasculaires, cérébrovasculaires et vasculaires périphériques était de 351, 611 et 605 jours, respectivement. Après ajustement pour l'exposition, l'incidence des premiers événements occlusifs artériels était supérieure au cours des 2 premières années de suivi et a décliné après diminution de l'intensité de la dose (après recommandation d'une diminution de dose prospective). Des facteurs autres que la dose peuvent également contribuer à ce risque d'occlusion artérielle.
Efficacité
Des données issues de l'essai de phase 2 PACE sont disponibles pour le maintien de la réponse (MCyR et MMR) chez les patients atteints de LMC-PC pour lesquels une réduction de dose a été mise en œuvre, quelqu'en soit le motif. Le tableau 11 présente ces données pour les patients ayant obtenu une MCyR et une MMR à 45 mg ; des données similaires sont disponibles pour les patients ayant obtenu une MCyR et une MMR à 30 mg.
La majorité des patients pour lesquels une réduction de dose a été mise en œuvre a maintenu sa réponse (MCyR et MMR) pendant la durée du suivi actuellement disponible. Une partie des patients n'a pas eu de réduction de dose, conformément à l'évaluation individuelle du rapport bénéfice-risque.
Tableau 11 Maintien de la réponse chez les patients atteints de LMC-PC ayant obtenu une MCyR ou une MMR à la dose de 45 mg (extraction des données le 6 février 2017)

	Patients ayant obtenu une MCyR à 45 mg (N = 86)		Patients ayant obtenu une MMR à 45 mg (N = 63)
	Nombre de patients	MCyR maintenue	Nombre de patients	MMR maintenue
Aucune réduction de dose	19	13 (68 %)	18	11 (61 %)
Réduction de dose à 30 mg uniquement	15	13 (87 %)	5	3 (60 %)
Réduction à 30 mg ≥ 3 mois	12	10 (83 %)	3	2 (67 %)
Réduction à 30 mg ≥ 6 mois	11	9 (82 %)	3	2 (67 %)
Réduction à 30 mg ≥ 12 mois	8	7 (88 %)	3	2 (67 %)
Réduction à 30 mg ≥ 18 mois	7	6 (86 %)	2	2 (100 % )
Réduction à 30 mg ≥ 24 mois	6	6 (100 %)	2	2 (100 %)
Réduction à 30 mg ≥ 36 mois	1	1 (100 % )	--	--
Toute réduction de dose à 15 mg	52	51 (98 %)	40	36 (90 %)
Réduction à 15 mg ≥ 3 mois	49	49 (100 %)	39	36 (92 %)
Réduction à 15 mg ≥ 6 mois	47	47 (100 %)	37	35 (95 %)
Réduction à 15 mg ≥ 12 mois	44	44 (100 %)	34	33 (97 %)
Réduction à 15 mg ≥ 18 mois	38	38 (100 %)	29	29 (100 % )
Réduction à 15 mg ≥ 24 mois	32	32 (100 %)	23	23 (100 % )
Réduction à 15 mg ≥ 36 mois	8	8 (100 %)	4	4 (100 %)

L'activité anti-leucémique d'Iclusig a également été évaluée dans le cadre d'une étude de phase I avec escalade de dose, dans laquelle 65 patients atteints de LMC et de LAL Ph+ ont été inclus ; l'étude est terminée. Sur les 43 patients atteints de LMC-PC, 31 ont obtenu une MCyR avec une durée médiane du suivi de 55,5 mois (intervalle : 1,7 à 91,4 mois). Au moment de la soumission du rapport d'étude, 25 patients atteints de LMC-PC avaient obtenu une MCyR (la durée médiane de la MCyR n'avait pas été atteinte).
Essai de phase 2 ouvert randomisé OPTIC
La sécurité et l'efficacité d'Iclusig ont été évaluées dans l'essai de phase 2 OPTIC, un essai d'optimisation de dose. Les patients admissibles étaient atteints d'une LMC-PC jugée résistante à au moins 2 inhibiteurs de la kinase antérieurs ou accompagnée d'une mutation T315I. La résistance de la LMC-PC à un inhibiteur de kinase antérieur était définie comme l'échec d'obtenir une réponse hématologique complète (à 3 mois), l'obtention d'une réponse cytogénétique mineure (à 6 mois) ou d'une réponse cytogénétique majeure (à 12 mois), ou le développement d'une nouvelle mutation du domaine de kinase BCR-ABL1 ou d'une nouvelle évolution clonale. Les patients devaient présenter une BCR-ABL^IS > 1 % (réaction en chaîne par polymérase en temps réel) à l'entrée dans l'étude. Les patients ont reçu une des trois doses initiales : 45 mg une fois par jour par voie orale, 30 mg une fois par jour par voie orale ou 15 mg une fois par jour par voie orale. Les patients ayant reçu une dose initiale de 45 mg ou 30 mg ont fait l'objet d'une réduction de dose obligatoire à 15 mg une fois par jour jusqu'à l'obtention d'une BCR-ABL^IS ≤ 1 %. Le critère d'évaluation principal était la réponse moléculaire basée sur l'obtention d'une BCR-ABL^IS ≤ 1 % à 12 mois. Tous les patients avaient atteint le point-temps de 12 mois (critère d'évaluation principal) à la date limite d'analyse des données primaires. La durée médiane du suivi pour la cohorte 45 mg (N = 94) était de 31,1 mois (IC à 95 % : 24,1, 36,0). Seuls les résultats d'efficacité pour la dose initiale recommandée de 45 mg sont présentés ci-dessous. En tout, 282 patients ont reçu Iclusig : 94 ont reçu une dose initiale de 45 mg, 94 ont reçu une dose initiale de 30 mg et 94 ont reçu une dose initiale de 15 mg. Les caractéristiques démographiques à l'inclusion sont décrites dans le Tableau 12 pour les patients ayant reçu une dose initiale de 45 mg.
Tableau 12 Caractéristiques démographiques et pathologiques dans l'essai OPTIC

Caractéristiques des patients à l'inclusion	Iclusig 45 mg → 15 mg (N = 94)
Âge
Années médianes (tranche)	46 (19 à 81)
Sexe, n (%)
Masculin	50 (53 %)
Race, n (%)
Blanche	73 (78 %)
Asiatique	16 (17 %)
Autre/Non connue	4 (4 %)
Noire ou afro-américaine	1 (1 %)
Indice de performance ECOG, n (%)
ECOG 0 ou 1	93 (99 %)
Historique de la maladie
Délai médian entre le diagnostic et la première dose, années (plage)	5,5 (1 à 21)
Résistance à un inhibiteur de kinase antérieur, n (%)	92 (98 %)
Présence d'une ou plusieurs mutations du domaine de kinase BCR-ABL, n (%)	41 (44 %)
Nombre d'inhibiteurs de kinase antérieurs, n (%)
1	1 (1 %)
2	43 (46 %)
≥3	50 (53 %)
Mutation T315I à l'inclusion	25 (27 %)
Comorbidités
Hypertension	29 (31 %)
Diabète	5 (5 %)
Hypercholestérolémie	3 (3 %)
Antécédent de maladie cardiaque ischémique	3 (3 %)

Les résultats d'efficacité sont résumés dans le Tableau 13.
Le critère d'évaluation principal a été atteint chez les patients ayant reçu une dose initiale de 45 mg.
Dans l'ensemble, 44 % des patients présentaient une ou plusieurs mutations du domaine de kinase BCR-ABL à l'entrée dans l'étude, la plus fréquente étant T315I (27 %). L'analyse de sous-groupe basée sur le statut de mutation T315I à l'inclusion présentait des taux de BCR-ABL^IS ≤ 1 % à 2 mois chez les patients avec et sans T315I (voir Tableau 13 ci-dessous). Aucune mutation n'a été détectée à l'inclusion dans l'étude chez 54 % des patients ayant reçu la dose initiale de 45 mg.
Avec un minimum de deux années de suivi chez les patients atteints d'un LMC-PC, la proportion de patients présentant une évolution de leur maladie en LMC-PA ou LMC-PB était de 10,6 % et 3,2 %, respectivement.
Tableau 13 Résultats d'efficacité chez les patients atteints d'un LMC-PC ayant reçu Iclusig à une dose initiale de 45 mg dans l'essai de phase 2 OPTIC

	Iclusig 45 mg → 15 mg (N = 93)(a)
Réponse moléculaire à 12 mois(b)
Dans l'ensemble ≤1 % taux de BCR-ABL1IS % (n/N) (IC à 98,3 %)(c)	44 % (41/93) (32 %, 57 %)
Patients avec mutation T315I % (n/N) (IC à 95 %)	44 % (11/25) (24 %, 65 %)
Patients sans mutation T315I % (n/N) (IC à 95 %)	44 % (29/66)(d) (32 %, 57 %)
Réponse cytogénétique à 12 mois
Majeure (MCyR)(e) % (n/N) (IC à 95 %)	48 % (44/91)(f) (38 %, 59 %)
Patients avec mutation T315I % (n/N) (IC à 95 %)	52 % (13/25) (31 %, 72 %)
Patients sans mutation T315I % (n/N) (IC à 95 %)	46 % (30/65)(g) (34 %, 59 %)

(^a) Population ITT (N=93) définie comme les patients qui présentaient des transcriptions b2a2/b3a2 BCR ABL1. (^b) Le critère d'évaluation principal était le taux de BCR-ABL1^IS ≤1 % à 12 mois. Défini comme un ratio ≤1 % de BCR ABL en transcriptions ABL sur l'échelle internationale (IS) (c.-à-d. BCR-ABL^IS ≤1 % ; les patients doivent présenter la transcription b2a2/b3a2 (p210)), dans le sang périphérique mesuré par la réaction en chaîne par polymérase après transcription inverse quantitative (qRT PCR).
(^c) L'IC à 98,3 % est calculé à l'aide de la méthode binomiale exacte (Clopper-Pearson).
(^d) Sur les 93 patients, deux patients n'ont pas fait l'objet d'une évaluation des mutations à l'inclusion et ont été exclus de l'analyse de réponse par mutation.
(^e) Le critère d'évaluation secondaire était la MCyR à 12 mois qui combine les réponses cytogénétiques complètes (pas de cellules Ph+ détectables) et partielles (1 % à 35 % de cellules Ph+ dans au moins 20 métaphases).
(^f) L'analyse se base sur la population cytogénétique ITT (N = 91) définie comme les patients qui ont fait l'objet d'une évaluation cytogénétique à l'inclusion avec l'examen d'au moins 20 métaphases. Un patient qui présentait une réponse cytogénétique complète à l'inclusion a été exclu de l'analyse.
(^g) Sur les 91 patients, un patient n'a pas fait l'objet d'une évaluation des mutations à l'inclusion et a été exclu de l'analyse de réponse par mutation.
Les critères d'évaluation secondaires incluaient la réponse cytogénétique complète (CCyR) à 12 mois, la réponse moléculaire majeure (MMR) à 12 et 24 mois, la réponse hématologique complète à 3 mois, le délai de réponse, la durée de réponse, le maintien de la réponse, la survie sans progression (SSP) et la survie globale (OS). En outre, l'évaluation supplémentaire incluait les taux de réponse moléculaire à chaque visite du patient à 3 mois d'intervalle pendant 36 mois sur la base de l'obtention d'une BCR-ABL^IS ≤ 1 %.
• À 12 mois, 34 % (31/91) et 17 % (16/93) des patients ont respectivement obtenu une CCyR et une MMR. À 24 mois, 24 % (18/75) ont obtenu une MMR. La durée médiane de la MMR n'avait pas encore été atteinte.
• La durée médiane du traitement par ponatinib était de 21 mois.
• Sur les 45 patients ayant fait l'objet d'une réduction de dose après l'obtention d'une BCR-ABL^IS ≤ 1 %, 28 patients (62 %) ont maintenu leur réponse à la dose réduite pendant au moins 90 jours. Sur les 28 patients, 18 patients (64 %) ont maintenu leur réponse pendant au moins un an. La durée médiane de la réponse (MR2) n'a pas été atteinte. Les probabilités de maintien de la MR2 à 12 mois et 24 mois étaient respectivement de 79,13 % et 73,17 %.
• Les taux de réponse moléculaire (mesurés selon l'obtention d'une BCR-ABL^IS ≤ 1 %) à
12 mois étaient plus faibles chez les patients ayant reçu au moins ≤2 TKI antérieurs comparés aux patients ayant reçu au moins 3 TKI antérieurs (40 % vs 48 %, respectivement).
Électrophysiologie cardiaque
Le potentiel d'allongement de l'intervalle QT par Iclusig a été étudié chez 39 patients leucémiques qui ont reçu 30 mg, 45 mg ou 60 mg d'Iclusig une fois par jour. Des ECG en série, en trois exemplaires, ont été recueillis en début d'étude et à l'état d'équilibre pour évaluer l'effet du ponatinib sur les intervalles QT. Aucun changement cliniquement significatif n'a été détecté au niveau de l'intervalle QTc moyen durant l'étude, par rapport à la valeur initiale (soit > 20 ms). En outre, les modèles pharmacocinétiques-pharmacodynamiques n'ont mis aucun lien exposition-effet en évidence, avec un changement QTcF moyen estimé de –6,4 ms (intervalle de confiance supérieur –0,9 ms) à la C_max dans le cas du groupe recevant 60 mg.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Iclusig chez les enfants de la naissance à moins d'1 an, dans le cas de la LMC et de la LAL Ph+. L'Agence européenne du médicament a différé l'obligation de soumettre les résultats des études réalisées avec Iclusig chez les patients pédiatriques de 1 an à moins de 18 ans dans le cas de la LMC et de la LAL Ph+ (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).